Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2451012

(19)

RU

(11)

2451012

(13)

C2

(51) МПК C07D207/09 (2006.01)

C07D205/04 (2006.01)

C07D211/28 (2006.01)

C07D403/14 (2006.01)

C07D409/14 (2006.01)

C07D413/14 (2006.01)

C07D417/14 (2006.01)

A61K31/4025 (2006.01)

A61K31/397 (2006.01)

A61K31/445 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 6 год с 19.04.2012 по 18.04.2013

(21), (22) Заявка: 2008145597/04, 18.04.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

18.04.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

19.04.2006 US 60/793,139

(43) Дата публикации заявки: 27.05.2010

(45) Опубликовано: 20.05.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 98/27081 A1, 25.06.1998. US 2004/127502 A1, 01.04.2004. WO 02/083863 A, 24.10.2002. WO 00/05225 A, 03.02.2000. J. of Medicinal Chemistry, American Society, v.37, n 17, 1994, p.2735-53. RU 2203658 C2, 10.05.2003.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 19.11.2008

(86) Заявка PCT:

EP 2007/053807 20070418

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2007/118899 20071025

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", Е.Е.Назиной

(72) Автор(ы):

ГРАНДЕЛЬ Роланд (DE),

БРАЙЕ Вильфрид Мартин (DE),

ХАУПТ Андреас (DE),

ТЕРНЕР Шон Кольм (DE),

ЛАНГЕ Удо (DE),

ДРЕШЕР Карла (DE),

УНГЕР Лилиане (DE),

ПЛАТА Дэн (US)

(73) Патентообладатель(и):

ЭББОТТ ГМБХ УНД КО.КГ (DE)

(54) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, КОТОРЫЕ ОТВЕЧАЮТ НА МОДУЛИРОВАНИЕ 5HT6 РЕЦЕПТОРОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где n равно 0, 1, 2; G означает СН 2 , CHR 3 ; R 1 означает Н, C 1 -С 6 -алкил, С 3 -С 6 -алкенил, -CH 2 Ph; R 2 , R 3 , R 4 независимо друг от друга означают Н, СН 3 , -CH 2 F, -CHF 2 , CF 3 ; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C 1 -С 4 -алкила, С 1 -С 4 -алкокси, фторированного С 1 -С 4 -алкила и фторированного С 1 -С 4 -алкокси; Е означает NR 5 , где R 5 означает Н, C 1 -С 3 -алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G

где R a означает галоген, C 1 -С 6 -алкил, фторированный C 1 -С 6 -алкил, C 1 -С 6 -алкокси, фторированный C 1 -С 6 -алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C 1 -С 6 -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; R b и R c независимо друг от друга означают Н, галоген, СН 3 , ОСН 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 или OCH 2 CF 3 ; R d означает как R a или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C 1 -С 6 -алкила и C 1 -С 6 -алкилтио; R e означает Н или определен как R a ; R f определен как R a ; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что R a не означает F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OCF 3 , если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и R b и R c означают Н, галоген; за исключением соединений, где R 1 означает пропил, G означает СН 2 , n равно 1, А означает 1,4-Ph, E означает NH, Ar означает радикал формулы (F) и R d означает галоген, C 1 -С 6 -алкил, C 2 -С 6 -алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо; и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Соединения проявляют моделирующую активность в отношении 5НТ 6 рецептора, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл., 107 пр.

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование серотонинового рецептора 5HT 6 .

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая концентрация образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5НТ задействован в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как предполагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.

Нейроны, которые секретируют 5НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов рецепторов 5НТ: 5HT 1 (с подтипами 5HT 1A , 5HT 1B , 5HT 1D , 5HT 1E и 5HT 1F ), 5HT 2 (с подтипами 5HT 2A , 5HT 2B и 5HT 1C ), 5HT 3 , 5HT 4 , 5HT 5 (с подтипами 5HT 1A и 5HT 1B ), 5HT 6 и 5HT 7 . Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы C . Человеческие 5HT 6 рецепторы позитивно сопряжены с аденилатциклазой. Они распространены по лимбической, стриарной и кортикальной областям головного мозга и демонстрируют высокое сродство к антипсихотическим средствам.

Модулирование 5HT 6 рецепторов подходящими веществами, как ожидается, корректирует некоторые расстройства, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Другим нейротрансмиттером, задействованным в ЦНС, является допамин. Расстройства допаминергической трансмиттерной системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Эти заболевания и другие лечатся лекарственными средствами, которые взаимодействуют с допаминовыми рецепторами.

Допаминовые рецепторы подразделяются на два семейства. С одной стороны, существует группа D 2 , включающая D 2 , D 3 и D 4 рецепторы, и, с другой стороны, группа D 1 , включающая D 1 и D 5 рецепторы. В то время как D 1 и D 2 рецепторы широко распространены, D 3 рецепторы экспрессируются региоселективно. Таким образом, эти рецепторы предпочтительно обнаруживаются в лимбической системе и проецируемых областях мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилегающем ядре, но также и в других областях, таких как олива. За счет своей сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D 3 рассматриваются в качестве мишени, имеющей немногие побочные эффекты, и предполагается, что в то время как избирательный D 3 лиганд имеет свойства известных антипсихотических средств, он не будет иметь их неврологических побочных эффектов, опосредованных допаминовым рецептором D 2 (P.Sokoloff et al., Localization and Function of the D 3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D 3 ) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Соединения, обладающие сродством к допаминовому D 3 рецептору, были описаны в уровне техники в различных источниках, например в WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 и в неопубликованной международной патентной заявке PCT/EP 2005/011106.

Соединения, обладающие сродством к 5HT 6 рецептору, также были описаны в прототипах, например в WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 и WO 98/27081. Тем не менее, их сродство и избирательность по отношению к 5HT 6 рецептору или их фармакологический профиль не является удовлетворительным.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении 5HT 6 рецепторов и, необязательно, высоким сродством и избирательностью (в частности, относительно D 2 ) по отношению к допаминовому рецептору D 3 , тем самым позволяя лечить расстройства, связанные с или восприимчивые к 5HT 6 рецепторам. Соединения, обладающие сродством к обоим рецепторам, как ожидается, будут пригодны для лечения расстройств, связанных с или восприимчивых к обоим, 5HT 6 рецептору и D 3 рецептору, тем самым позволяя лечить более одного проявления соответствующего расстройства.

Эти соединения также будут обладать хорошим фармакологическим профилем, например хорошим соотношением концентраций в головном мозге и в плазме, хорошей биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или сниженным ингибированием митохондриального дыхания.

Сущность изобретения

Изобретение основывается на задаче обеспечения соединениями, которые действуют в качестве 5HT 6 рецепторных лигандов. Поставленная задача неожиданно достигается посредством соединений формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH 2 или CHR 3 ;

R 1 представляет собой Н, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -алкил, замещенный C 3 -C 6 -циклоалкилом, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 3 -C 6 -алкенил, фторированный C 3 -C 6 -алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R 2 , R 3 и R 4 независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси, фторированного C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкокси;

E представляет собой NR 5 или CH 2 , где R 5 представляет собой Н или C 1 -C 3 -алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R a представляет собой галоген, гидроксил, C 1 -C 6 -алкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкил, C 2 -C 6 -алкенил, фторированный C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -гидроксиалкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, фторированный C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированный C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфинил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфинил, C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CN, нитро, C 1 -C 6 -алкилкарбонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбонила, C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R 9 -CO-NR 6 -C 1 -C 6 -алкилен, где R 6 определен выше и R 9 представляет собой C 1 -C 4 -алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CH 2 -пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 представляет собой Н, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкилкарбонил или фторированный C 1 -C 4 -алкилкарбонил, SO, SO 2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированного C 1 -C 6 -алкилтио, NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, где R 6 и R 7 определены выше, карбоксила и C 1 -C 4 -алкилоксикарбонила;

R b и R c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH 3 , OCH 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 или OCH 2 CF 3 ;

R d определен как R a ;

R e представляет собой Н или определен как R a ;

R f определен как R a ;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что R a не является F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 или OCF 3 , если A представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (A) и R b и R c представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R 1 представляет собой пропил, G представляет собой CH 2 , n имеет значение 1, A представляет собой 1,4-фенилен, E представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R d представляет собой галоген, C 1 -C 6 -алкил, C 2 -C 6 -алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В конкретном воплощении соединений формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R a представляет собой галоген, C 1 -C 6 -алкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкил, C 2 -C 6 -алкенил, фторированный C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -гидроксиалкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, фторированный C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированный C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфинил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфинил, C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CN, нитро, C 1 -C 6 -алкилкарбонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбонила, C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 представляет собой Н, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкилкарбонил или фторированный C 1 -C 4 -алкилкарбонил, SO, SO 2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила и C 1 -C 6 -алкокси; и

R b и R c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH 3 , OCH 3 , CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 или OCF 3 ;

при условии, что R a не является F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 или OCF 3 , если A представляет собой 1,4-фенилен и R b и R c представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I, причем вместе с соответствующими физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными субстанциями.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройств, которые отвечают на воздействие антагонистов 5HT 6 рецепторов или агонистов 5HT 6 , указанный способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH 2 или CHR 3 ;

R 1 представляет собой Н, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -алкил, замещенный C 3 -C 6 -циклоалкилом, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 3 -C 6 -алкенил, фторированный C 3 -C 6 -алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R 2 , R 3 и R 4 независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси, фторированного C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкокси;

E представляет собой NR 5 или CH 2 , где R 5 представляет собой Н или C 1 -C 3 -алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

R a представляет собой галоген, гидрокси, C 1 -C 6 -алкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкил, C 2 -C 6 -алкенил, фторированный C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -гидроксиалкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, фторированный C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированный C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфинил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфинил, C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CN, нитро, C 1 -C 6 -алкилкарбонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбонила, C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R 9 -CO-NR 6 -C 1 -C 6 -алкилен, где R 6 определен выше и R 9 представляет собой C 1 -C 4 -алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CH 2 -пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 представляет собой Н, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкилкарбонил или фторированный C 1 -C 4 -алкилкарбонил, SO, SO 2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированного C 1 -C 6 -алкилтио, NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, где R 6 и R 7 определены выше, карбоксила и C 1 -C 4 -алкилоксикарбонила;

R b и R c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH 3 , OCH 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 или OCH 2 CF 3 ;

R d определен как R a ;

R e представляет собой Н или определен как R a ;

R f определен как R a ;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I субъекту, нуждающемуся в нем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения, как определено для указанного выше способа и/или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского расстройства, восприимчивого к лечению с помощью лиганда 5HT 6 рецептора.

В конкретном воплощении соединение, применяемое в соответствии с изобретением или в способе по изобретению, определено выше, однако с приведенными выше условиями.

В конкретном воплощении применения и способе по изобретению в соединениях формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R 1 представляет собой Н, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -алкил, замещенный C 3 -C 6 -циклоалкилом, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 3 -C 6 -алкенил, фторированный C 3 -C 6 -алкенил, формил, ацетил или пропионил;

R a представляет собой галоген, C 1 -C 6 -алкил, фторированный C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 6 -гидроксиалкил, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкил, C 2 -C 6 -алкенил, фторированный C 2 -C 6 -алкенил, C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -гидроксиалкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, фторированный C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированный C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфинил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфинил, C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CN, нитро, C 1 -C 6 -алкилкарбонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбонила, C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 представляет собой Н, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкилкарбонил или фторированный C 1 -C 4 -алкилкарбонил, SO, SO 2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила и C 1 -C 6 -алкокси; и

R b и R c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH 3 , OCH 3 , CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 или OCF 3 ;

при условии, что R a не является F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 или OCF 3 , если A представляет собой 1,4-фенилен и R b и R c представляют собой Н или галоген.

Подробное описание изобретения

Последующие приведенные замечания касательно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений переменных соединения I, предпочтительных соединений I и предпочтительных воплощений способа или применения согласно этому изобретению, применимы в каждом случае к ним самим или их комбинациям.

Заболевания, чувствительные к воздействию антагонистов или агонистов 5HT 6 рецепторов, включают, в частности, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, имеющее значения, первоначально упомянутые, применяется для лечения упомянутых выше симптомов. Соединения формулы I данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в виде конкретных рацематов, диастереомерных смесей и таутомерных смесей, тем не менее предпочтительны соответствующие особенно чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

В особенности, атом углерода кольца, содержащего азот, несущего группу A, может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. Тем не менее, (S)-конфигурация является предпочтительной.

Более того, радикал A может быть в цис- или трансположении к любому из заместителей R 2 , R 3 или R 4 (если, по меньшей мере, один из них не представляет собой водород). Тем не менее, трансположение является предпочтительным.

Аналогично возможно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, в особенности кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами пригодных физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C 1 -C 4 -алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Органические остатки, упомянутые в указанных выше определениях, представляют собой переменные, аналогичные термину «галоген» - общие термины для индивидуальных определений индивидуальных членов группы. Префикс C n -C m обозначает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.

C 1 -C 4 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет- бутил. C 1 -C 2 алкил представляет собой метил или этил, C 1 -C 3 алкил представляет собой, кроме того, н-пропил или изопропил.

C 1 -C 6 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают C 1 -C 4 алкил как упомянутую выше и также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Фторированный C 1 -C 6 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 4 алкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 3 алкил), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора, например, так как во фторметиле, дифторметиле, трифторметиле, (R)-1-фторэтиле, (S)-1-фторэтиле, 2-фторэтиле, 1,1-дифторэтиле, 2,2-дифторэтиле, 2,2,2-трифторэтиле, 1,1,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторпропиле, (S)-1-фторпропиле, 2-фторпропиле, 3-фторпропиле, 1,1-дифторпропиле, 2,2-дифторпропиле, 3,3-дифторпропиле, 3,3,3-трифторпропиле, (R)-2-фтор-1-метилэтиле, (S)-2-фтор-1-метилэтиле, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, 2-фтор-1-(фторметил)этиле, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтиле, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтиле, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторбутиле, (S)-1-фторбутиле, 2-фторбутиле, 3-фторбутиле, 4-фторбутиле, 1,1-дифторбутиле, 2,2-дифторбутиле, 3,3-дифторбутиле, 4,4-дифторбутиле, 4,4,4-трифторбутиле и им подобные.

Разветвленный C 3 -C 6 алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один из которых является вторичным или третичным атомом углерода. Примерами являются изопропил, трет -бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил.

Фторированный разветвленный C 3 -C 6 алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один является вторичным или третичным атомом углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора.

C 1 -C 6 алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C 1 -C 4 алкокси), которая связана с оставшейся молекулой через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, трет -бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Фторированный C 1 -C 6 алкокси представляет собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 4 алкокси), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и им подобные.

C 1 -C 6 гидроксиалкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C 1 -C 4 гидроксиалкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C 1 -C 3 гидроксиалкил), где один из атомов водорода замещен гидроксигруппой, например, так как в 2-гидроксиэтиле или 3-гидроксипропиле.

C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C 1 -C 6 -алкоксигруппой, например, так как в метоксиметиле, 2-метоксиэтиле, этоксиметиле, 3-метоксипропиле, 3-этоксипропиле и им подобные.

C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C 1 -C 6 -алкоксигруппой, например, так как в 2-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси и им подобные.

C 1 -C 6 -алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C 1 -C 4 алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 3 алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO), например, так как в ацетиле и пропиониле.

Фторированный C 1 -C 6 -алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 4 алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 3 алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиле и 3,3,3-трифторпропиониле.

C 1 -C 6 -алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C 1 -C 4 алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C 1 -C 4 алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-), например, так как в ацетамидо (ацетиламино) (CH 3 CONH-) и пропионамидо (CH 3 CH 2 CONH-).

Фторированный C 1 -C 6 -алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 4 алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C 1 -C 4 алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиламино и 3,3,3-трифторпропиониламино.

C 1 -C 6 алкилтио (также определенный как C 1 -C 6 -алкилсульфанил) (или C 1 -C 6 -алкилсульфинил или C 1 -C 6 -алкилсульфонил, соответственно) относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны с оставшейся молекулой через атом серы (или S(O)O в случае алкилсульфинила или S(O) 2 O в случае алкилсульфонила, соответственно), по любой связи в алкильной группе. Примеры для C 1 -C 4 -алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и н-бутилтио. Примеры для C 1 -C 4 -алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и н-бутилсульфинил. Примеры для C 1 -C 4 -алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и н-бутилсульфонил.

Фторированный C 1 -C 6 алкилтио (также определенный как фторированный C 1 -C 6 -алкилсульфанил) представляет собой алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C 1 -C 6 алкилсульфинил представляет собой алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C 1 -C 6 алкилсульфонил представляет собой алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора.

C 3 -C 6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 C 1 -C 4 алкильных радикалов, предпочтительно метильный радикал. Один алкильный радикал предпочтительно расположен в 1-положении циклоалкильного радикала, например, так как в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.

Фторированный C 3 -C 6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторциклопропиле, 2-фторциклопропиле, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропиле, 1,2-дифторциклопропиле, 2,3-дифторциклопропиле, пентафторциклопропиле, 1-фторциклобутиле, 2-фторциклобутиле, 3-фторциклобутиле, 2,2-дифторциклобутиле, 3,3-дифторциклобутиле, 1,2-дифторциклобутиле, 1,3-дифторциклобутиле, 2,3-дифторциклобутиле, 2,4-дифторциклобутиле или 1,2,2-трифторциклобутиле.

C 2 -C 6 -алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и им подобные. C 3 -C 6 -алкенил представляет собой, в особенности, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.

Фторированный C 2 -C 6 -алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторвиниле, 2-фторвиниле, 2,2-фторвиниле, 3,3,3-фторпропениле, 1,1-дифтор-2-пропениле, 1-фтор-2-пропениле и им подобные.

C 1 -C 6 -алкилен представляет собой углеводородную мостиковую группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, подобную метилену, этилену, 1,2- и 1,3-пропилену, 1,4-бутилену и им подобные.

Примеры имеющих 5 или 6 членов гетероароматических радикалов включают 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]оксадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]тиадиазолил, 1 H -, 2 H - или 3 H -1,2,3-триазол-4-ил, 2 H -триазол-3-ил, 1 H -, 2 H - или 4 H -1,2,4-триазолил и 1 H - или 2 H -тетразолил, которые могут быть незамещенным или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R a .

Примеры фенильного кольца, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным имеющим 5 или 6 членов карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, включают инденил, инданил, нафтил, 1,2- или 2,3-дигидронафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и им подобные, которые могут быть незамещенными и или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R a . Указанная конденсированная система может быть связана с остатком молекулы (более точно с сульфонильной группой) через атомы углерода фенильного остатка или через атомы (C- или N-атомы) кольца, конденсированного с фенилом.

Примеры для насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец (как радикалов R a ) включают насыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические гетероциклические кольца. Примеры, таким образом, включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и им подобные.

Если R 6 и R 7 образуют вместе с N 4-, 5- или 6-членное кольцо, то примеры для указанного типа радикала включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих, по меньшей мере, один атом N в качестве члена кольца, азетидинил, азетинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные.

В соединениях формулы I n предпочтительно имеет значение 0 или 1; то есть содержащее азот кольцо представляет собой азетидинильную группу или пирролидинильную группу; и, в особенности, n имеет значение 1, что означает, что в особенно предпочтительном воплощении содержащее азот кольцо представляет собой пирролидинильное кольцо.

Предпочтительно, радикал R 1 выбран из H, C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкила, который замещен C 3 -C 6 -циклоалкилом или гидрокси, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 2 -C 4 -алкенила и бензила. Более предпочтительно является выбранным из H, пропила, циклопропилметилена, фторированного этила, например 2-фторэтила, фторированного пропила, например 3-фторпропила, гидроксипропила, например 3-гидроксипропила, пропионила, аллила и бензила. Более предпочтительно, R 1 выбран из H, пропила, этила, метила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила и бензила. Даже более предпочтительно, R 1 выбран из H, пропила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила или бензила. В особенно предпочтительном воплощении, R 1 представляет собой Н, н-пропил или аллил, в особенности H или н-пропил, в особенности H.

Предпочтительно, R 2 , R 3 и R 4 представляют собой Н, CH 3 или CH 2 F и более предпочтительно H.

Если группа A является замещенной, предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора и метокси. Конкретно, заместитель представляет собой метокси. Примеры включают 2-фтор-1,4-фенилен, 3-фтор-1,4-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен, 4-фтор-1,3-фенилен, 2-метокси-1,4-фенилен, 3-метокси-1,4-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен и 3-метокси-1,3-фенилен. В конкретном воплощении, А представляет собой незамещенный 1,4-фенилен или незамещенный 1,3-фенилен. Более конкретно, А представляет собой 1,3-пиридилен, в особенности незамещенный 1,3-пиридилен.

Группа E предпочтительно представляет собой NR 5 , более предпочтительно NH или NCH 3 , в особенности NH.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E). Особенно предпочтительным является радикал (A). Среди пиридильных радикалов (B)-(E) предпочтительными являются радикалы (C) и (E).

В этих Ar радикалах (A)-(E) R a предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -гидроксиалкила, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкила, C 2 -C 6 -алкенила, C 3 -C 6 -циклоалкила, фторированного C 3 -C 6 -циклоалкила, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, CN, нитро, ацетила, трифторацетила, ацетамидо, карбокси, NH-C(O)-NH 2 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, и насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 определен выше и предпочтительно представляет собой H или C 1 -C 4 -алкил, такой как метил, SO, SO 2 и CO, и где 3-7-членное гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила и C 1 -C 6 -алкокси.

Предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-пропилтиофен-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

Более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, таких как азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, которые связаны с фенильным или пиридильным кольцом группы Ar через их атом азота, такое как азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, тетразол-1-ил и тетразол-2-ил.

В альтернативном даже более предпочтительном воплощении, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из 5- или 6-членных, предпочтительно 5-членного, азотсодержащих гетероароматических колец, связанных через атом углерода, таких как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним заместителем, который предпочтительно выбран из галогена, C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси и фторированного C 1 -C 4 -алкокси, в особенности из галогена, в особенности фтора, C 1 -C 4 -алкила, в особенности метила и фторированного C 1 -C 4 -алкила, в особенности фторированного метила.

В предпочтительном воплощении R a выбран из группы, состоящей из галогена, C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -гидроксиалкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси, фторированного C 1 -C 4 -алкокси, C 1 -C 4 -алкокси-C 1 -C 4 -алкокси, C 2 -C 4 -алкенила, фторированного C 2 -C 4 -алкенила, NR 6 R 7 , ONR 6 R 7 , C 1 -C 6 -алкилен-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, уреидо (NHCONH 2 ), C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

В более предпочтительном воплощении R a выбран из группы, состоящей из галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси, OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, C 2 -C 4 -алкенила, C 3 -C 6 -циклоалкила, фторированного C 3 -C 6 -циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ил, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В альтернативном предпочтительном воплощении R a имеет формулу R a'

где

Y представляет собой N, CH или CF,

R a1 и R a2 независимо друг от друга выбраны из C 1 -C 2 -алкила, в особенности метила, фторированного C 1 -C 2 -алкила, в особенности фторметила, дифторметила или трифторметила, при условии, что для Y, имеющего значение CH или CF, один из радикалов R a1 или R a2 может также быть водородом или фтором, или

R a1 и R a2 образуют радикал (CH 2 ) m , где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены фтором и где m имеет значение 2, 3 или 4, в особенности CH 2 -CH 2 , CHF-CH 2 , CF 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 , CHF-CH 2 -CH 2 , CF 2 -CH 2 -CH 2 , CH 2 -CHF-CH 2 , CH 2 -CF 2 -CH 2 .

В случае, когда R a1 и R a2 отличаются друг от друга, радикал упомянутой выше формулы R a' может иметь или (R)-, или (S)-конфигурацию по отношению к Y-остатку.

Примеры для предпочтительных радикалов формулы R a' включают изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил и 2-фторциклопропил.

Среди радикалов формулы R a' предпочтительными являются те, которые содержат 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, атома фтора.

R b и R c независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH 3 , OCH 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 или OCH 2 CF 3 . Если оба R b и R c отличны от H, предпочтительным является то, что один из R b и R c выбран из галогена и другой выбран из галогена, CH 3 , OCH 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 и OCH 2 CF 3 , в особенности из CH 3 , OCH 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F и OCH 2 CH 2 F.

Предпочтительные примеры для Ar, где Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), в особенности являются следующими: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3- трет -бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-йодфенил, 3-(фторметил)фенил, 3-(дифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-(1-фторэтил)фенил, 3-((S)-1-фторэтил)фенил, 3-((R)-1-фторэтил)фенил, 3-(2-фторэтил)фенил, 3-(1,1-дифторэтил)фенил, 3-(2,2-дифторэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 3-(3-фторпропил)фенил, 3-(2-фторпропил)фенил, 3-((S)-2-фторпропил)фенил, 3-((R)-2-фторпропил)фенил, 3-(3,3-дифторпропил)фенил, 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил, 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил, 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-(фторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2,2-дифторэтокси)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2-бром-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 5-бром-2,4-дифторфенил, 3-бром-2,4-дифторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 2-хлор-5-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-бром-3-(трифторметил)фенил, 3-бром-5-(трифторметил)фенил, 2-бром-5-(трифторметил)фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-бром-4-(трифторметокси)фенил, 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-фтор-3-изопропилфенил, 4-фтор-3-изопропилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил, 3-(NH-CO-NH 2 )фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-цианофенил, 2,5-диметилфенил, 2,5-ди-(трифторметил)фенил, 3,5-ди-(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В альтернативном предпочтительном воплощении Ar представляет собой группу формул (F) или (G), (F) является особено предпочтительной.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (F), R d предпочтительно выбран из галогена, гидроксила, C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкилсульфонила, фторированного C 1 -C 4 -алкилсульфонила, фенилсульфонила, пиридилсульфонила, фенила, где фенильный и пиридильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, R 9 -CO-NR 6 -C 1 -C 2 -алкилена, CH 2 -пиридила, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, и насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 5- или 6-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 представляет собой Н, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкилкарбонил или фторированный C 1 -C 4 -алкилкарбонил, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированного C 1 -C 6 -алкилтио, NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, карбоксила и C 1 -C 4 -алкилоксикарбонила, где R 6 , R 7 и R 9 определены выше.

Более предпочтительно, R d выбран из галогена, C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, C 1 -C 4 -алкилсульфонила, фторированного C 1 -C 4 -алкилсульфонила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR 8 , где R 8 представляет собой Н или C 1 -C 4 -алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио и фторированного C 1 -C 6 -алкилтио.

Даже более предпочтительно, R d выбран из галогена, C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR 8 , где R 8 представляет собой Н или C 1 -C 4 -алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио и фторированного C 1 -C 6 -алкилтио.

5-членный гетероароматический радикал может быть связан через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

5- или 6-членный гетероароматический радикал предпочтительно выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила и пиримидила. В случае, когда гетероароматический радикал является замещенным, он предпочтительно несет один заместитель, который предпочтительно выбран из галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -алкокси, фторированного C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио и фторированного C 1 -C 6 -алкилтио и более предпочтительно из F, CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , OCH 3 , OCH 2 F, OCHF 2 , OCF 3 , SCH 3 , SCH 2 F, SCHF 2 и SCF 3 .

k предпочтительно имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, в особенности 1.

Тиенильный радикал (F) может быть связан с сульфонильной группой SO 2 через его 2- или 3-положение, 2-положение (= атом С смежный с атомом S кольца (S=1-положение)) является предпочтительным. Если тиенильный радикал несет один радикал R d , указанный радикал предпочтительно присоединен по 4- или 5-положению, более предпочтительно по 5-положению (относительно 2- или 3-положения атома кольца, связанного с сульфонильной группой). Если тиенильный радикал несет два радикала R d , указанные радикалы предпочтительно присоединены по 4- или 5-положению.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (F) выбраны из тиен-2-ила, тиен-3-ила, 3-хлортиен-2-ила, 4-хлортиен-2-ила, 5-хлортиен-2-ила, 3-бромтиен-2-ила, 4-бромтиен-2-ила, 5-бромтиен-2-ила, 4,5-дихлортиен-2-ила, 4,5-дибромтиен-2-ила, 4-бром-5-хлортиен-2-ила, 3-бром-5-хлортиен-2-ила, 5-метилтиен-2-ила, 5-этилтиен-2-ила, 5-пропилтиен-2-ила, 5-трифторметилтиен-2-ила, 5-фенилтиен-2-ила, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ила, 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ила, 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ила, 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ила, 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ила, 2-хлортиен-3-ила, 4-хлортиен-3-ила, 5-хлортиен-3-ила, 2-бромтиен-3-ила, 4-бромтиен-3-ила, 5-бромтиен-3-ила, 2,5-дихлортиен-3-ила, 2,5-дибромтиен-3-ила, 2,4,5-трихлортиен-3-ила, 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ила, 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ила, 2,5-диметилтиен-3-ила, 4-гидрокситиен-3-ила, 2-фенилтиен-3-ила, 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила и 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), R e предпочтительно выбран из H, галогена, C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкила, более предпочтительно из галогена, C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкила и более предпочтительно из C 1 -C 4 -алкила, в особенности CH 3 .

R f предпочтительно выбран из галогена, C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкила, более предпочтительно из галогена, в особенности хлора.

j предпочтительно имеет значение 0 или 1, в особенности 1. В случае, когда j имеет значение 1, R f предпочтительно присоединен по 4- или в особенности по 5-положению (относительно 3-положения R e ).

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), n, как правило, имеет значение 0.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (G) выбраны из бензо[b]тиофен-2-ила, бензо[b]тиофен-3-ила, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила и 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила.

В одном из предпочтительных воплощений А представляет собой 1,3-фенилен. В указанном случае радикалы R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , E и Ar с его переменными R a , R b , R c R d , R e и R f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения.

В альтернативном предпочтительном воплощении A представляет собой 1,4-фенилен. В указанном случае радикалы R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , E и Ar с его переменными R a , R b , R c , R d , R e и R f имеют указанные выше общие или предпочтительные значения. Тем не менее, R a в указанном случае предпочтительно выбран из группы, состоящей из C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -гидроксиалкила, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкила, C 2 -C 6 -алкенила, фторированного C 2 -C 6 -алкенила, C 3 -C 6 -циклоалкила, фторированного C 3 -C 6 -циклоалкила, C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -гидроксиалкокси, C 1 -C 6 -алкокси-C 1 -C 6 -алкокси, C 1 -C 6 -алкилтио, фторированного C 1 -C 6 -алкилтио, C 1 -C 6 -алкилсульфинила, фторированного C 1 -C 6 -алкилсульфинила, C 1 -C 6 -алкилсульфонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C 1 -C 4 -алкила, фторированного C 1 -C 4 -алкила и галогена, CN, нитро, C 1 -C 6 -алкилкарбонила, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбонила, C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, фторированного C 1 -C 6 -алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR 6 R 7 , NR 6 R 7 , NR 6 R 7 -C 1 -C 6 -алкилена, O-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR 8 , где R 8 определен выше, SO, SO 2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C 1 -C 6 -алкила, фторированного C 1 -C 6 -алкила и C 1 -C 6 -алкокси. Более предпочтительно, R a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 6 -гидроксиалкила, C 1 -C 4 -алкокси, C 1 -C 4 -алкокси-C 1 -C 4 -алкокси, C 2 -C 4 -алкенила, фторированного C 2 -C 4 -алкенила, NR 6 R 7 , ONR 6 R 7 , C 1 -C 6 -алкилен-NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой H, C 1 -C 4 -алкил или C 1 -C 4 -алкокси, уреидо (NHCONH 2 ), C 3 -C 6 -циклоалкил, фторированный C 3 -C 6 -циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, R a в указанном случае выбран из группы, состоящей из C 1 -C 6 -алкила, C 1 -C 4 -алкокси, C 2 -C 4 -алкенила, C 3 -C 6 -циклоалкила, фторированного C 3 -C 6 -циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксооксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В указанном случае, то есть, если A представляет собой 1,4-фенилен, предпочтительными примерами для Ar, в частности, являются следующие: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3- трет -бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-(цианофенил), 2,5-диметилфенил, 2,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил, 3-(NH-CO-NH 2 )фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В особенности предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют формулы I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t, где R 1 и Ar имеют определенные выше значения. Предпочтительными значениями R 1 и Ar являются те, которые определены выше.

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.q, I.r, I.s и I.t, перечислены в нижеследующих таблицах с 1 по:

Таблица 1

Соединения формулы I.q, в которых R 4 представляет собой метил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 2

Соединения формулы I.q, в которых R 4 представляет собой фторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 3

Соединения формулы I.q, в которых R 4 представляет собой дифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 4

Соединения формулы I.q, в которых R 4 представляет собой трифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 5

Соединения формулы I.r, в которых R 4 представляет собой метил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 6

Соединения формулы I.r, в которых R 4 представляет собой фторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 7

Соединения формулы I.r, в которых R 4 представляет собой дифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 8

Соединения формулы I.r, в которых R 4 представляет собой трифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 9

Соединения формулы I.s, в которых R 3 представляет собой метил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 10

Соединения формулы I.s, в которых R 3 представляет собой фторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 11

Соединения формулы I.s, в которых R 3 представляет собой дифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 12

Соединения формулы I.r, в которых R 3 представляет собой трифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 13

Соединения формулы I.t, в которых R 3 представляет собой метил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 14

Соединения формулы I.t, в которых R 3 представляет собой фторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 15

Соединения формулы I.t, в которых R 3 представляет собой дифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 16

Соединения формулы I.t, в которых R 3 представляет собой трифторметил и комбинация из R 1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t представляют собой индивидуальные соединения, перечисленные выше, где переменные Ar и R 1 имеют значения, данные в одной строке в таблице A.

Таблица A

R 1

Ar

1

пропил

3-метилфенил

2

пропил

3-этилфенил

3

пропил

3-пропилфенил

4

пропил

3-изопропилфенил

5

пропил

3-втор-бутилфенил

6

пропил

3-трет-бутилфенил

7

пропил

3-изобутилфенил

8

пропил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

9

пропил

3-винилфенил

10

пропил

3-изопропенилфенил

11

пропил

3-фторфенил

12

пропил

3-хлорфенил

13

пропил

3-бромфенил

14

пропил

3-йодфенил

15

пропил

3-(фторметил)фенил

16

пропил

3-(дифторметил)фенил

17

пропил

3-(трифторметил)фенил

18

пропил

3,5-бис(трифторметил)фенил

19

пропил

3-(1-фторэтил)фенил

20

пропил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

21

пропил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

22

пропил

3-(2-фторэтил)фенил

23

пропил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

24

пропил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

25

пропил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

26

пропил

3-(3-фторпропил)фенил

27

пропил

3-(2-фторпропил)фенил

28

пропил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

29

пропил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

30

пропил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

31

пропил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

32

пропил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

33

пропил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

34

пропил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

35

пропил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

36

пропил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

37

пропил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

38

пропил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

39

пропил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

40

пропил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

41

пропил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

42

пропил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

43

пропил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

44

пропил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

45

пропил

3-метоксифенил

46

пропил

3-этоксифенил

47

пропил

3-пропоксифенил

48

пропил

3-изопропоксифенил

49

пропил

3-бутоксифенил

50

пропил

3-(фторметокси)фенил

51

пропил

3-(дифторметокси)фенил

52

пропил

3-(трифторметокси)фенил

53

пропил

3-(2-фторэтокси)фенил

54

пропил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

55

пропил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

56

пропил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

57

пропил

3-циклопропилфенил

58

пропил

3-циклобутилфенил

59

пропил

3-циклопентилфенил

60

пропил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

61

пропил

3,4-дифторфенил

62

пропил

3-бром-2-фторфенил

63

пропил

2-бром-3-фторфенил

64

пропил

3-бром-2,5-дифторфенил

65

пропил

5-бром-2,4-дифторфенил

66

пропил

3-бром-2,4-дифторфенил

67

пропил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

68

пропил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

69

пропил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

70

пропил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

71

пропил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

72

пропил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

73

пропил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

74

пропил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

75

пропил

5-бром-2-метоксифенил

76

пропил

3-бром-4-метоксифенил

77

пропил

2-фтор-3-изопропилфенил

78

пропил

4-фтор-3-изопропилфенил

79

пропил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

80

пропил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

81

пропил

3-ацетилфенил

82

пропил

3-ацетиламинофенил

83

пропил

3-карбоксифенил

84

пропил

3-цианофенил

85

пропил

3-нитрофенил

86

пропил

3-гидроксифенил

87

пропил

3-(O-бензил)фенил

88

пропил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

89

пропил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

90

пропил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

91

пропил

3-(метилсульфанил)фенил

92

пропил

3-(фторметилсульфанил)фенил

93

пропил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

94

пропил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

95

пропил

3-(метилсульфонил)фенил

96

пропил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

97

пропил

3-(метоксиамино)фенил

98

пропил

3-(этоксиамино)фенил

99

пропил

3-(N-метиламиноокси)фенил

100

пропил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

101

пропил

3-(азетидин-1-ил)фенил

102

пропил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

103

пропил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

104

пропил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

105

пропил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

106

пропил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

107

пропил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

108

пропил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

109

пропил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

110

пропил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

111

пропил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

112

пропил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

113

пропил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

114

пропил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

115

пропил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

116

пропил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

117

пропил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

118

пропил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

119

пропил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

120

пропил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

121

пропил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

122

пропил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

123

пропил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

124

пропил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

125

пропил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

126

пропил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

127

пропил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

128

пропил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

129

пропил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

130

пропил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

131

пропил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

132

пропил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

133

пропил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

134

пропил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

135

пропил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

136

пропил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

137

пропил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

138

пропил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

139

пропил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

140

пропил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

141

пропил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

142

пропил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

143

пропил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

144

пропил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

145

пропил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

146

пропил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

147

пропил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

148

пропил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

149

пропил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

150

пропил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

151

пропил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

152

пропил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

153

пропил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

154

пропил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

155

пропил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

156

пропил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

157

пропил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

158

пропил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

159

пропил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

160

пропил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

161

пропил

3-(морфолин-4-ил)фенил

162

пропил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

163

пропил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

164

пропил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

165

пропил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

166

пропил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

167

пропил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

168

пропил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

169

пропил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

170

пропил

3-(пиррол-1-ил)фенил

171

пропил

3-(пиррол-2-ил)фенил

172

пропил

3-(пиррол-3-ил)фенил

173

пропил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

174

пропил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

175

пропил

3-(фуран-2-ил)фенил

176

пропил

3-(фуран-3-ил)фенил

177

пропил

3-(тиофен-2-ил)фенил

178

пропил

3-(тиофен-3-ил)фенил

179

пропил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

180

пропил

3-(пиразол-1-ил)фенил

181

пропил

3-(пиразол-3-ил)фенил

182

пропил

3-(пиразол-4-ил)фенил

183

пропил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

184

пропил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

185

пропил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

186

пропил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

187

пропил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

188

пропил

3-(имидазол-1-ил)фенил

189

пропил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

190

пропил

3-(оксазол-2-ил)фенил

191

пропил

3-(оксазол-4-ил)фенил

192

пропил

3-(оксазол-5-ил)фенил

193

пропил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

194

пропил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

195

пропил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

196

пропил

3-(тиазол-2-ил)фенил

197

пропил

3-(тиазол-4-ил)фенил

198

пропил

3-(тиазол-5-ил)фенил

199

пропил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

200

пропил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

201

пропил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

202

пропил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

203

пропил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

204

пропил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

205

пропил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

206

пропил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

207

пропил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

208

пропил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

209

пропил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

210

пропил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

211

пропил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

212

пропил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

213

пропил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

214

пропил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

215

пропил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

216

пропил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

217

пропил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

218

пропил

3-(тетразол-1-ил)фенил

219

пропил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

220

пропил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

221

пропил

3-фуразан-3-илфенил

222

пропил

3-(пирид-2-ил)фенил

223

пропил

3-(пирид-3-ил)фенил

224

пропил

3-(пирид-4-ил)фенил

225

пропил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

226

пропил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

227

пропил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

228

пропил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

229

пропил

5-бромпиридин-3-ил

230

пропил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

231

пропил

4-метилпиридин-2-ил

232

пропил

6-метилпиридин-2-ил

233

пропил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

234

пропил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

235

пропил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

236

пропил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

237

пропил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

238

пропил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

239

пропил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

240

пропил

2-феноксипиридин-5-ил

241

пропил

2,3-дихлорфенил

242

пропил

2,5-дихлорфенил

243

пропил

3,5-дихлорфенил

244

пропил

3-хлор-4-фторфенил

245

пропил

4-бром-2,5-дихлорфенил

246

пропил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

247

пропил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

248

пропил

2,5-диметилфенил

249

пропил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

250

пропил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

251

пропил

2,5-диметоксифенил

252

пропил

2-метокси-5-метилфенил

253

пропил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

254

пропил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

255

пропил

тиен-2-ил

256

пропил

тиен-3-ил

257

пропил

3-хлортиен-2-ил

258

пропил

4-хлортиен-2-ил

259

пропил

5-хлортиен-2-ил

260

пропил

3-бромтиен-2-ил

261

пропил

4-бромтиен-2-ил

262

пропил

5-бромтиен-2-ил

263

пропил

4,5-дихлортиен-2-ил

264

пропил

4,5-дибромтиен-2-ил

265

пропил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

266

пропил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

267

пропил

5-метилтиен-2-ил

268

пропил

5-этилтиен-2-ил

269

пропил

5-пропилтиен-2-ил

270

пропил

5-(трифторметил)тиен-2-ил

271

пропил

5-фенилтиен-2-ил

272

пропил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

273

пропил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

274

пропил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

275

пропил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

276

пропил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

277

пропил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

278

пропил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

279

пропил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

280

пропил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

281

пропил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

282

пропил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

283

пропил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

284

пропил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

285

пропил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

286

пропил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

287

пропил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

288

пропил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

289

пропил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

290

пропил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

291

пропил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

292

пропил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

293

пропил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

294

пропил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

295

пропил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

296

пропил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

297

пропил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

298

пропил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

299

пропил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

300

пропил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

301

пропил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

302

пропил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

303

пропил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

304

пропил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

305

пропил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

306

пропил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

307

пропил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

308

пропил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

309

пропил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

310

пропил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

311

пропил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

312

пропил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

313

пропил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

314

пропил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

315

пропил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

316

пропил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

317

пропил

2-хлортиен-3-ил

318

пропил

4-хлортиен-3-ил

319

пропил

5-хлортиен-3-ил

320

пропил

2-бромтиен-3-ил

321

пропил

4-бромтиен-3-ил

322

пропил

5-бромтиен-3-ил

323

пропил

2,5-дихлортиен-3-ил

324

пропил

2,5-дибромтиен-3-ил

325

пропил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

326

пропил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

327

пропил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

328

пропил

2,5-диметилтиен-3-ил

329

пропил

4-гидрокситиен-3-ил

330

пропил

2-фенилтиен-3-ил

331

пропил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

332

пропил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

333

пропил

бензо[b]тиофен-2-ил

334

пропил

бензо[b]тиофен-3-ил

335

пропил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

336

пропил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

337

пропил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

338

пропил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

339

пропил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

340

этил

3-метилфенил

341

этил

3-этилфенил

342

этил

3-пропилфенил

343

этил

3-изопропилфенил

344

этил

3-втор-бутилфенил

345

этил

3-трет-бутилфенил

346

этил

3-изобутилфенил

347

этил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

348

этил

3-винилфенил

349

этил

3-изопропенилфенил

350

этил

3-фторфенил

351

этил

3-хлорфенил

352

этил

3-бромфенил

353

этил

3-йодфенил

354

этил

3-(фторметил)фенил

355

этил

3-(дифторметил)фенил

356

этил

3-(трифторметил)фенил

356

этил

3,5-бис(трифторметил)фенил

358

этил

3-(1-фторэтил)фенил

359

этил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

360

этил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

361

этил

3-(2-фторэтил)фенил

362

этил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

363

этил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

364

этил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

365

этил

3-(3-фторпропил)фенил

366

этил

3-(2-фторпропил)фенил

367

этил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

368

этил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

369

этил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

370

этил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

371

этил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

372

этил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

373

этил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

374

этил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

375

этил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

376

этил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

377

этил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

378

этил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

379

этил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

380

этил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

381

этил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

382

этил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

383

этил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

384

этил

3-метоксифенил

385

этил

3-этоксифенил

386

этил

3-пропоксифенил

387

этил

3-изопропоксифенил

388

этил

3-бутоксифенил

389

этил

3-(фторметокси)фенил

390

этил

3-(дифторметокси)фенил

391

этил

3-(трифторметокси)фенил

392

этил

3-(2-фторэтокси)фенил

393

этил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

394

этил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

395

этил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

396

этил

3-циклопропилфенил

397

этил

3-циклобутилфенил

398

этил

3-циклопентилфенил

399

этил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

400

этил

3,4-дифторфенил

401

этил

3-бром-2-фторфенил

402

этил

2-бром-3-фторфенил

403

этил

3-бром-2,5-дифторфенил

404

этил

5-бром-2,4-дифторфенил

405

этил

3-бром-2,4-дифторфенил

406

этил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

407

этил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

408

этил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

409

этил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

410

этил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

411

этил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

412

этил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

413

этил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

414

этил

5-бром-2-метоксифенил

415

этил

3-бром-4-метоксифенил

416

этил

2-фтор-3-изопропилфенил

417

этил

4-фтор-3-изопропилфенил

418

этил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

419

этил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

420

этил

3-ацетилфенил

421

этил

3-ацетиламинофенил

422

этил

3-карбоксифенил

423

этил

3-цианофенил

424

этил

3-нитрофенил

425

этил

3-гидроксифенил

426

этил

3-(O-бензил)фенил

427

этил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

428

этил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

429

этил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

430

этил

3-(метилсульфанил)фенил

431

этил

3-(фторметилсульфанил)фенил

432

этил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

433

этил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

434

этил

3-(метилсульфонил)фенил

435

этил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

436

этил

3-(метоксиамино)фенил

437

этил

3-(этоксиамино)фенил

438

этил

3-(N-метиламиноокси)фенил

439

этил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

440

этил

3-(азетидин-1-ил)фенил

441

этил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

442

этил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

443

этил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

444

этил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

445

этил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

446

этил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

447

этил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

448

этил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

449

этил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

450

этил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

451

этил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

452

этил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

453

этил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

454

этил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

455

этил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

456

этил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

457

этил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

458

этил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

459

этил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

460

этил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

461

этил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

462

этил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

463

этил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

464

этил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

465

этил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

466

этил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

467

этил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

468

этил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

469

этил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

470

этил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

471

этил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

472

этил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

473

этил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

474

этил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

475

этил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

476

этил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

477

этил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

478

этил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

479

этил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

480

этил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

481

этил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

482

этил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

483

этил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

484

этил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

485

этил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

486

этил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

487

этил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

488

этил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

489

этил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

490

этил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

491

этил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

492

этил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

493

этил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

494

этил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

495

этил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

496

этил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

497

этил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

498

этил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

499

этил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

500

этил

3-(морфолин-4-ил)фенил

501

этил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

502

этил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

503

этил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

504

этил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

505

этил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

506

этил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

507

этил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

508

этил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

509

этил

3-(пиррол-1-ил)фенил

510

этил

3-(пиррол-2-ил)фенил

511

этил

3-(пиррол-3-ил)фенил

512

этил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

513

этил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

514

этил

3-(фуран-2-ил)фенил

515

этил

3-(фуран-3-ил)фенил

516

этил

3-(тиофен-2-ил)фенил

517

этил

3-(тиофен-3-ил)фенил

518

этил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

519

этил

3-(пиразол-1-ил)фенил

520

этил

3-(пиразол-3-ил)фенил

521

этил

3-(пиразол-4-ил)фенил

522

этил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

523

этил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

524

этил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

525

этил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

526

этил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

527

этил

3-(имидазол-1-ил)фенил

528

этил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

529

этил

3-(оксазол-2-ил)фенил

530

этил

3-(оксазол-4-ил)фенил

531

этил

3-(оксазол-5-ил)фенил

532

этил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

533

этил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

534

этил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

535

этил

3-(тиазол-2-ил)фенил

536

этил

3-(тиазол-4-ил)фенил

537

этил

3-(тиазол-5-ил)фенил

538

этил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

539

этил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

540

этил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

541

этил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

542

этил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

543

этил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

544

этил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

545

этил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

546

этил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

547

этил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

548

этил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

549

этил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

550

этил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

551

этил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

552

этил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

553

этил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

554

этил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

555

этил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

556

этил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

557

этил

3-(тетразол-1-ил)фенил

558

этил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

559

этил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

560

этил

3-фуразан-3-илфенил

561

этил

3-(пирид-2-ил)фенил

562

этил

3-(пирид-3-ил)фенил

563

этил

3-(пирид-4-ил)фенил

564

этил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

565

этил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

566

этил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

567

этил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

568

этил

5-бромпиридин-3-ил

569

этил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

570

этил

4-метилпиридин-2-ил

571

этил

6-метилпиридин-2-ил

572

этил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

573

этил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

574

этил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

575

этил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

576

этил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

577

этил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

578

этил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

579

этил

2-феноксипиридин-5-ил

580

этил

2,3-дихлорфенил

581

этил

2,5-дихлорфенил

582

этил

3,5-дихлорфенил

583

этил

3-хлор-4-фторфенил

584

этил

4-бром-2,5-дихлорфенил

585

этил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

586

этил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

587

этил

2,5-диметилфенил

588

этил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

589

этил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

590

этил

2,5-диметоксифенил

591

этил

2-метокси-5-метилфенил

592

этил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

593

этил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

594

этил

тиен-2-ил

595

этил

тиен-3-ил

596

этил

3-хлортиен-2-ил

597

этил

4-хлортиен-2-ил

598

этил

5-хлортиен-2-ил

599

этил

3-бромтиен-2-ил

600

этил

4-бромтиен-2-ил

601

этил

5-бромтиен-2-ил

602

этил

4,5-дихлортиен-2-ил

603

этил

4,5-дибромтиен-2-ил

604

этил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

605

этил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

606

этил

5-метилтиен-2-ил

607

этил

5-этилтиен-2-ил

608

этил

5-пропилтиен-2-ил

609

этил

5-трифторметилтиен-2-ил

610

этил

5-фенилтиен-2-ил

611

этил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

612

этил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

613

этил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

614

этил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

615

этил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

616

этил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

617

этил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

618

этил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

619

этил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

620

этил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

621

этил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

622

этил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

623

этил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

624

этил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

625

этил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

626

этил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

627

этил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

628

этил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

629

этил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

630

этил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

631

этил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

632

этил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

633

этил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

634

этил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

635

этил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

636

этил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

637

этил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

638

этил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

639

этил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

640

этил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

641

этил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

642

этил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

643

этил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

644

этил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

645

этил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

646

этил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

647

этил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

648

этил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

649

этил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

650

этил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

651

этил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

652

этил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

653

этил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

654

этил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

655

этил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

656

этил

2-хлортиен-3-ил

657

этил

4-хлортиен-3-ил

658

этил

5-хлортиен-3-ил

659

этил

2-бромтиен-3-ил

660

этил

4-бромтиен-3-ил

661

этил

5-бромтиен-3-ил

662

этил

2,5-дихлортиен-3-ил

663

этил

2,5-дибромтиен-3-ил

664

этил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

665

этил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

666

этил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

667

этил

2,5-диметилтиен-3-ил

668

этил

4-гидрокситиен-3-ил

669

этил

2-фенилтиен-3-ил

670

этил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

671

этил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

672

этил

бензо[b]тиофен-2-ил

673

этил

бензо[b]тиофен-3-ил

674

этил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

675

этил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

676

этил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

677

этил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

678

этил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

679

метил

3-метилфенил

680

метил

3-этилфенил

681

метил

3-пропилфенил

682

метил

3-изопропилфенил

683

метил

3-втор-бутилфенил

684

метил

3-трет-бутилфенил

685

метил

3-изобутилфенил

686

метил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

687

метил

3-винилфенил

688

метил

3-изопропенилфенил

689

метил

3-фторфенил

690

метил

3-хлорфенил

691

метил

3-бромфенил

692

метил

3-йодфенил

693

метил

3-(фторметил)фенил

694

метил

3-(дифторметил)фенил

695

метил

3-(трифторметил)фенил

696

метил

3,5-бис(трифторметил)фенил

697

метил

3-(1-фторэтил)фенил

698

метил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

699

метил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

700

метил

3-(2-фторэтил)фенил

701

метил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

702

метил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

703

метил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

704

метил

3-(3-фторпропил)фенил

705

метил

3-(2-фторпропил)фенил

706

метил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

707

метил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

708

метил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

709

метил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

710

метил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

711

метил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

712

метил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

713

метил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

714

метил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

715

метил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

716

метил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

717

метил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

718

метил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

719

метил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

720

метил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

721

метил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

722

метил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

723

метил

3-метоксифенил

724

метил

3-этоксифенил

725

метил

3-пропоксифенил

726

метил

3-изопропоксифенил

727

метил

3-бутоксифенил

728

метил

3-(фторметокси)фенил

729

метил

3-(дифторметокси)фенил

730

метил

3-(трифторметокси)фенил

731

метил

3-(2-фторэтокси)фенил

732

метил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

733

метил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

734

метил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

735

метил

3-циклопропилфенил

736

метил

3-циклобутилфенил

737

метил

3-циклопентилфенил

738

метил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

739

метил

3,4-дифторфенил

740

метил

3-бром-2-фторфенил

741

метил

2-бром-3-фторфенил

742

метил

3-бром-2,5-дифторфенил

743

метил

5-бром-2,4-дифторфенил

744

метил

3-бром-2,4-дифторфенил

745

метил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

746

метил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

747

метил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

748

метил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

749

метил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

750

метил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

751

метил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

752

метил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

753

метил

5-бром-2-метоксифенил

754

метил

3-бром-4-метоксифенил

755

метил

2-фтор-3-изопропилфенил

756

метил

4-фтор-3-изопропилфенил

757

метил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

758

метил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

759

метил

3-ацетилфенил

760

метил

3-ацетиламинофенил

761

метил

3-карбоксифенил

762

метил

3-цианофенил

763

метил

3-нитрофенил

764

метил

3-гидроксифенил

765

метил

3-(O-бензил)фенил

766

метил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

767

метил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

768

метил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

769

метил

3-(метилсульфанил)фенил

770

метил

3-(фторметилсульфанил)фенил

771

метил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

772

метил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

773

метил

3-(метилсульфонил)фенил

774

метил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

775

метил

3-(метоксиамино)фенил

776

метил

3-(этоксиамино)фенил

777

метил

3-(N-метиламиноокси)фенил

778

метил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

779

метил

3-(азетидин-1-ил)фенил

780

метил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

781

метил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

782

метил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

783

метил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

784

метил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

785

метил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

786

метил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

787

метил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

788

метил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

789

метил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

790

метил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

791

метил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

792

метил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

793

метил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

794

метил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

795

метил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

796

метил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

797

метил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

798

метил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

799

метил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

800

метил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

801

метил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

802

метил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

803

метил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

804

метил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

805

метил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

806

метил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

807

метил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

808

метил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

809

метил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

810

метил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

811

метил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

812

метил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

813

метил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

814

метил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

815

метил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

816

метил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

817

метил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

818

метил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

819

метил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

820

метил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

821

метил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

822

метил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

823

метил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

824

метил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

825

метил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

826

метил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

827

метил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

828

метил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

829

метил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

830

метил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

831

метил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

832

метил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

833

метил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

834

метил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

835

метил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

836

метил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

837

метил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

838

метил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

839

метил

3-(морфолин-4-ил)фенил

840

метил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

841

метил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

842

метил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

843

метил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

844

метил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

845

метил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

846

метил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

847

метил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

848

метил

3-(пиррол-1-ил)фенил

849

метил

3-(пиррол-2-ил)фенил

850

метил

3-(пиррол-3-ил)фенил

851

метил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

852

метил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

853

метил

3-(фуран-2-ил)фенил

854

метил

3-(фуран-3-ил)фенил

855

метил

3-(тиофен-2-ил)фенил

856

метил

3-(тиофен-3-ил)фенил

857

метил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

858

метил

3-(пиразол-1-ил)фенил

859

метил

3-(пиразол-3-ил)фенил

860

метил

3-(пиразол-4-ил)фенил

861

метил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

862

метил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

863

метил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

864

метил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

865

метил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

866

метил

3-(имидазол-1-ил)фенил

867

метил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

868

метил

3-(оксазол-2-ил)фенил

869

метил

3-(оксазол-4-ил)фенил

870

метил

3-(оксазол-5-ил)фенил

871

метил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

872

метил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

873

метил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

874

метил

3-(тиазол-2-ил)фенил

875

метил

3-(тиазол-4-ил)фенил

876

метил

3-(тиазол-5-ил)фенил

877

метил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

878

метил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

879

метил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

880

метил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

881

метил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

882

метил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

883

метил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

884

метил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

885

метил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

886

метил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

887

метил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

888

метил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

889

метил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

890

метил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

891

метил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

892

метил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

893

метил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

894

метил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

895

метил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

896

метил

3-(тетразол-1-ил)фенил

897

метил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

898

метил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

899

метил

3-фуразан-3-илфенил

900

метил

3-(пирид-2-ил)фенил

901

метил

3-(пирид-3-ил)фенил

902

метил

3-(пирид-4-ил)фенил

903

метил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

904

метил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

905

метил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

906

метил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

907

метил

5-бромпиридин-3-ил

908

метил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

909

метил

4-метилпиридин-2-ил

910

метил

6-метилпиридин-2-ил

911

метил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

912

метил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

913

метил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

914

метил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

915

метил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

916

метил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

917

метил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

918

метил

2-феноксипиридин-5-ил

919

метил

2,3-дихлорфенил

920

метил

2,5-дихлорфенил

921

метил

3,5-дихлорфенил

922

метил

3-хлор-4-фторфенил

923

метил

4-бром-2,5-дихлорфенил

924

метил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

925

метил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

926

метил

2,5-диметилфенил

927

метил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

928

метил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

929

метил

2,5-диметоксифенил

930

метил

2-метокси-5-метилфенил

931

метил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

932

метил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

933

метил

тиен-2-ил

934

метил

тиен-3-ил

935

метил

3-хлортиен-2-ил

936

метил

4-хлортиен-2-ил

937

метил

5-хлортиен-2-ил

938

метил

3-бромтиен-2-ил

939

метил

4-бромтиен-2-ил

940

метил

5-бромтиен-2-ил

941

метил

4,5-дихлортиен-2-ил

942

метил

4,5-дибромтиен-2-ил

943

метил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

944

метил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

945

метил

5-метилтиен-2-ил

946

метил

5-этилтиен-2-ил

947

метил

5-пропилтиен-2-ил

948

метил

5-трифторметилтиен-2-ил

949

метил

5-фенилтиен-2-ил

950

метил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

951

метил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

952

метил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

953

метил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

954

метил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

955

метил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

956

метил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

957

метил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

958

метил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

959

метил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

960

метил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

961

метил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

962

метил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

963

метил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

964

метил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

965

метил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

966

метил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

967

метил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

968

метил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

969

метил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

970

метил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

971

метил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

972

метил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

973

метил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

974

метил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

975

метил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

976

метил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

977

метил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

978

метил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

979

метил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

980

метил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

981

метил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

982

метил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

983

метил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

984

метил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

985

метил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

986

метил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

987

метил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

988

метил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

989

метил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

990

метил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

991

метил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

992

метил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

993

метил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

994

метил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

995

метил

2-хлортиен-3-ил

996

метил

4-хлортиен-3-ил

997

метил

5-хлортиен-3-ил

998

метил

2-бромтиен-3-ил

999

метил

4-бромтиен-3-ил

1000

метил

5-бромтиен-3-ил

1001

метил

2,5-дихлортиен-3-ил

1002

метил

2,5-дибромтиен-3-ил

1003

метил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

1004

метил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

1005

метил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

1006

метил

2,5-диметилтиен-3-ил

1007

метил

4-гидрокситиен-3-ил

1008

метил

2-фенилтиен-3-ил

1009

метил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1010

метил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1011

метил

бензо[b]тиофен-2-ил

1012

метил

бензо[b]тиофен-3-ил

1013

метил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1014

метил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1015

метил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1016

метил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1017

метил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1018

H

3-метилфенил

1019

H

3-этилфенил

1020

H

3-пропилфенил

1021

H

3-изопропилфенил

1022

H

3-втор-бутилфенил

1023

H

3-трет-бутилфенил

1024

H

3-изобутилфенил

1025

H

3-(1,1-диметилпропил)фенил

1026

H

3-винилфенил

1027

H

3-изопропенилфенил

1028

H

3-фторфенил

1029

H

3-хлорфенил

1030

H

3-бромфенил

1031

H

3-йодфенил

1032

H

3-(фторметил)фенил

1033

H

3-(дифторметил)фенил

1034

H

3-(трифторметил)фенил

1035

H

3,5-бис(трифторметил)фенил

1036

H

3-(1-фторэтил)фенил

1037

H

3-((S)-1-фторэтил)фенил

1038

H

3-((R)-1-фторэтил)фенил

1039

H

3-(2-фторэтил)фенил

1040

H

3-(1,1-дифторэтил)фенил

1041

H

3-(2,2-дифторэтил)фенил

1042

H

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

1043

H

3-(3-фторпропил)фенил

1044

H

3-(2-фторпропил)фенил

1045

H

3-((S)-2-фторпропил)фенил

1046

H

3-((R)-2-фторпропил)фенил

1047

H

3-(3,3-дифторпропил)фенил

1048

H

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

1049

H

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

1050

H

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

1051

H

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1052

H

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1053

H

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1054

H

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1055

H

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1056

H

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1057

H

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1058

H

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1059

H

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

1060

H

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

1061

H

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

1062

H

3-метоксифенил

1063

H

3-этоксифенил

1064

H

3-пропоксифенил

1065

H

3-изопропоксифенил

1066

H

3-бутоксифенил

1067

H

3-(фторметокси)фенил

1068

H

3-(дифторметокси)фенил

1069

H

3-(трифторметокси)фенил

1070

H

3-(2-фторэтокси)фенил

1071

H

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

1072

H

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

1073

H

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

1074

H

3-циклопропилфенил

1075

H

3-циклобутилфенил

1076

H

3-циклопентилфенил

1077

H

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

1078

H

3,4-дифторфенил

1079

H

3-бром-2-фторфенил

1080

H

2-бром-3-фторфенил

1081

H

3-бром-2,5-дифторфенил

1082

H

5-бром-2,4-дифторфенил

1083

H

3-бром-2,4-дифторфенил

1084

H

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

1085

H

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

1086

H

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

1087

H

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

1088

H

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

1089

H

4-бром-3-(трифторметил)фенил

1090

H

3-бром-5-(трифторметил)фенил

1091

H

2-бром-5-(трифторметил)фенил

1092

H

5-бром-2-метоксифенил

1093

H

3-бром-4-метоксифенил

1094

H

2-фтор-3-изопропилфенил

1095

H

4-фтор-3-изопропилфенил

1096

H

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

1097

H

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

1098

H

3-ацетилфенил

1099

H

3-ацетиламинофенил

1100

H

3-карбоксифенил

1101

H

3-цианофенил

1102

H

3-нитрофенил

1103

H

3-гидроксифенил

1104

H

3-(O-бензил)фенил

1105

H

3-(2-метоксиэтокси)фенил

1106

H

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

1107

H

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

1108

H

3-(метилсульфанил)фенил

1109

H

3-(фторметилсульфанил)фенил

1110

H

3-(дифторметилсульфанил)фенил

1111

H

3-(трифторметилсульфанил)фенил

1112

H

3-(метилсульфонил)фенил

1113

H

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

1114

H

3-(метоксиамино)фенил

1115

H

3-(этоксиамино)фенил

1116

H

3-(N-метиламиноокси)фенил

1117

H

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

1118

H

3-(азетидин-1-ил)фенил

1119

H

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

1120

H

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1121

H

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1122

H

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

1123

H

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

1124

H

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

1125

H

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

1126

H

3-(пирролидин-1-ил)фенил

1127

H

3-(пирролидин-2-ил)фенил

1128

H

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

1129

H

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

1130

H

3-(пирролидин-3-ил)фенил

1131

H

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

1132

H

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

1133

H

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

1134

H

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

1135

H

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

1136

H

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1137

H

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1138

H

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1139

H

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1140

H

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1141

H

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1142

H

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1143

H

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1144

H

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1145

H

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1146

H

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1147

H

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1148

H

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1149

H

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1150

H

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1151

H

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1152

H

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1153

H

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1154

H

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1155

H

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1156

H

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1157

H

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1158

H

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1159

H

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1160

H

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1161

H

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1162

H

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1163

H

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1164

H

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1165

H

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1166

H

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

1167

H

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

1168

H

3-(пиперидин-1-ил)фенил

1169

H

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1170

H

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1171

H

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1172

H

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1173

H

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1174

H

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1175

H

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

1176

H

3-(пиперазин-1-ил)фенил

1177

H

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

1178

H

3-(морфолин-4-ил)фенил

1179

H

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

1180

H

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

1181

H

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

1182

H

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1183

H

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1184

H

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

1185

H

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

1186

H

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

1187

H

3-(пиррол-1-ил)фенил

1188

H

3-(пиррол-2-ил)фенил

1189

H

3-(пиррол-3-ил)фенил

1190

H

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

1191

H

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

1192

H

3-(фуран-2-ил)фенил

1193

H

3-(фуран-3-ил)фенил

1194

H

3-(тиофен-2-ил)фенил

1195

H

3-(тиофен-3-ил)фенил

1196

H

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

1197

H

3-(пиразол-1-ил)фенил

1198

H

3-(пиразол-3-ил)фенил

1199

H

3-(пиразол-4-ил)фенил

1200

H

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

1201

H

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1202

H

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1203

H

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

1204

H

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

1205

H

3-(имидазол-1-ил)фенил

1206

H

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

1207

H

3-(оксазол-2-ил)фенил

1208

H

3-(оксазол-4-ил)фенил

1209

H

3-(оксазол-5-ил)фенил

1210

H

3-(изоксазол-3-ил)фенил

1211

H

3-(изоксазол-4-ил)фенил

1212

H

3-(изоксазол-5-ил)фенил

1213

H

3-(тиазол-2-ил)фенил

1214

H

3-(тиазол-4-ил)фенил

1215

H

3-(тиазол-5-ил)фенил

1216

H

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

1217

H

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

1218

H

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

1219

H

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

1220

H

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

1221

H

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1222

H

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

1223

H

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1224

H

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1225

H

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1226

H

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1227

H

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1228

H

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1229

H

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1230

H

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

1231

H

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

1232

H

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

1233

H

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

1234

H

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

1235

H

3-(тетразол-1-ил)фенил

1236

H

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

1237

H

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

1238

H

3-фуразан-3-илфенил

1239

H

3-(пирид-2-ил)фенил

1240

H

3-(пирид-3-ил)фенил

1241

H

3-(пирид-4-ил)фенил

1242

H

3-(пиримидин-2-ил)фенил

1243

H

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

1244

H

3-(пиримидин-4-ил)фенил

1245

H

3-(пиримидин-5-ил)фенил

1246

H

5-бромпиридин-3-ил

1247

H

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

1248

H

4-метилпиридин-2-ил

1249

H

6-метилпиридин-2-ил

1250

H

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

1251

H

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

1252

H

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

1253

H

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

1254

H

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1255

H

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1256

H

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

1257

H

2-феноксипиридин-5-ил

1258

H

2,3-дихлорфенил

1259

H

2,5-дихлорфенил

1260

H

3,5-дихлорфенил

1261

H

3-хлор-4-фторфенил

1262

H

4-бром-2,5-дихлорфенил

1263

H

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

1264

H

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

1265

H

2,5-диметилфенил

1266

H

2,5-ди-(трифторметил)фенил

1267

H

3,5-ди-(трифторметил)фенил

1268

H

2,5-диметоксифенил

1269

H

2-метокси-5-метилфенил

1270

H

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

1271

H

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

1272

H

тиен-2-ил

1273

H

тиен-3-ил

1274

H

3-хлортиен-2-ил

1275

H

4-хлортиен-2-ил

1276

H

5-хлортиен-2-ил

1277

H

3-бромтиен-2-ил

1278

H

4-бромтиен-2-ил

1279

H

5-бромтиен-2-ил

1280

H

4,5-дихлортиен-2-ил

1281

H

4,5-дибромтиен-2-ил

1282

H

4-бром-5-хлортиен-2-ил

1283

H

3-бром-5-хлортиен-2-ил

1284

H

5-метилтиен-2-ил

1285

H

5-этилтиен-2-ил

1286

H

5-пропилтиен-2-ил

1287

H

5-трифторметилтиен-2-ил

1288

H

5-фенилтиен-2-ил

1289

H

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

1290

H

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1291

H

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1292

H

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1293

H

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1294

H

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

1295

H

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

1296

H

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

1297

H

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

1298

H

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1299

H

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

1300

H

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1301

H

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

1302

H

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1303

H

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1304

H

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1305

H

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1306

H

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1307

H

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1308

H

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1309

H

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1310

H

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

1311

H

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

1312

H

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

1313

H

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1314

H

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1315

H

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1316

H

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

1317

H

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

1318

H

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1319

H

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

1320

H

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

1321

H

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

1322

H

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

1323

H

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

1324

H

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

1325

H

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

1326

H

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

1327

H

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

1328

H

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

1329

H

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

1330

H

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

1331

H

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

1332

H

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

1333

H

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

1334

H

2-хлортиен-3-ил

1335

H

4-хлортиен-3-ил

1336

H

5-хлортиен-3-ил

1337

H

2-бромтиен-3-ил

1338

H

4-бромтиен-3-ил

1339

H

5-бромтиен-3-ил

1340

H

2,5-дихлортиен-3-ил

1341

H

2,5-дибромтиен-3-ил

1342

H

2,4,5-трихлортиен-3-ил

1343

H

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

1344

H

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

1345

H

2,5-диметилтиен-3-ил

1346

H

4-гидрокситиен-3-ил

1347

H

2-фенилтиен-3-ил

1348

H

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1349

H

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1350

H

бензо[b]тиофен-2-ил

1351

H

бензо[b]тиофен-3-ил

1352

H

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1353

H

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1354

H

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1355

H

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1356

H

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1357

3-фторпропил

3-метилфенил

1358

3-фторпропил

3-этилфенил

1359

3-фторпропил

3-пропилфенил

1360

3-фторпропил

3-изопропилфенил

1361

3-фторпропил

3-втор-бутилфенил

1362

3-фторпропил

3-трет-бутилфенил

1363

3-фторпропил

3-изобутилфенил

1364

3-фторпропил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

1365

3-фторпропил

3-винилфенил

1366

3-фторпропил

3-изопропенилфенил

1367

3-фторпропил

3-фторфенил

1368

3-фторпропил

3-хлорфенил

1369

3-фторпропил

3-бромфенил

1370

3-фторпропил

3-йодфенил

1371

3-фторпропил

3-(фторметил)фенил

1372

3-фторпропил

3-(дифторметил)фенил

1373

3-фторпропил

3-(трифторметил)фенил

1374

3-фторпропил

3,5-бис(трифторметил)фенил

1375

3-фторпропил

3-(1-фторэтил)фенил

1376

3-фторпропил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

1377

3-фторпропил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

1378

3-фторпропил

3-(2-фторэтил)фенил

1379

3-фторпропил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

1380

3-фторпропил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

1381

3-фторпропил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

1382

3-фторпропил

3-(3-фторпропил)фенил

1383

3-фторпропил

3-(2-фторпропил)фенил

1384

3-фторпропил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

1385

3-фторпропил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

1386

3-фторпропил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

1387

3-фторпропил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

1388

3-фторпропил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

1389

3-фторпропил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

1390

3-фторпропил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1391

3-фторпропил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1392

3-фторпропил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1393

3-фторпропил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1394

3-фторпропил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1395

3-фторпропил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1396

3-фторпропил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1397

3-фторпропил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1398

3-фторпропил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

1399

3-фторпропил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

1400

3-фторпропил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

1401

3-фторпропил

3-метоксифенил

1402

3-фторпропил

3-этоксифенил

1403

3-фторпропил

3-пропоксифенил

1404

3-фторпропил

3-изопропоксифенил

1405

3-фторпропил

3-бутоксифенил

1406

3-фторпропил

3-(фторметокси)фенил

1407

3-фторпропил

3-(дифторметокси)фенил

1408

3-фторпропил

3-(трифторметокси)фенил

1409

3-фторпропил

3-(2-фторэтокси)фенил

1410

3-фторпропил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

1411

3-фторпропил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

1412

3-фторпропил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

1413

3-фторпропил

3-циклопропилфенил

1414

3-фторпропил

3-циклобутилфенил

1415

3-фторпропил

3-циклопентилфенил

1416

3-фторпропил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

1417

3-фторпропил

3,4-дифторфенил

1418

3-фторпропил

3-бром-2-фторфенил

1419

3-фторпропил

2-бром-3-фторфенил

1420

3-фторпропил

3-бром-2,5-дифторфенил

1421

3-фторпропил

5-бром-2,4-дифторфенил

1422

3-фторпропил

3-бром-2,4-дифторфенил

1423

3-фторпропил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

1424

3-фторпропил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

1425

3-фторпропил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

1426

3-фторпропил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

1427

3-фторпропил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

1428

3-фторпропил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

1429

3-фторпропил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

1430

3-фторпропил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

1431

3-фторпропил

5-бром-2-метоксифенил

1432

3-фторпропил

3-бром-4-метоксифенил

1433

3-фторпропил

2-фтор-3-изопропилфенил

1434

3-фторпропил

4-фтор-3-изопропилфенил

1435

3-фторпропил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

1436

3-фторпропил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

1437

3-фторпропил

3-ацетилфенил

1438

3-фторпропил

3-ацетиламинофенил

1439

3-фторпропил

3-карбоксифенил

1440

3-фторпропил

3-цианофенил

1441

3-фторпропил

3-нитрофенил

1442

3-фторпропил

3-гидроксифенил

1443

3-фторпропил

3-(O-бензил)фенил

1444

3-фторпропил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

1445

3-фторпропил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

1446

3-фторпропил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

1447

3-фторпропил

3-(метилсульфанил)фенил

1448

3-фторпропил

3-(фторметилсульфанил)фенил

1449

3-фторпропил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

1450

3-фторпропил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

1451

3-фторпропил

3-(метилсульфонил)фенил

1452

3-фторпропил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

1453

3-фторпропил

3-(метоксиамино)фенил

1454

3-фторпропил

3-(этоксиамино)фенил

1455

3-фторпропил

3-(N-метиламиноокси)фенил

1456

3-фторпропил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

1457

3-фторпропил

3-(азетидин-1-ил)фенил

1458

3-фторпропил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

1459

3-фторпропил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1460

3-фторпропил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1461

3-фторпропил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

1462

3-фторпропил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

1463

3-фторпропил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

1464

3-фторпропил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

1465

3-фторпропил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

1466

3-фторпропил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

1467

3-фторпропил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

1468

3-фторпропил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

1469

3-фторпропил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

1470

3-фторпропил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

1471

3-фторпропил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

1472

3-фторпропил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

1473

3-фторпропил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

1474

3-фторпропил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

1475

3-фторпропил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1476

3-фторпропил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1477

3-фторпропил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1478

3-фторпропил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1479

3-фторпропил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1480

3-фторпропил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1481

3-фторпропил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1482

3-фторпропил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1483

3-фторпропил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1484

3-фторпропил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1485

3-фторпропил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1486

3-фторпропил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1487

3-фторпропил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1488

3-фторпропил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1489

3-фторпропил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1490

3-фторпропил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1491

3-фторпропил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1492

3-фторпропил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1493

3-фторпропил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1494

3-фторпропил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1495

3-фторпропил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1496

3-фторпропил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1497

3-фторпропил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1498

3-фторпропил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1499

3-фторпропил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1500

3-фторпропил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1501

3-фторпропил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1502

3-фторпропил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1503

3-фторпропил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1504

3-фторпропил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1505

3-фторпропил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

1506

3-фторпропил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

1507

3-фторпропил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

1508

3-фторпропил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1509

3-фторпропил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1510

3-фторпропил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1511

3-фторпропил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1512

3-фторпропил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1513

3-фторпропил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1514

3-фторпропил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

1515

3-фторпропил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

1516

3-фторпропил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

1517

3-фторпропил

3-(морфолин-4-ил)фенил

1518

3-фторпропил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

1519

3-фторпропил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

1520

3-фторпропил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

1521

3-фторпропил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1522

3-фторпропил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1523

3-фторпропил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

1524

3-фторпропил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

1525

3-фторпропил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

1526

3-фторпропил

3-(пиррол-1-ил)фенил

1527

3-фторпропил

3-(пиррол-2-ил)фенил

1528

3-фторпропил

3-(пиррол-3-ил)фенил

1529

3-фторпропил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

1530

3-фторпропил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

1531

3-фторпропил

3-(фуран-2-ил)фенил

1532

3-фторпропил

3-(фуран-3-ил)фенил

1533

3-фторпропил

3-(тиофен-2-ил)фенил

1534

3-фторпропил

3-(тиофен-3-ил)фенил

1535

3-фторпропил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

1536

3-фторпропил

3-(пиразол-1-ил)фенил

1537

3-фторпропил

3-(пиразол-3-ил)фенил

1538

3-фторпропил

3-(пиразол-4-ил)фенил

1539

3-фторпропил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

1540

3-фторпропил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1541

3-фторпропил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1542

3-фторпропил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

1543

3-фторпропил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

1544

3-фторпропил

3-(имидазол-1-ил)фенил

1545

3-фторпропил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

1546

3-фторпропил

3-(оксазол-2-ил)фенил

1547

3-фторпропил

3-(оксазол-4-ил)фенил

1548

3-фторпропил

3-(оксазол-5-ил)фенил

1549

3-фторпропил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

1550

3-фторпропил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

1551

3-фторпропил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

1552

3-фторпропил

3-(тиазол-2-ил)фенил

1553

3-фторпропил

3-(тиазол-4-ил)фенил

1554

3-фторпропил

3-(тиазол-5-ил)фенил

1555

3-фторпропил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

1556

3-фторпропил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

1557

3-фторпропил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

1558

3-фторпропил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

1559

3-фторпропил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

1560

3-фторпропил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1561

3-фторпропил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

1562

3-фторпропил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1563

3-фторпропил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1564

3-фторпропил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1565

3-фторпропил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1566

3-фторпропил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1567

3-фторпропил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1568

3-фторпропил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1569

3-фторпропил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

1570

3-фторпропил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

1571

3-фторпропил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

1572

3-фторпропил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

1573

3-фторпропил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

1574

3-фторпропил

3-(тетразол-1-ил)фенил

1575

3-фторпропил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

1576

3-фторпропил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

1577

3-фторпропил

3-фуразан-3-илфенил

1578

3-фторпропил

3-(пирид-2-ил)фенил

1579

3-фторпропил

3-(пирид-3-ил)фенил

1580

3-фторпропил

3-(пирид-4-ил)фенил

1581

3-фторпропил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

1582

3-фторпропил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

1583

3-фторпропил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

1584

3-фторпропил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

1585

3-фторпропил

5-бромпиридин-3-ил

1586

3-фторпропил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

1587

3-фторпропил

4-метилпиридин-2-ил

1588

3-фторпропил

6-метилпиридин-2-ил

1589

3-фторпропил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

1590

3-фторпропил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

1591

3-фторпропил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

1592

3-фторпропил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

1593

3-фторпропил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1594

3-фторпропил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1595

3-фторпропил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

1596

3-фторпропил

2-феноксипиридин-5-ил

1597

3-фторпропил

2,3-дихлорфенил

1598

3-фторпропил

2,5-дихлорфенил

1599

3-фторпропил

3,5-дихлорфенил

1600

3-фторпропил

3-хлор-4-фторфенил

1601

3-фторпропил

4-бром-2,5-дихлорфенил

1602

3-фторпропил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

1603

3-фторпропил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

1604

3-фторпропил

2,5-диметилфенил

1605

3-фторпропил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

1606

3-фторпропил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

1607

3-фторпропил

2,5-диметоксифенил

1608

3-фторпропил

2-метокси-5-метилфенил

1609

3-фторпропил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

1610

3-фторпропил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

1611

3-фторпропил

тиен-2-ил

1612

3-фторпропил

тиен-3-ил

1613

3-фторпропил

3-хлортиен-2-ил

1614

3-фторпропил

4-хлортиен-2-ил

1615

3-фторпропил

5-хлортиен-2-ил

1616

3-фторпропил

3-бромтиен-2-ил

1617

3-фторпропил

4-бромтиен-2-ил

1618

3-фторпропил

5-бромтиен-2-ил

1619

3-фторпропил

4,5-дихлортиен-2-ил

1620

3-фторпропил

4,5-дибромтиен-2-ил

1621

3-фторпропил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

1622

3-фторпропил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

1623

3-фторпропил

5-метилтиен-2-ил

1624

3-фторпропил

5-этилтиен-2-ил

1625

3-фторпропил

5-пропилтиен-2-ил

1626

3-фторпропил

5-трифторметилтиен-2-ил

1627

3-фторпропил

5-фенилтиен-2-ил

1628

3-фторпропил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

1629

3-фторпропил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1630

3-фторпропил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1631

3-фторпропил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1632

3-фторпропил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1633

3-фторпропил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

1634

3-фторпропил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

1635

3-фторпропил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

1636

3-фторпропил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

1637

3-фторпропил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1638

3-фторпропил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

1639

3-фторпропил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1640

3-фторпропил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

1641

3-фторпропил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1642

3-фторпропил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1643

3-фторпропил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1644

3-фторпропил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1645

3-фторпропил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1646

3-фторпропил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1647

3-фторпропил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1648

3-фторпропил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1649

3-фторпропил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

1650

3-фторпропил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

1651

3-фторпропил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

1652

3-фторпропил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1653

3-фторпропил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1654

3-фторпропил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1655

3-фторпропил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

1656

3-фторпропил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

1657

3-фторпропил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1658

3-фторпропил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

1659

3-фторпропил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

1660

3-фторпропил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

1661

3-фторпропил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

1662

3-фторпропил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

1663

3-фторпропил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

1664

3-фторпропил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

1665

3-фторпропил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

1666

3-фторпропил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

1667

3-фторпропил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

1668

3-фторпропил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

1669

3-фторпропил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

1670

3-фторпропил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

1671

3-фторпропил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

1672

3-фторпропил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

1673

3-фторпропил

2-хлортиен-3-ил

1674

3-фторпропил

4-хлортиен-3-ил

1675

3-фторпропил

5-хлортиен-3-ил

1676

3-фторпропил

2-бромтиен-3-ил

1677

3-фторпропил

4-бромтиен-3-ил

1678

3-фторпропил

5-бромтиен-3-ил

1679

3-фторпропил

2,5-дихлортиен-3-ил

1680

3-фторпропил

2,5-дибромтиен-3-ил

1681

3-фторпропил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

1682

3-фторпропил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

1683

3-фторпропил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

1684

3-фторпропил

2,5-диметилтиен-3-ил

1685

3-фторпропил

4-гидрокситиен-3-ил

1686

3-фторпропил

2-фенилтиен-3-ил

1687

3-фторпропил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1688

3-фторпропил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

1689

3-фторпропил

бензо[b]тиофен-2-ил

1690

3-фторпропил

бензо[b]тиофен-3-ил

1691

3-фторпропил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1692

3-фторпропил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1693

3-фторпропил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1694

3-фторпропил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1695

3-фторпропил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

1696

2-фторэтил

3-метилфенил

1697

2-фторэтил

3-этилфенил

1698

2-фторэтил

3-пропилфенил

1699

2-фторэтил

3-изопропилфенил

1700

2-фторэтил

3-втор-бутилфенил

1701

2-фторэтил

3-трет-бутилфенил

1702

2-фторэтил

3-изобутилфенил

1703

2-фторэтил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

1704

2-фторэтил

3-винилфенил

1705

2-фторэтил

3-изопропенилфенил

1706

2-фторэтил

3-фторфенил

1707

2-фторэтил

3-хлорфенил

1708

2-фторэтил

3-бромфенил

1709

2-фторэтил

3-йодфенил

1710

2-фторэтил

3-(фторметил)фенил

1711

2-фторэтил

3-(дифторметил)фенил

1712

2-фторэтил

3-(трифторметил)фенил

1713

2-фторэтил

3,5-бис(трифторметил)фенил

1714

2-фторэтил

3-(1-фторэтил)фенил

1715

2-фторэтил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

1716

2-фторэтил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

1717

2-фторэтил

3-(2-фторэтил)фенил

1718

2-фторэтил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

1719

2-фторэтил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

1720

2-фторэтил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

1721

2-фторэтил

3-(3-фторпропил)фенил

1722

2-фторэтил

3-(2-фторпропил)фенил

1723

2-фторэтил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

1724

2-фторэтил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

1725

2-фторэтил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

1726

2-фторэтил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

1727

2-фторэтил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

1728

2-фторэтил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

1729

2-фторэтил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1730

2-фторэтил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

1731

2-фторэтил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1732

2-фторэтил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1733

2-фторэтил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

1734

2-фторэтил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1735

2-фторэтил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1736

2-фторэтил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

1737

2-фторэтил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

1738

2-фторэтил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

1739

2-фторэтил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

1740

2-фторэтил

3-метоксифенил

1741

2-фторэтил

3-этоксифенил

1742

2-фторэтил

3-пропоксифенил

1743

2-фторэтил

3-изопропоксифенил

1744

2-фторэтил

3-бутоксифенил

1745

2-фторэтил

3-(фторметокси)фенил

1746

2-фторэтил

3-(дифторметокси)фенил

1747

2-фторэтил

3-(трифторметокси)фенил

1748

2-фторэтил

3-(2-фторэтокси)фенил

1749

2-фторэтил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

1750

2-фторэтил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

1751

2-фторэтил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

1752

2-фторэтил

3-циклопропилфенил

1753

2-фторэтил

3-циклобутилфенил

1754

2-фторэтил

3-циклопентилфенил

1755

2-фторэтил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

1756

2-фторэтил

3,4-дифторфенил

1757

2-фторэтил

3-бром-2-фторфенил

1758

2-фторэтил

2-бром-3-фторфенил

1759

2-фторэтил

3-бром-2,5-дифторфенил

1760

2-фторэтил

5-бром-2,4-дифторфенил

1761

2-фторэтил

3-бром-2,4-дифторфенил

1762

2-фторэтил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

1763

2-фторэтил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

1764

2-фторэтил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

1765

2-фторэтил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

1766

2-фторэтил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

1767

2-фторэтил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

1768

2-фторэтил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

1769

2-фторэтил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

1770

2-фторэтил

5-бром-2-метоксифенил

1771

2-фторэтил

3-бром-4-метоксифенил

1772

2-фторэтил

2-фтор-3-изопропилфенил

1773

2-фторэтил

4-фтор-3-изопропилфенил

1774

2-фторэтил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

1775

2-фторэтил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

1776

2-фторэтил

3-ацетилфенил

1777

2-фторэтил

3-ацетиламинофенил

1778

2-фторэтил

3-карбоксифенил

1779

2-фторэтил

3-цианофенил

1780

2-фторэтил

3-нитрофенил

1781

2-фторэтил

3-гидроксифенил

1782

2-фторэтил

3-(O-бензил)фенил

1783

2-фторэтил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

1784

2-фторэтил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

1785

2-фторэтил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

1786

2-фторэтил

3-(метилсульфанил)фенил

1787

2-фторэтил

3-(фторметилсульфанил)фенил

1788

2-фторэтил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

1789

2-фторэтил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

1790

2-фторэтил

3-(метилсульфонил)фенил

1791

2-фторэтил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

1792

2-фторэтил

3-(метоксиамино)фенил

1793

2-фторэтил

3-(этоксиамино)фенил

1794

2-фторэтил

3-(N-метиламиноокси)фенил

1795

2-фторэтил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

1796

2-фторэтил

3-(азетидин-1-ил)фенил

1797

2-фторэтил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

1798

2-фторэтил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1799

2-фторэтил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

1800

2-фторэтил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

1801

2-фторэтил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

1802

2-фторэтил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

1803

2-фторэтил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

1804

2-фторэтил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

1805

2-фторэтил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

1806

2-фторэтил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

1807

2-фторэтил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

1808

2-фторэтил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

1809

2-фторэтил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

1810

2-фторэтил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

1811

2-фторэтил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

1812

2-фторэтил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

1813

2-фторэтил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

1814

2-фторэтил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1815

2-фторэтил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

1816

2-фторэтил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1817

2-фторэтил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1818

2-фторэтил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

1819

2-фторэтил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1820

2-фторэтил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1821

2-фторэтил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

1822

2-фторэтил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1823

2-фторэтил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

1824

2-фторэтил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1825

2-фторэтил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1826

2-фторэтил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

1827

2-фторэтил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1828

2-фторэтил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1829

2-фторэтил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

1830

2-фторэтил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1831

2-фторэтил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1832

2-фторэтил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

1833

2-фторэтил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1834

2-фторэтил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1835

2-фторэтил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

1836

2-фторэтил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1837

2-фторэтил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

1838

2-фторэтил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1839

2-фторэтил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1840

2-фторэтил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1841

2-фторэтил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1842

2-фторэтил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1843

2-фторэтил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

1844

2-фторэтил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

1845

2-фторэтил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

1846

2-фторэтил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

1847

2-фторэтил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1848

2-фторэтил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1849

2-фторэтил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

1850

2-фторэтил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1851

2-фторэтил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1852

2-фторэтил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

1853

2-фторэтил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

1854

2-фторэтил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

1855

2-фторэтил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

1856

2-фторэтил

3-(морфолин-4-ил)фенил

1857

2-фторэтил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

1858

2-фторэтил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

1859

2-фторэтил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

1960

2-фторэтил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1861

2-фторэтил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

1862

2-фторэтил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

1863

2-фторэтил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

1864

2-фторэтил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

1865

2-фторэтил

3-(пиррол-1-ил)фенил

1866

2-фторэтил

3-(пиррол-2-ил)фенил

1867

2-фторэтил

3-(пиррол-3-ил)фенил

1868

2-фторэтил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

1869

2-фторэтил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

1870

2-фторэтил

3-(фуран-2-ил)фенил

1871

2-фторэтил

3-(фуран-3-ил)фенил

1872

2-фторэтил

3-(тиофен-2-ил)фенил

1873

2-фторэтил

3-(тиофен-3-ил)фенил

1874

2-фторэтил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

1875

2-фторэтил

3-(пиразол-1-ил)фенил

1876

2-фторэтил

3-(пиразол-3-ил)фенил

1877

2-фторэтил

3-(пиразол-4-ил)фенил

1878

2-фторэтил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

1879

2-фторэтил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1880

2-фторэтил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

1881

2-фторэтил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

1882

2-фторэтил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

1883

2-фторэтил

3-(имидазол-1-ил)фенил

1884

2-фторэтил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

1885

2-фторэтил

3-(оксазол-2-ил)фенил

1886

2-фторэтил

3-(оксазол-4-ил)фенил

1887

2-фторэтил

3-(оксазол-5-ил)фенил

1888

2-фторэтил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

1889

2-фторэтил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

1890

2-фторэтил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

1891

2-фторэтил

3-(тиазол-2-ил)фенил

1892

2-фторэтил

3-(тиазол-4-ил)фенил

1893

2-фторэтил

3-(тиазол-5-ил)фенил

1894

2-фторэтил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

1895

2-фторэтил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

1896

2-фторэтил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

1897

2-фторэтил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

1898

2-фторэтил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

1899

2-фторэтил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1900

2-фторэтил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

1901

2-фторэтил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1902

2-фторэтил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

1903

2-фторэтил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

1904

2-фторэтил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1905

2-фторэтил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

1906

2-фторэтил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1907

2-фторэтил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

1908

2-фторэтил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

1909

2-фторэтил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

1910

2-фторэтил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

1911

2-фторэтил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

1912

2-фторэтил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

1913

2-фторэтил

3-(тетразол-1-ил)фенил

1914

2-фторэтил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

1915

2-фторэтил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

1916

2-фторэтил

3-фуразан-3-илфенил

1917

2-фторэтил

3-(пирид-2-ил)фенил

1918

2-фторэтил

3-(пирид-3-ил)фенил

1919

2-фторэтил

3-(пирид-4-ил)фенил

1920

2-фторэтил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

1921

2-фторэтил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

1922

2-фторэтил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

1923

2-фторэтил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

1924

2-фторэтил

5-бромпиридин-3-ил

1925

2-фторэтил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

1926

2-фторэтил

4-метилпиридин-2-ил

1927

2-фторэтил

6-метилпиридин-2-ил

1928

2-фторэтил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

1929

2-фторэтил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

1930

2-фторэтил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

1931

2-фторэтил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

1932

2-фторэтил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1933

2-фторэтил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

1934

2-фторэтил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

1935

2-фторэтил

2-феноксипиридин-5-ил

1936

2-фторэтил

2,3-дихлорфенил

1937

2-фторэтил

2,5-дихлорфенил

1938

2-фторэтил

3,5-дихлорфенил

1939

2-фторэтил

3-хлор-4-фторфенил

1940

2-фторэтил

4-бром-2,5-дихлорфенил

1941

2-фторэтил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

1942

2-фторэтил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

1943

2-фторэтил

2,5-диметилфенил

1944

2-фторэтил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

1945

2-фторэтил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

1946

2-фторэтил

2,5-диметоксифенил

1947

2-фторэтил

2-метокси-5-метилфенил

1948

2-фторэтил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

1949

2-фторэтил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

1950

2-фторэтил

тиен-2-ил

1951

2-фторэтил

тиен-3-ил

1952

2-фторэтил

3-хлортиен-2-ил

1953

2-фторэтил

4-хлортиен-2-ил

1954

2-фторэтил

5-хлортиен-2-ил

1955

2-фторэтил

3-бромтиен-2-ил

1956

2-фторэтил

4-бромтиен-2-ил

1957

2-фторэтил

5-бромтиен-2-ил

1958

2-фторэтил

4,5-дихлортиен-2-ил

1959

2-фторэтил

4,5-дибромтиен-2-ил

1960

2-фторэтил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

1961

2-фторэтил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

1962

2-фторэтил

5-метилтиен-2-ил

1963

2-фторэтил

5-этилтиен-2-ил

1964

2-фторэтил

5-пропилтиен-2-ил

1965

2-фторэтил

5-трифторметилтиен-2-ил

1966

2-фторэтил

5-фенилтиен-2-ил

1967

2-фторэтил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

1968

2-фторэтил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1969

2-фторэтил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

1970

2-фторэтил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1971

2-фторэтил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

1972

2-фторэтил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

1973

2-фторэтил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

1974

2-фторэтил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

1975

2-фторэтил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

1976

2-фторэтил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1977

2-фторэтил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

1978

2-фторэтил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1979

2-фторэтил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

1980

2-фторэтил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1981

2-фторэтил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

1982

2-фторэтил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1983

2-фторэтил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

1984

2-фторэтил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1985

2-фторэтил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1986

2-фторэтил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1987

2-фторэтил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

1988

2-фторэтил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

1989

2-фторэтил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

1990

2-фторэтил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

1991

2-фторэтил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

1992

2-фторэтил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

1993

2-фторэтил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1994

2-фторэтил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

1995

2-фторэтил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

1996

2-фторэтил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

1997

2-фторэтил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

1998

2-фторэтил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

1999

2-фторэтил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

2000

2-фторэтил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

2001

2-фторэтил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

2002

2-фторэтил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2003

2-фторэтил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2004

2-фторэтил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

2005

2-фторэтил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2006

2-фторэтил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

2007

2-фторэтил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2008

2-фторэтил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

2009

2-фторэтил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

2010

2-фторэтил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

2011

2-фторэтил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

2012

2-фторэтил

2-хлортиен-3-ил

2013

2-фторэтил

4-хлортиен-3-ил

2014

2-фторэтил

5-хлортиен-3-ил

2015

2-фторэтил

2-бромтиен-3-ил

2016

2-фторэтил

4-бромтиен-3-ил

2017

2-фторэтил

5-бромтиен-3-ил

2018

2-фторэтил

2,5-дихлортиен-3-ил

2019

2-фторэтил

2,5-дибромтиен-3-ил

2020

2-фторэтил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

2021

2-фторэтил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

2022

2-фторэтил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

2023

2-фторэтил

2,5-диметилтиен-3-ил

2024

2-фторэтил

4-гидрокситиен-3-ил

2025

2-фторэтил

2-фенилтиен-3-ил

2026

2-фторэтил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2027

2-фторэтил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2028

2-фторэтил

бензо[b]тиофен-2-ил

2029

2-фторэтил

бензо[b]тиофен-3-ил

2030

2-фторэтил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2031

2-фторэтил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2032

2-фторэтил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2033

2-фторэтил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2034

2-фторэтил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2035

циклопропилметил

3-метилфенил

2036

циклопропилметил

3-этилфенил

2037

циклопропилметил

3-пропилфенил

2038

циклопропилметил

3-изопропилфенил

2039

циклопропилметил

3-втор-бутилфенил

2040

циклопропилметил

3-трет-бутилфенил

2041

циклопропилметил

3-изобутилфенил

2042

циклопропилметил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

2043

циклопропилметил

3-винилфенил

2044

циклопропилметил

3-изопропенилфенил

2045

циклопропилметил

3-фторфенил

2046

циклопропилметил

3-хлорфенил

2047

циклопропилметил

3-бромфенил

2048

циклопропилметил

3-йодфенил

2049

циклопропилметил

3-(фторметил)фенил

2050

циклопропилметил

3-(дифторметил)фенил

2051

циклопропилметил

3-(трифторметил)фенил

2052

циклопропилметил

3,5-бис(трифторметил)фенил

2053

циклопропилметил

3-(1-фторэтил)фенил

2054

циклопропилметил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

2055

циклопропилметил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

2056

циклопропилметил

3-(2-фторэтил)фенил

2057

циклопропилметил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

2058

циклопропилметил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

2059

циклопропилметил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

2060

циклопропилметил

3-(3-фторпропил)фенил

2061

циклопропилметил

3-(2-фторпропил)фенил

2062

циклопропилметил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

2063

циклопропилметил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

2064

циклопропилметил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

2065

циклопропилметил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

2066

циклопропилметил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

2067

циклопропилметил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

2068

циклопропилметил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2069

циклопропилметил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2070

циклопропилметил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2071

циклопропилметил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2072

циклопропилметил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2073

циклопропилметил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2074

циклопропилметил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2075

циклопропилметил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2076

циклопропилметил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

2077

циклопропилметил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

2078

циклопропилметил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

2079

циклопропилметил

3-метоксифенил

2080

циклопропилметил

3-этоксифенил

2081

циклопропилметил

3-пропоксифенил

2082

циклопропилметил

3-изопропоксифенил

2083

циклопропилметил

3-бутоксифенил

2084

циклопропилметил

3-(фторметокси)фенил

2085

циклопропилметил

3-(дифторметокси)фенил

2086

циклопропилметил

3-(трифторметокси)фенил

2087

циклопропилметил

3-(2-фторэтокси)фенил

2088

циклопропилметил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

2089

циклопропилметил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

2090

циклопропилметил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

2091

циклопропилметил

3-циклопропилфенил

2092

циклопропилметил

3-циклобутилфенил

2093

циклопропилметил

3-циклопентилфенил

2094

циклопропилметил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

2095

циклопропилметил

3,4-дифторфенил

2096

циклопропилметил

3-бром-2-фторфенил

2097

циклопропилметил

2-бром-3-фторфенил

2098

циклопропилметил

3-бром-2,5-дифторфенил

2099

циклопропилметил

5-бром-2,4-дифторфенил

2100

циклопропилметил

3-бром-2,4-дифторфенил

2101

циклопропилметил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

2102

циклопропилметил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

2103

циклопропилметил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

2104

циклопропилметил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

2105

циклопропилметил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

2106

циклопропилметил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

2107

циклопропилметил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

2108

циклопропилметил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

2109

циклопропилметил

5-бром-2-метоксифенил

2110

циклопропилметил

3-бром-4-метоксифенил

2111

циклопропилметил

2-фтор-3-изопропилфенил

2112

циклопропилметил

4-фтор-3-изопропилфенил

2113

циклопропилметил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

2114

циклопропилметил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

2115

циклопропилметил

3-ацетилфенил

2116

циклопропилметил

3-ацетиламинофенил

2117

циклопропилметил

3-карбоксифенил

2118

циклопропилметил

3-цианофенил

2119

циклопропилметил

3-нитрофенил

2120

циклопропилметил

3-гидроксифенил

2121

циклопропилметил

3-(O-бензил)фенил

2122

циклопропилметил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

2123

циклопропилметил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

2124

циклопропилметил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

2125

циклопропилметил

3-(метилсульфанил)фенил

2126

циклопропилметил

3-(фторметилсульфанил)фенил

2127

циклопропилметил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

2128

циклопропилметил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

2129

циклопропилметил

3-(метилсульфонил)фенил

2130

циклопропилметил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

2131

циклопропилметил

3-(метоксиамино)фенил

2132

циклопропилметил

3-(этоксиамино)фенил

2133

циклопропилметил

3-(N-метиламиноокси)фенил

2134

циклопропилметил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

2135

циклопропилметил

3-(азетидин-1-ил)фенил

2136

циклопропилметил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

2137

циклопропилметил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2138

циклопропилметил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2139

циклопропилметил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

2140

циклопропилметил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

2141

циклопропилметил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

2142

циклопропилметил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

2143

циклопропилметил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

2144

циклопропилметил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

2145

циклопропилметил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

2146

циклопропилметил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

2147

циклопропилметил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

2148

циклопропилметил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

2149

циклопропилметил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

2150

циклопропилметил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

2151

циклопропилметил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

2152

циклопропилметил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

2153

циклопропилметил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2154

циклопропилметил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2155

циклопропилметил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2156

циклопропилметил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2157

циклопропилметил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2158

циклопропилметил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2159

циклопропилметил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2160

циклопропилметил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2161

циклопропилметил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2162

циклопропилметил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2163

циклопропилметил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2164

циклопропилметил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2165

циклопропилметил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2166

циклопропилметил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2167

циклопропилметил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2168

циклопропилметил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2169

циклопропилметил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2170

циклопропилметил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2171

циклопропилметил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2172

циклопропилметил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2173

циклопропилметил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2174

циклопропилметил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2175

циклопропилметил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2176

циклопропилметил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2177

циклопропилметил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2178

циклопропилметил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2179

циклопропилметил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2180

циклопропилметил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2181

циклопропилметил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2182

циклопропилметил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2183

циклопропилметил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

2184

циклопропилметил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

2185

циклопропилметил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

2186

циклопропилметил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2187

циклопропилметил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2188

циклопропилметил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2189

циклопропилметил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2190

циклопропилметил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2191

циклопропилметил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2192

циклопропилметил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

2193

циклопропилметил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

2194

циклопропилметил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

2195

циклопропилметил

3-(морфолин-4-ил)фенил

2196

циклопропилметил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

2197

циклопропилметил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

2198

циклопропилметил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

2199

циклопропилметил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2200

циклопропилметил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2201

циклопропилметил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

2202

циклопропилметил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

2203

циклопропилметил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

2204

циклопропилметил

3-(пиррол-1-ил)фенил

2205

циклопропилметил

3-(пиррол-2-ил)фенил

2206

циклопропилметил

3-(пиррол-3-ил)фенил

2207

циклопропилметил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

2208

циклопропилметил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

2209

циклопропилметил

3-(фуран-2-ил)фенил

2210

циклопропилметил

3-(фуран-3-ил)фенил

2211

циклопропилметил

3-(тиофен-2-ил)фенил

2212

циклопропилметил

3-(тиофен-3-ил)фенил

2213

циклопропилметил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

2214

циклопропилметил

3-(пиразол-1-ил)фенил

2215

циклопропилметил

3-(пиразол-3-ил)фенил

2216

циклопропилметил

3-(пиразол-4-ил)фенил

2217

циклопропилметил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

2218

циклопропилметил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2219

циклопропилметил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2220

циклопропилметил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

2221

циклопропилметил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

2222

циклопропилметил

3-(имидазол-1-ил)фенил

2223

циклопропилметил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

2224

циклопропилметил

3-(оксазол-2-ил)фенил

2225

циклопропилметил

3-(оксазол-4-ил)фенил

2226

циклопропилметил

3-(оксазол-5-ил)фенил

2227

циклопропилметил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

2228

циклопропилметил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

2229

циклопропилметил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

2230

циклопропилметил

3-(тиазол-2-ил)фенил

2231

циклопропилметил

3-(тиазол-4-ил)фенил

2232

циклопропилметил

3-(тиазол-5-ил)фенил

2233

циклопропилметил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

2234

циклопропилметил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

2235

циклопропилметил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

2236

циклопропилметил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

2237

циклопропилметил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

2238

циклопропилметил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2239

циклопропилметил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

2240

циклопропилметил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2241

циклопропилметил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2242

циклопропилметил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2243

циклопропилметил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2244

циклопропилметил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2245

циклопропилметил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2246

циклопропилметил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2247

циклопропилметил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

2248

циклопропилметил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

2249

циклопропилметил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

2250

циклопропилметил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

2251

циклопропилметил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

2252

циклопропилметил

3-(тетразол-1-ил)фенил

2253

циклопропилметил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

2254

циклопропилметил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

2255

циклопропилметил

3-фуразан-3-илфенил

2256

циклопропилметил

3-(пирид-2-ил)фенил

2257

циклопропилметил

3-(пирид-3-ил)фенил

2258

циклопропилметил

3-(пирид-4-ил)фенил

2259

циклопропилметил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

2260

циклопропилметил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

2261

циклопропилметил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

2262

циклопропилметил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

2263

циклопропилметил

5-бромпиридин-3-ил

2264

циклопропилметил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

2265

циклопропилметил

4-метилпиридин-2-ил

2266

циклопропилметил

6-метилпиридин-2-ил

2267

циклопропилметил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

2268

циклопропилметил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

2269

циклопропилметил

5-(трифторметил)иридин-3-ил

2270

циклопропилметил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

2271

циклопропилметил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2272

циклопропилметил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2273

циклопропилметил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

2274

циклопропилметил

2-феноксипиридин-5-ил

2275

циклопропилметил

2,3-дихлорфенил

2276

циклопропилметил

2,5-дихлорфенил

2277

циклопропилметил

3,5-дихлорфенил

2278

циклопропилметил

3-хлор-4-фторфенил

2279

циклопропилметил

4-бром-2,5-дихлорфенил

2280

циклопропилметил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

2281

циклопропилметил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

2282

циклопропилметил

2,5-диметилфенил

2283

циклопропилметил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

2284

циклопропилметил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

2285

циклопропилметил

2,5-диметоксифенил

2286

циклопропилметил

2-метокси-5-метилфенил

2287

циклопропилметил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

2288

циклопропилметил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

2289

циклопропилметил

тиен-2-ил

2290

циклопропилметил

тиен-3-ил

2291

циклопропилметил

3-хлортиен-2-ил

2292

циклопропилметил

4-хлортиен-2-ил

2293

циклопропилметил

5-хлортиен-2-ил

2294

циклопропилметил

3-бромтиен-2-ил

2295

циклопропилметил

4-бромтиен-2-ил

2296

циклопропилметил

5-бромтиен-2-ил

2297

циклопропилметил

4,5-дихлортиен-2-ил

2298

циклопропилметил

4,5-дибромтиен-2-ил

2299

циклопропилметил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

2300

циклопропилметил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

2301

циклопропилметил

5-метилтиен-2-ил

2302

циклопропилметил

5-этилтиен-2-ил

2303

циклопропилметил

5-пропилтиен-2-ил

2304

циклопропилметил

5-трифторметилтиен-2-ил

2305

циклопропилметил

5-фенилтиен-2-ил

2306

циклопропилметил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

2307

циклопропилметил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2308

циклопропилметил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2309

циклопропилметил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2310

циклопропилметил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2311

циклопропилметил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

2312

циклопропилметил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

2313

циклопропилметил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

2314

циклопропилметил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

2315

циклопропилметил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2316

циклопропилметил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

2317

циклопропилметил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2318

циклопропилметил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

2319

циклопропилметил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2320

циклопропилметил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2321

циклопропилметил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2322

циклопропилметил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2323

циклопропилметил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

2324

циклопропилметил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

2325

циклопропилметил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

2326

циклопропилметил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

2327

циклопропилметил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

2328

циклопропилметил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

2329

циклопропилметил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

2330

циклопропилметил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

2331

циклопропилметил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

2332

циклопропилметил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

2333

циклопропилметил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

2334

циклопропилметил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

2335

циклопропилметил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

2336

циклопропилметил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

2337

циклопропилметил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

2338

циклопропилметил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

2339

циклопропилметил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

2340

циклопропилметил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

2341

циклопропилметил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2342

циклопропилметил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2343

циклопропилметил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

2344

циклопропилметил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2345

циклопропилметил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

2346

циклопропилметил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2347

циклопропилметил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

2348

циклопропилметил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

2349

циклопропилметил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

2350

циклопропилметил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

2351

циклопропилметил

2-хлортиен-3-ил

2352

циклопропилметил

4-хлортиен-3-ил

2353

циклопропилметил

5-хлортиен-3-ил

2354

циклопропилметил

2-бромтиен-3-ил

2355

циклопропилметил

4-бромтиен-3-ил

2356

циклопропилметил

5-бромтиен-3-ил

2357

циклопропилметил

2,5-дихлортиен-3-ил

2358

циклопропилметил

2,5-дибромтиен-3-ил

2359

циклопропилметил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

2360

циклопропилметил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

2361

циклопропилметил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

2362

циклопропилметил

2,5-диметилтиен-3-ил

2363

циклопропилметил

4-гидрокситиен-3-ил

2364

циклопропилметил

2-фенилтиен-3-ил

2365

циклопропилметил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2366

циклопропилметил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2367

циклопропилметил

бензо[b]тиофен-2-ил

2368

циклопропилметил

бензо[b]тиофен-3-ил

2369

циклопропилметил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2370

циклопропилметил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2371

циклопропилметил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2372

циклопропилметил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2373

циклопропилметил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2374

аллил

3-метилфенил

2375

аллил

3-этилфенил

2376

аллил

3-пропилфенил

2377

аллил

3-изопропилфенил

2378

аллил

3-втор-бутилфенил

2379

аллил

3-трет-бутилфенил

2380

аллил

3-изобутилфенил

2381

аллил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

2382

аллил

3-винилфенил

2383

аллил

3-изопропенилфенил

2384

аллил

3-фторфенил

2385

аллил

3-хлорфенил

2386

аллил

3-бромфенил

2387

аллил

3-йодфенил

2388

аллил

3-(фторметил)фенил

2389

аллил

3-(дифторметил)фенил

2390

аллил

3-(трифторметил)фенил

2391

аллил

3,5-бис(трифторметил)фенил

2392

аллил

3-(1-фторэтил)фенил

2393

аллил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

2394

аллил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

2395

аллил

3-(2-фторэтил)фенил

2396

аллил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

2397

аллил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

2398

аллил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

2399

аллил

3-(3-фторпропил)фенил

2400

аллил

3-(2-фторпропил)фенил

2401

аллил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

2402

аллил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

2403

аллил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

2404

аллил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

2405

аллил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

2406

аллил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

2407

аллил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2408

аллил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2409

аллил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2410

аллил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2411

аллил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2412

аллил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2413

аллил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2414

аллил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2415

аллил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

2416

аллил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

2417

аллил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

2418

аллил

3-метоксифенил

2419

аллил

3-этоксифенил

2420

аллил

3-пропоксифенил

2421

аллил

3-изопропоксифенил

2422

аллил

3-бутоксифенил

2423

аллил

3-(фторметокси)фенил

2424

аллил

3-(дифторметокси)фенил

2425

аллил

3-(трифторметокси)фенил

2426

аллил

3-(2-фторэтокси)фенил

2427

аллил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

2428

аллил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

2429

аллил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

2430

аллил

3-циклопропилфенил

2431

аллил

3-циклобутилфенил

2432

аллил

3-циклопентилфенил

2433

аллил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

2434

аллил

3,4-дифторфенил

2435

аллил

3-бром-2-фторфенил

2436

аллил

2-бром-3-фторфенил

2437

аллил

3-бром-2,5-дифторфенил

2438

аллил

5-бром-2,4-дифторфенил

2439

аллил

3-бром-2,4-дифторфенил

2440

аллил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

2441

аллил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

2442

аллил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

2443

аллил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

2444

аллил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

2445

аллил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

2446

аллил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

2447

аллил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

2448

аллил

5-бром-2-метоксифенил

2449

аллил

3-бром-4-метоксифенил

2450

аллил

2-фтор-3-изопропилфенил

2451

аллил

4-фтор-3-изопропилфенил

2452

аллил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

2453

аллил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

2454

аллил

3-ацетилфенил

2455

аллил

3-ацетиламинофенил

2456

аллил

3-карбоксифенил

2457

аллил

3-цианофенил

2458

аллил

3-нитрофенил

2459

аллил

3-гидроксифенил

2460

аллил

3-(O-бензил)фенил

2461

аллил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

2462

аллил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

2463

аллил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

2464

аллил

3-(метилсульфанил)фенил

2465

аллил

3-(фторметилсульфанил)фенил

2466

аллил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

2467

аллил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

2468

аллил

3-(метилсульфонил)фенил

2469

аллил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

2470

аллил

3-(метоксиамино)фенил

2471

аллил

3-(этоксиамино)фенил

2472

аллил

3-(N-метиламиноокси)фенил

2473

аллил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

2474

аллил

3-(азетидин-1-ил)фенил

2475

аллил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

2476

аллил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2477

аллил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2478

аллил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

2479

аллил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

2480

аллил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

2481

аллил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

2482

аллил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

2483

аллил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

2484

аллил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

2485

аллил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

2486

аллил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

2487

аллил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

2488

аллил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

2489

аллил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

2490

аллил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

2491

аллил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

2492

аллил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2493

аллил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2494

аллил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2495

аллил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2496

аллил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2497

аллил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2498

аллил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2499

аллил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2500

аллил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2501

аллил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2502

аллил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2503

аллил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2504

аллил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2505

аллил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2506

аллил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2507

аллил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2508

аллил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2509

аллил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2510

аллил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2511

аллил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2512

аллил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2513

аллил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2514

аллил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2515

аллил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2516

аллил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2517

аллил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2518

аллил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2519

аллил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2520

аллил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2521

аллил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2522

аллил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

2523

аллил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

2524

аллил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

2525

аллил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2526

аллил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2527

аллил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2528

аллил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2529

аллил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2530

аллил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2531

аллил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

2532

аллил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

2533

аллил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

2534

аллил

3-(морфолин-4-ил)фенил

2535

аллил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

2536

аллил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

2537

аллил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

2538

аллил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2539

аллил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2540

аллил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

2541

аллил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

2542

аллил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

2543

аллил

3-(пиррол-1-ил)фенил

2544

аллил

3-(пиррол-2-ил)фенил

2545

аллил

3-(пиррол-3-ил)фенил

2546

аллил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

2547

аллил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

2548

аллил

3-(фуран-2-ил)фенил

2549

аллил

3-(фуран-3-ил)фенил

2550

аллил

3-(тиофен-2-ил)фенил

2551

аллил

3-(тиофен-3-ил)фенил

2552

аллил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

2553

аллил

3-(пиразол-1-ил)фенил

2554

аллил

3-(пиразол-3-ил)фенил

2555

аллил

3-(пиразол-4-ил)фенил

2556

аллил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

2557

аллил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2558

аллил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2559

аллил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

2560

аллил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

2561

аллил

3-(имидазол-1-ил)фенил

2562

аллил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

2563

аллил

3-(оксазол-2-ил)фенил

2564

аллил

3-(оксазол-4-ил)фенил

2565

аллил

3-(оксазол-5-ил)фенил

2566

аллил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

2567

аллил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

2568

аллил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

2569

аллил

3-(тиазол-2-ил)фенил

2570

аллил

3-(тиазол-4-ил)фенил

2571

аллил

3-(тиазол-5-ил)фенил

2572

аллил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

2573

аллил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

2574

аллил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

2575

аллил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

2576

аллил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

2577

аллил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2578

аллил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

2579

аллил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2580

аллил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2581

аллил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2582

аллил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2583

аллил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2584

аллил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2585

аллил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2586

аллил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

2587

аллил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

2588

аллил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

2589

аллил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

2590

аллил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

2591

аллил

3-(тетразол-1-ил)фенил

2592

аллил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

2593

аллил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

2594

аллил

3-фуразан-3-илфенил

2595

аллил

3-(пирид-2-ил)фенил

2596

аллил

3-(пирид-3-ил)фенил

2597

аллил

3-(пирид-4-ил)фенил

2598

аллил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

2599

аллил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

2600

аллил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

2601

аллил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

2602

аллил

5-бромпиридин-3-ил

2603

аллил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

2604

аллил

4-метилпиридин-2-ил

2605

аллил

6-метилпиридин-2-ил

2606

аллил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

2607

аллил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

2608

аллил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

2609

аллил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

2610

аллил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2611

аллил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2612

аллил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

2613

аллил

2-феноксипиридин-5-ил

2614

аллил

2,3-дихлорфенил

2615

аллил

2,5-дихлорфенил

2616

аллил

3,5-дихлорфенил

2617

аллил

3-хлор-4-фторфенил

2618

аллил

4-бром-2,5-дихлорфенил

2619

аллил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

2620

аллил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

2621

аллил

2,5-диметилфенил

2622

аллил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

2623

аллил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

2624

аллил

2,5-диметоксифенил

2625

аллил

2-метокси-5-метилфенил

2626

аллил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

2627

аллил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

2628

аллил

тиен-2-ил

2629

аллил

тиен-3-ил

2630

аллил

3-хлортиен-2-ил

2631

аллил

4-хлортиен-2-ил

2632

аллил

5-хлортиен-2-ил

2633

аллил

3-бромтиен-2-ил

2634

аллил

4-бромтиен-2-ил

2635

аллил

5-бромтиен-2-ил

2636

аллил

4,5-дихлортиен-2-ил

2637

аллил

4,5-дибромтиен-2-ил

2638

аллил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

2639

аллил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

2640

аллил

5-метилтиен-2-ил

2641

аллил

5-этилтиен-2-ил

2642

аллил

5-пропилтиен-2-ил

2643

аллил

5-трифторметилтиен-2-ил

2644

аллил

5-фенилтиен-2-ил

2645

аллил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

2646

аллил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2647

аллил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2648

аллил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2649

аллил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2650

аллил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

2651

аллил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

2652

аллил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

2653

аллил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

2654

аллил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2655

аллил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

2656

аллил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2657

аллил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

2658

аллил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2659

аллил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2660

аллил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2661

аллил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2662

аллил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

2663

аллил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

2664

аллил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

2665

аллил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

2666

аллил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

2667

аллил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

2668

аллил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

2669

аллил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

2670

аллил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

2671

аллил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

2672

аллил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

2673

аллил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

2674

аллил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

2675

аллил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

2676

аллил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

2677

аллил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

2678

аллил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

2679

аллил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

2680

аллил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2681

аллил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

2682

аллил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

2683

аллил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2684

аллил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

2685

аллил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

2686

аллил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

2687

аллил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

2688

аллил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

2689

аллил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

2690

аллил

2-хлортиен-3-ил

2691

аллил

4-хлортиен-3-ил

2692

аллил

5-хлортиен-3-ил

2693

аллил

2-бромтиен-3-ил

2694

аллил

4-бромтиен-3-ил

2695

аллил

5-бромтиен-3-ил

2696

аллил

2,5-дихлортиен-3-ил

2697

аллил

2,5-дибромтиен-3-ил

2698

аллил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

2699

аллил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

2700

аллил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

2701

аллил

2,5-диметилтиен-3-ил

2702

аллил

4-гидрокситиен-3-ил

2703

аллил

2-фенилтиен-3-ил

2704

аллил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2705

аллил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

2706

аллил

бензо[b]тиофен-2-ил

2707

аллил

бензо[b]тиофен-3-ил

2708

аллил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2709

аллил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2710

аллил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2711

аллил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2712

аллил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

2713

бензил

3-метилфенил

2714

бензил

3-этилфенил

2715

бензил

3-пропилфенил

2716

бензил

3-изопропилфенил

2717

бензил

3-втор-бутилфенил

2718

бензил

3-трет-бутилфенил

2719

бензил

3-изобутилфенил

2720

бензил

3-(1,1-диметилпропил)фенил

2721

бензил

3-винилфенил

2722

бензил

3-изопропенилфенил

2723

бензил

3-фторфенил

2724

бензил

3-хлорфенил

2725

бензил

3-бромфенил

2726

бензил

3-йодфенил

2727

бензил

3-(фторметил)фенил

2728

бензил

3-(дифторметил)фенил

2729

бензил

3-(трифторметил)фенил

2730

бензил

3,5-бис(трифторметил)фенил

2731

бензил

3-(1-фторэтил)фенил

2732

бензил

3-((S)-1-фторэтил)фенил

2733

бензил

3-((R)-1-фторэтил)фенил

2734

бензил

3-(2-фторэтил)фенил

2735

бензил

3-(1,1-дифторэтил)фенил

2736

бензил

3-(2,2-дифторэтил)фенил

2737

бензил

3-(2,2,2-трифторэтил)фенил

2738

бензил

3-(3-фторпропил)фенил

2739

бензил

3-(2-фторпропил)фенил

2740

бензил

3-((S)-2-фторпропил)фенил

2741

бензил

3-((R)-2-фторпропил)фенил

2742

бензил

3-(3,3-дифторпропил)фенил

2743

бензил

3-(3,3,3-трифторпропил)фенил

2744

бензил

3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил

2745

бензил

3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил

2746

бензил

3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2747

бензил

3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил

2748

бензил

3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2749

бензил

3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2750

бензил

3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил

2751

бензил

3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2752

бензил

3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2753

бензил

3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил

2754

бензил

3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил

2755

бензил

3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил

2756

бензил

3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил

2757

бензил

3-метоксифенил

2758

бензил

3-этоксифенил

2759

бензил

3-пропоксифенил

2760

бензил

3-изопропоксифенил

2761

бензил

3-бутоксифенил

2762

бензил

3-(фторметокси)фенил

2763

бензил

3-(дифторметокси)фенил

2764

бензил

3-(трифторметокси)фенил

2765

бензил

3-(2-фторэтокси)фенил

2766

бензил

3-(2,2-дифторэтокси)фенил

2767

бензил

3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил

2768

бензил

3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил

2769

бензил

3-циклопропилфенил

2770

бензил

3-циклобутилфенил

2771

бензил

3-циклопентилфенил

2772

бензил

3-(2,2-дифторциклопропил)фенил

2773

бензил

3,4-дифторфенил

2774

бензил

3-бром-2-фторфенил

2775

бензил

2-бром-3-фторфенил

2776

бензил

3-бром-2,5-дифторфенил

2777

бензил

5-бром-2,4-дифторфенил

2778

бензил

3-бром-2,4-дифторфенил

2779

бензил

4-хлор-3-(трифторметил)фенил

2780

бензил

2-хлор-5-(трифторметил)фенил

2781

бензил

2-фтор-5-(трифторметил)фенил

2782

бензил

4-фтор-3-(трифторметил)фенил

2783

бензил

3-фтор-5-(трифторметил)фенил

2784

бензил

4-бром-3-(трифторметил)фенил

2785

бензил

3-бром-5-(трифторметил)фенил

2786

бензил

2-бром-5-(трифторметил)фенил

2787

бензил

5-бром-2-метоксифенил

2788

бензил

3-бром-4-метоксифенил

2789

бензил

2-фтор-3-изопропилфенил

2790

бензил

4-фтор-3-изопропилфенил

2791

бензил

3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил

2792

бензил

3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил

2793

бензил

3-ацетилфенил

2794

бензил

3-ацетиламинофенил

2795

бензил

3-карбоксифенил

2796

бензил

3-цианофенил

2797

бензил

3-нитрофенил

2798

бензил

3-гидроксифенил

2799

бензил

3-(O-бензил)фенил

2800

бензил

3-(2-метоксиэтокси)фенил

2801

бензил

3-(CH 2 -N(CH 3 ) 2 )фенил

2802

бензил

3-(NH-CO-NH 2 )фенил

2803

бензил

3-(метилсульфанил)фенил

2804

бензил

3-(фторметилсульфанил)фенил

2805

бензил

3-(дифторметилсульфанил)фенил

2806

бензил

3-(трифторметилсульфанил)фенил

2807

бензил

3-(метилсульфонил)фенил

2808

бензил

3-(N-метокси-N-метиламино)фенил

2809

бензил

3-(метоксиамино)фенил

2810

бензил

3-(этоксиамино)фенил

2811

бензил

3-(N-метиламиноокси)фенил

2812

бензил

3-(N,N-диметиламиноокси)фенил

2813

бензил

3-(азетидин-1-ил)фенил

2814

бензил

3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил

2815

бензил

3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2816

бензил

3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил

2817

бензил

3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил

2818

бензил

3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил

2819

бензил

3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил

2820

бензил

3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил

2821

бензил

3-(пирролидин-1-ил)фенил

2822

бензил

3-(пирролидин-2-ил)фенил

2823

бензил

3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил

2824

бензил

3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил

2825

бензил

3-(пирролидин-3-ил)фенил

2826

бензил

3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил

2827

бензил

3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил

2828

бензил

3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил

2829

бензил

5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил

2830

бензил

3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил

2831

бензил

5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2832

бензил

3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил

2833

бензил

3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2834

бензил

3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2835

бензил

3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил

2836

бензил

3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2837

бензил

3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2838

бензил

3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил

2839

бензил

3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2840

бензил

3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил

2841

бензил

3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2842

бензил

3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2843

бензил

3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил

2844

бензил

3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2845

бензил

3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2846

бензил

3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил

2847

бензил

3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2848

бензил

3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2849

бензил

3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил

2850

бензил

3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2851

бензил

3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2852

бензил

3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил

2853

бензил

3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2854

бензил

3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил

2855

бензил

3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2856

бензил

3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2857

бензил

3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2858

бензил

3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2859

бензил

3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2860

бензил

3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил

2861

бензил

3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил

2862

бензил

3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил

2863

бензил

3-(пиперидин-1-ил)фенил

2864

бензил

3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2865

бензил

3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2866

бензил

3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил

2867

бензил

3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2868

бензил

3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2869

бензил

3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил

2870

бензил

3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил

2871

бензил

3-(пиперазин-1-ил)фенил

2872

бензил

3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил

2873

бензил

3-(морфолин-4-ил)фенил

2874

бензил

3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил

2875

бензил

5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил

2876

бензил

3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил

2877

бензил

5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2878

бензил

3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил

2879

бензил

3-(тиоморфолин-4-ил)фенил

2880

бензил

3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил

2881

бензил

3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил

2882

бензил

3-(пиррол-1-ил)фенил

2883

бензил

3-(пиррол-2-ил)фенил

2884

бензил

3-(пиррол-3-ил)фенил

2885

бензил

3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил

2886

бензил

3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил

2887

бензил

3-(фуран-2-ил)фенил

2888

бензил

3-(фуран-3-ил)фенил

2889

бензил

3-(тиофен-2-ил)фенил

2890

бензил

3-(тиофен-3-ил)фенил

2891

бензил

3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил

2892

бензил

3-(пиразол-1-ил)фенил

2893

бензил

3-(пиразол-3-ил)фенил

2894

бензил

3-(пиразол-4-ил)фенил

2895

бензил

3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил

2896

бензил

3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2897

бензил

3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил

2898

бензил

3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил

2899

бензил

3-(1H-имидазол-2-ил)фенил

2900

бензил

3-(имидазол-1-ил)фенил

2901

бензил

3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил

2902

бензил

3-(оксазол-2-ил)фенил

2903

бензил

3-(оксазол-4-ил)фенил

2904

бензил

3-(оксазол-5-ил)фенил

2905

бензил

3-(изоксазол-3-ил)фенил

2906

бензил

3-(изоксазол-4-ил)фенил

2907

бензил

3-(изоксазол-5-ил)фенил

2908

бензил

3-(тиазол-2-ил)фенил

2909

бензил

3-(тиазол-4-ил)фенил

2910

бензил

3-(тиазол-5-ил)фенил

2911

бензил

3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил

2912

бензил

3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил

2913

бензил

3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил

2914

бензил

3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил

2915

бензил

3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил

2916

бензил

3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2917

бензил

3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил

2918

бензил

3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2919

бензил

3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил

2920

бензил

3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил

2921

бензил

3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2922

бензил

3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил

2923

бензил

3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2924

бензил

3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил

2925

бензил

3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил

2926

бензил

3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил

2927

бензил

3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил

2928

бензил

3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил

2929

бензил

3-(1H-тетразол-5-ил)фенил

2930

бензил

3-(тетразол-1-ил)фенил

2931

бензил

3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил

2932

бензил

3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил

2933

бензил

3-фуразан-3-илфенил

2934

бензил

3-(пирид-2-ил)фенил

2935

бензил

3-(пирид-3-ил)фенил

2936

бензил

3-(пирид-4-ил)фенил

2937

бензил

3-(пиримидин-2-ил)фенил

2938

бензил

3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил

2939

бензил

3-(пиримидин-4-ил)фенил

2940

бензил

3-(пиримидин-5-ил)фенил

2941

бензил

5-бромпиридин-3-ил

2942

бензил

3-бром-2-хлорпиридин-5-ил

2943

бензил

4-метилпиридин-2-ил

2944

бензил

6-метилпиридин-2-ил

2945

бензил

4-(трифторметил)пиридин-2-ил

2946

бензил

6-(трифторметил)пиридин-2-ил

2947

бензил

5-(трифторметил)пиридин-3-ил

2948

бензил

5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил

2949

бензил

3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2950

бензил

3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил

2951

бензил

2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил

2952

бензил

2-феноксипиридин-5-ил

2953

бензил

2,3-дихлорфенил

2954

бензил

2,5-дихлорфенил

2955

бензил

3,5-дихлорфенил

2956

бензил

3-хлор-4-фторфенил

2957

бензил

4-бром-2,5-дихлорфенил

2958

бензил

3-бром-4-(трифторметокси)фенил

2959

бензил

3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил

2960

бензил

2,5-диметилфенил

2961

бензил

2,5-ди-(трифторметил)фенил

2962

бензил

3,5-ди-(трифторметил)фенил

2963

бензил

2,5-диметоксифенил

2964

бензил

2-метокси-5-метилфенил

2965

бензил

2-метокси-5-(трифторметил)фенил

2966

бензил

4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил

2967

бензил

тиен-2-ил

2968

бензил

тиен-3-ил

2969

бензил

3-хлортиен-2-ил

2970

бензил

4-хлортиен-2-ил

2971

бензил

5-хлортиен-2-ил

2972

бензил

3-бромтиен-2-ил

2973

бензил

4-бромтиен-2-ил

2974

бензил

5-бромтиен-2-ил

2975

бензил

4,5-дихлортиен-2-ил

2976

бензил

4,5-дибромтиен-2-ил

2977

бензил

4-бром-5-хлортиен-2-ил

2978

бензил

3-бром-5-хлортиен-2-ил

2979

бензил

5-метилтиен-2-ил

2980

бензил

5-этилтиен-2-ил

2981

бензил

5-пропилтиен-2-ил

2982

бензил

5-трифторметилтиен-2-ил

2983

бензил

5-фенилтиен-2-ил

2984

бензил

5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил

2985

бензил

5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2986

бензил

4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил

2987

бензил

5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2988

бензил

5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил

2989

бензил

5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил

2990

бензил

5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил

2991

бензил

5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил

2992

бензил

5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил

2993

бензил

5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2994

бензил

5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил

2995

бензил

5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2996

бензил

5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил

2997

бензил

5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

2998

бензил

5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил

2999

бензил

5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

3000

бензил

5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил

3001

бензил

5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил

3002

бензил

5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил

3003

бензил

5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил

3004

бензил

5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил

3005

бензил

5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил

3006

бензил

5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил

3007

бензил

5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил

3008

бензил

5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил

3009

бензил

5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил

3010

бензил

5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил

3011

бензил

5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил

3012

бензил

5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил

3013

бензил

5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил

3014

бензил

5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил

3015

бензил

5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил

3016

бензил

5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил

3017

бензил

5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил

3018

бензил

5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил

3019

бензил

5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил

3020

бензил

5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил

3021

бензил

5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил

3022

бензил

5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил

3023

бензил

5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил

3024

бензил

5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил

3025

бензил

5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил

3026

бензил

3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил

3027

бензил

5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил

3028

бензил

5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил

3029

бензил

2-хлортиен-3-ил

3030

бензил

4-хлортиен-3-ил

3031

бензил

5-хлортиен-3-ил

3032

бензил

2-бромтиен-3-ил

3033

бензил

4-бромтиен-3-ил

3034

бензил

5-бромтиен-3-ил

3035

бензил

2,5-дихлортиен-3-ил

3036

бензил

2,5-дибромтиен-3-ил

3037

бензил

2,4,5-трихлортиен-3-ил

3038

бензил

4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил

3039

бензил

2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил

3040

бензил

2,5-диметилтиен-3-ил

3041

бензил

4-гидрокситиен-3-ил

3042

бензил

2-фенилтиен-3-ил

3043

бензил

4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

3044

бензил

2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил

3045

бензил

бензо[b]тиофен-2-ил

3046

бензил

бензо[b]тиофен-3-ил

3047

бензил

3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

3048

бензил

5-метилбензо[b]тиофен-2-ил

3049

бензил

5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

3050

бензил

5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

3051

бензил

5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как описано в синтетических путях A, B и C, представленных ниже.

Схема 1

На схеме 1 A, Ar, G, n, R 2 и R 4 определены выше. R' представляет собой или R 1 или предшественник R 1 .

Путь A

В случае направления синтеза через путь A, аминосоединение (II-1) взаимодействует с подходящим производным сульфоновой кислоты, что дает сульфонамид (I-1) (E=NH). Подходящей производной сульфоновой кислоты является, например, сульфонилхлорид Ar-SO 2 Cl. Реакцию сульфонирования предпочтительно проводят в присутствии основания в соответствии со стандартными методиками. В реакции, представленной на указанной выше схеме 1, сульфонирование проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для получения арилсульфонамидных соединений или арилсульфоновых сложных эфиров, соответственно, и которые описаны, например, у J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985, page 444ff и в уровне техники, приведенном там, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp.2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27), pp.5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp.835-838 и Synthesis 2000 (1), pp.103-108. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет -бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в углеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и им подобные, или в смеси упомянутых выше растворителей. Реакцию с Cl-SO 2 -Ar обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или пиридиновые соединения, такие как пиридин, лутидин и им подобные. Последние соединения могут в то же самое время служить как растворители. Вспомогательное основание обычно применяют в, по меньшей мере, эквимолярных количествах исходя из аминового соединения (II-1).

До реакции сульфонирования радикал NH 2 может быть превращен в NR 5' группу, в которой R 5' имеет значения, отличные от водорода, которые являются специфическими для R 5 (не показано на схеме 1).

Если в полученном сульфонамиде (I'-1) R' не представляет собой желаемый радикал R 1 , но является его предшественником, соединение может быть модифицировано, как описано ниже, чтобы получить желаемый заместитель R 1 . Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R 1 или который может быть модифицирован, что дает R 1 . Предшественник может также быть N-защитной группой.

Если R' представляет собой аллил, аллильная группа может быть отщеплена, чтобы получить соединение, где R' представляет собой водород. Отщепление аллильной группы достигается, например, путем взаимодействия соединения (I'-1) [R'=аллил] с аллилзахватывающим агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества палладиевых(0) соединений или палладиевых соединений, которые в состоянии образовывать палладиевое(0) соединение в реакционных условиях, например дихлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), преимущественно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и, в особенности, с фосфинхелатными лигандами, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные из уровня техники (в отношении отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты, см. WO 94/24088; в отношении отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты, см. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp.6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67(11), pp.3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть эффективным при взаимодействии в присутствии родиевых соединений, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродия(I), используя способы, известные из уровня техники (см. J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21), pp.3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391).

Если R' представляет собой бензил, указанный заместитель может также быть отщеплен, чтобы получить соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Условия реакции для отщепления известны среднему специалисту. Как правило, бензильную группу удаляют с помощью реакции гидрогенизации в присутствии подходящего Pd катализатора, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.

R' может также быть защитной группой. Защитная группа может быть удалена, чтобы получить на выходе соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Подходящие защитные группы известны среднему специалисту и, например, выбраны из трет -бутоксикарбонила (boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является boc. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеновой кислотой, такой как HCl или HBr, или трифторуксусной кислотой, или путем гидрогенизации, необязательно в присутствии Pd катализатора.

Полученное соединение, где R' представляет собой Н, может затем взаимодействовать известным способом, в смысле алкилирования, с соединением R 1 -X. В указанном соединении R 1 представляет собой C 1 -C 4 -алкил, C 3 -C 6 -циклоалкил, C 1 -C 4 -галогеналкил, C 1 -C 4 -алкокси-C 1 -C 4 -алкил или C 3 -C 6 -циклоалкил-C 1 -C 4 -алкил и X представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например галогеновую, трифторацетатную, алкилсульфонатную, арилсульфонатную, алкилсульфатную и им подобные. Условия реакции, которые являются обязательными для алкилирования, в достаточной мере раскрыты, например, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp.2443-2446 и также 2002, 12(5), pp.1917-1919.

Алкилирование может также быть достигнуто, в смысле восстановительного аминирования, путем взаимодействия соединения (I'-1), где R'=H, с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии агента восстановления, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Средний специалист знаком с условиями реакции, которые являются обязательными для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 и 12(7), pp.1269-1273.

В случае, если R' представляет собой водород, полученный сульфонамид (I'-1) может в дальнейшем взаимодействовать с ацилгалогенидом, чтобы получить соединение формулы I, где R 1 представляет собой C 1 -C 3 -алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном, чтобы получить соединения общей формулы I, где R 1 представляет собой C 2 -C 4 -алкил. Карбонильная группа может также подвергнута взаимодействию с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R 1 представляет собой 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены обычными способами, которые рассмотрены у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 и 373 (acylation) and p.1099 f. и в приведенном уровне техники в указанной публикации (в отношении ацилирования, см. также Synth. Commun. 1986, 16, p.267, и в отношении восстановления, см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p.1525).

Путь B

В случае направления синтеза через путь B бромзамещенное соединение (II-2) взаимодействует с подходящим сульфонамидом ArSO 2 NHR 5 , что дает сульфонамид (I'-1). Реакцию в целом проводят в условиях активации, например в условиях микроволнового облучения. Pd, в особенности Pd(0) или Cu катализаторы могут также быть использованы для связывания (см., например, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Примерами подходящих Pd(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Pd 2 (dba) 3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), которые обычно используют в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, тритолилфосфина или ксантфоса, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис( трет -бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин). Указанное направление является в особенности полезным в случаях, когда соответствующий сульфонилхлорид не пригоден.

Альтернативно, бромистый заместитель может быть заменен аминозаместителем, например, путем взаимодействия с бензофенонимином или с бис(триметилсилил)амидом лития в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис( трет -бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), предпочтительно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным в, например, J. Org. Chem., 68 (2993), pp.8274-8276 или J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Полученное аминосоединение может затем быть подвергнуто реакции сульфонирования через путь A.

Путь C

В случае направления синтеза через путь C соединение (II-3) взаимодействует с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла, таким образом получая на выходе тиоэфирное соединение. Тиоэфирный остаток затем окисляют до сульфонового остатка, например, оксоном, чтобы получить на выходе сульфон (I'-2).

Заместитель Ar может варьироваться или путем использования разных сульфонилхлоридов, или путем модифицирования заместителей группы Ar после образования сульфонамида (I'-1) или сульфона (I'-2) известными способами. Например, бромный заместитель Ar группы может быть заменен N-связанной пирролидинильной группой в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Указанное Pd-опосредованное связывание в целом применимо ко всем содержащим азот гетероциклам, таким как азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные. Реакция также применима к гетероциклическим соединениям, содержащим один или большее число заместителей, таких как галоген, алкил или фторированный алкил. Бромный заместитель Ar группы может, кроме того, быть заменен изопропенильной группой в соответствии с методикой конденсации по Штилле (Stille), где бромное соединение взаимодействует с алкенилтрибутилоловом в присутствии подходящего Pd катализатора связывания, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Изопропенильная группа может затем быть превращена в изопропильную группу с помощью известных способов гидрогенизации.

Соединения формулы (II) (II-1, II-2 и II-3) могут быть синтезированы, как показано ниже.

1. Синтез соединений формулы (II-1)

Схема 2

На схеме 2, A, G, n и R' определены выше.

Превращение кислоты (III) в ее метиловый эфир (IV) выполняют с помощью обычных способов, например, как описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 rd edition, page 348ff. Например, кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид, например, путем взаимодействия ее с SOCl 2 . Хлорангидрид затем превращают в сложный эфир с помощью реакции с метанолом.

Восстановление на стадии (ii) соответственно проводят в обычных условиях для превращения эфиров карбоновых кислот в спирты. Подходящие условия реакции и агенты восстановления описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 rd edition, page 1093ff. Типичными агентами восстановления являются гидриды металлов и гидридные комплексы. Примеры подходящих гидридов металлов включают BH 3 , 9-BBN, AlH 3 и AlH(i-Bu) 2 (DIBAL-H), соответственно, в присутствии комплексообразующих растворителей, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Гидридными комплексами являются, например, NaBH 4 , LiAlH 4 и LiAlH(OR) 3 , где R представляет собой C 1 -C 4 -алкил, такой как метил, этил, изобутил или трет -бутил. Предпочтительным агентом восстановления является LiAlH 4 . Восстановление соответственно проводят в комплексных растворителях, таких как простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и метилбутиловый эфир. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

На стадии мезилирования (iii) спиртовую функциональность превращают в более подходящую уходящую группу. Мезилирование выполняют в обычных условиях, например, путем взаимодействия спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Подходящими основаниями являются, среди других, алкиламины, такие как диэтиламин, триэтиламин и этилдиизопропиламин. На указанной стадии другие функциональности, представляющие собой пригодные уходящие группы, такие как трифторацетат, другие алкилсульфонаты, арилсульфонаты, например тозилаты, алкилсульфонаты и подобный тозилат, могут быть введены вместо метансульфонильной группы.

На стадии циклизации (iv) соединение (VI) или подходящее его производное взаимодействует с первичным амином NH 2 R'. В случае если первичный амин представляет собой жидкость, он может также быть использован как растворитель, делая ненужным дополнительный растворитель. Если амин является вязким или твердым веществом, реакцию преимущественно проводят в подходящем растворителе.

Реакцию на стадии (v) проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для реакции нитрования на ароматическом радикале и которые описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp.10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp.3679-3686 и Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp.591-599. Например, соединение (VII) взаимодействует с концентрированной азотной кислотой или нитратом, таким как нитрат калия или натрия, в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный продукт (VIII) может находиться в виде разных региоизомеров (например, орто, мета или пара), если А представляет собой фенил или шестичленный гетероарил. В случае, когда A представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, пара-нитросоединение в целом преобладает. Тем не менее, некоторое количество орто-продукта может также быть получено, тогда как мета-продукт не образуется совсем или только в ничтожных количествах. Путем разделения орто- и пара-продуктов, соединения формулы I, где А представляет собой 1,4-связанный фенил, являются доступными через реакционный путь, показанный на схеме 2.

На стадии (vi), нитрогруппу в соединении формулы (VIII) восстанавливают до NH 2 группы. Впоследствии NH 2 группа может быть превращена в -NR 5' группу, в которой R 5' имеет значения, отличные от водорода, которые определены для R 5 . Условия реакции, которые являются обязательными для стадии (vi), соответствуют обычным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в уровне техники (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p.1183 и приведенный уровень техники в указанной ссылке). Восстановление достигается, например, путем взаимодействия нитросоединения VII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных условиях реакции, то есть используя образующийся водород или используя гидридный комплекс, такой как литий алюминий гидрид или боргидрид натрия, предпочтительно в присутствии соединений переходного металла никеля или кобальта, такого как NiCl 2 (P(фенил) 3 ) 2 или CoCl 2 (см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480) или используя NaBH 2 S 3 (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p.2990), с имеющейся воможностью к осуществлению указанных восстановлений, в зависимости от данного реагента, в субстанции или в растворителе или разбавителе. Альтернативно, восстановление может быть проведено в присутствии водорода в присутствии катализатора переходного металла, например, используя водород в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в атомарной форме или в форме комплексного соединения из соли или оксида переходного металла с возможностью модификации активности, чтобы использовать обычные солиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно применяют в количествах от 0,001 до 1 моль на моль нитросоединения в расчете на металл в катализаторе. В предпочтительном варианте восстановление является эффективным при использовании хлорида олова(II) по аналогии со способами, описанными в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp.1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. Реакцию соединения формулы VII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.

Для соединений, где n имеет значение 1 и А представляет собой фенилен (то есть формула (I) представляет собой N-(пирролидин-3-ил)фенилсульфонамид), исходное соединение (III) является, например, коммерчески доступной (S) или (R) фенилянтарной кислотой или ее рацемической смесью. Исходя из энантиомерно чистого (S)- или (R)-соединения (III) может быть получен чистый (S)- или (R):

а) (S) изомер

На стадии (i), коммерчески доступную (S)-фенилянтарную кислоту (II-S) превращают в метиловый эфир (III); его восстанавливают до спирта (IV), который взаимодействует с метилсульфонилхлоридом. Циклизация с первичным амином дает фенилпирролидин (VI). Фенильную группу вначале нитруют, затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы, которая взаимодействует с сульфонилхлоридом, что дает желаемый сульфониламид (I'-S).

b) (R)-изомер

(R)-изомер может быть получен аналогичным способом исходя из коммерчески доступной (R)-фенилянтарной кислоты (III-R):

c) Изомерные смеси

Изомерные смеси соединений формул I'-S и I'-R могут быть получены исходя из рацемического соединения формулы III или из смеси соединений формул III-S и III-R.

Среднему специалисту понятно, что синтез, описанный на схеме 2, также пригоден для получения соединений формулы (II) и, следовательно, для соединений формулы (I), где R 2 , R 3 и R 4 отличны от H, например, исходя из соответствующим образом замещенного соединения формулы (III). Аналогичный подход к синтезу энантиомерно чистого соединения формулы (I), которое может быть синтезировано исходя из соответствующего энантиомера (III).

2. Синтез соединений формулы (II-2)

Соединения формулы (II-2) могут быть синтезированы путем выполнения на стадии (v) схемы 2 реакции галогенирования вместо реакции нитрования. Реакции галогенирования арильных и гетероарильных групп являются широко распространенными стандартными способами и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 rd edition page 476 ff.

3. Синтез соединений формулы (II-3)

Синтез указанных соединений также соответствует стандартным реакционным способам и может быть выполнен путем моногалогенирования метильной группы метилзамещенного арила или гетероарильного соединения.

4. Синтез энантиомерно чистого соединения формулы I

В дополнение к способу, описанному в п.1, энантиомерно чистые соединения формулы (I) могут также быть получены путем применения стандартных методик разделения их до подходящих предшественников. Например, соединение формулы VIII (см. схему 2 выше) или соединения формулы (II-2) или (II-3) (см. схему 1 выше), где R' представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, могут взаимодействовать с винной кислотой или ее производным (например, диэтилтартратом, дипропилтартратом, диизопропилтартратом и т.д.), что дает две диастереомерные соли. Они могут быть разделены обычным способом, например путем экстрагирования или хроматографическими способами или предпочтительно путем фракционной кристаллизации. Таким образом, разделенные диастереомерные соли затем превращают в энантиомерно чистые соединения формул VIII, II-2 или II-3 путем взаимодействия солей с подходящим основанием, что дает S- или R-энантиомерные соединения формул VIII, II-2 или II-3. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат магния и карбонат кальция, оксиды щелочных металлов, такие как оксид натрия и оксид калия и оксиды щелочноземельных металлов, такие как оксид магния и оксид кальция; органические основания, такие как алкоголяты, например метилат натрия, этилат натрия или трет -бутилат натрия, амины, такие как диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, дипропиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин и им подобные, и содержащие азот основные гетероциклические соединения, такие как пиридин, пиколин и лутидин.

5. Специфические синтезы

5.1. Синтез соединений, где n имеет значение 1 (пирролидинилсульфоновые производные)

5.1.1

Схема 3

На схеме 3 A и R 3 определены выше.

Пирролидиновое кольцо является также доступным с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкениларилу или гетероарильному производному (IX) (например, винилбензол, R 3 =H). Указанная методика в целом описана в J. Org. Chem. 1987, 52, 235. Предшественник илида, амин N(CH 2 R b )(CH 2 SiMe 3 )(CH 2 OCH 3 ) (X), является коммерчески доступным или может быть синтезирован из NH 2 (CH 2 R b ), Me 3 SiCH 2 Cl и HCHO в присутствии метанола.

1-Алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано, например, путем конденсации по Штилле галогенобензола, например, бромбензола с соответствующим алкенилтрибутилоловом, таким как винил или изобутенилтрибутилолово, в присутствии подходящего Pd катализатора конденсации, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Выбирая специальный изомер по Штилле (например, цис- или транс-изобутенилтрибутилолово), соответствующий цис- или транс-алкилфенилпирролидин может быть получен селективно.

Альтернативно, 1-алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано с помощью реакции по Виттигу (Wittig) арилальдегида с реагентом Виттига, таким как PPh 3 =CHR (R представляет собой Н или C 1 -C 3 -алкил). Условия для реакции по Виттигу хорошо известны среднему специалисту и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 rd edition, page 845 ff.

Преимущественно 1-(гетеро)алкенилароматическое соединение (IX), кроме того, содержит нитрогруппу или другой галогеновый заместитель (X=NO 2 или галоген). В указанном случае последующие реакционные стадии могут быть проведены, как описано, через путь A или B. Если X=H, кольцо A может быть вначале подвергнуто нитрованию, как описано на схеме 2, стадия (v), и затем подвергнуто реакции по схеме 2, стадия (vi), и по схеме 1, путь A; или кольцо A может быть галогенировано и затем подвергнуто методикам пути B.

Группа CH 2 R b предшественника амина преимущественно соответствует или желаемой группе R 1 конечного соединения I, или является альтернативно отщепляемой группой, такой как бензил, которая может быть удалена, что дает N-незамещенный пирролидин. Последний может впоследствии быть функционализирован, как описано выше (см. путь A).

Синтез гетероарилпирролидинов, например, описан в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 для A является пиридиленом. Синтез винилзамещенного тиофена и тиазола, например, описан в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.

5.1.2

Схема 4

Фенилпирролидины могут также быть получены с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкинилбензолу (XII) (см., например, Tetrahedron 1996, 52, 59). Полученный пирролин (XIII) или конечный продукт (I') затем гидрируют до соответствующего пирролидина (XI). Если гидрогенизацию проводят в хиральных условиях, например, путем использования хиральных катализаторов, могут быть получены энантиомерно чистые фенилпирролидиновые соединения. Хиральные катализаторы гидрогенизации хорошо известны среднему специалисту.

Последующие превращения в желаемый сульфонамид могут быть проведены, как описано через путь A или B.

5.1.3

Альтернативно, гетероарилпирролидинильные соединения могут быть получены из гетероарильных галогенидов, которые подвергают Pd-опосредованному перекрестному связыванию с цинкорганическим пирролидиновым соединением. Указанный способ описан в дальнейшем в деталях ниже через путь F. В указанной альтернативе также гетероарильный галогенид преимущественно содержит нитрогруппу. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть проведено, как описано через путь A. Альтернативно, гетероарильный галогенид содержит атом галоген. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть достигнуто, как описано через путь B.

5.1.4

Соединения формулы I, где n имеет значение 1, G представляет собой CH 2 , А представляет собой 1,3-связанный арилен или гетероарилен и E представляет собой NH, могут быть получены аналогичным путем по сравнению с получением 1,4-связанного соединения из 3-аминоарила или гетероарилпирролидина, который взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом. Преимущественно, N-атом пирролидинового кольца защищают с помощью основанной на уретане защитной группы, подобной карбометокси (-COOCH 3 ), бензилоксикарбонилу (cbz) и трет -бутилоксикарбонилу (boc). Указанная группа может быть замещена на желаемый заместитель R 1 путем обработки соединения кислотой, такой как соляная кислота, таким образом удаляя кислотную группу и затем вводя желаемый заместитель, как описано через путь A.

3-аминоарил или гетероарилпирролидин может быть получен с помощью реакции по Хеку (Heck), где защищенный пирролин взаимодействует с 1-йод-3-нитробензолом или соответствующим пиридином (2-йод-4-нитропиридин или 3-йод-5-нитропиридин) в типичных условиях реакции по Хеку. Каталитическая гидрогенизация пирролиновой двойной связи и восстановление нитрогруппы в соответствии с методикой, описанной на схеме 2, дает на выходе желаемый продукт.

N-защищенный пирролин может быть получен путем взаимодействия коммерчески доступного пирролина с желаемой защитной группой, например с хлорметилфумаратом, бензилхлоридом, Cbz-ангидридом или Boc-ангидридом.

Пирролин может быть синтезирован по реакции обмена N-защищенного диаллиламина в присутствии катализатора обмена, например катализатора Груббса (Grubbs).

5.2. Синтез N-(азетидин-3-ил)сульфонамидов

Соединения формулы I, где n имеет значение 0 (азетидиновые соединения), могут быть синтезированы следующим образом.

Схема 5

На схеме 5 Ar и R 1 определены выше. X и Y независимо друг от друга представляют собой CH или N.

Исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола опосредованное Pd снятие защиты с амина (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), образование карбамата и последующее галогенирование обеспечивают получение промежуточного соединения, которое подвергают вводу Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Таким образом полученные цинкорганические остатки могут взаимодействовать с подходящим 2-галоген-нитрокольцом (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530), что дает нитроарилазетидиновое ядро. Если использовать 2-галоген-галогеновое кольцо, имеется также возможность осуществить прямое связывание между арилазетидингалогенидом и подходящими сульфонамидами (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). Амин может быть регенерирован путем отщепления карбамата (например, с помощью трифторуксусной кислоты в случае Boc карбамата) и впоследствии превращен в амид с помощью реакции с подходящим ацилхлоридом. Нитрогруппа может быть восстановлена до амина через хлорангидрид олова или каталитической гидрогенизацией (например, Pd-C) и затем превращена в желаемый сульфонамид с помощью реакции с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин. Окончательное восстановление амида через гидроборирование дает конечные соединения.

Несомненно, реакцию также применяют к соединениям, где (гетеро)ароматическое кольцо, связанное с азетидиновой группой, представляет собой имеющий 5-членный гетероциклический радикал, например, тиенил.

5.3. Синтез N-(пиперидин-3-ил)сульфонамидов

Кроме того, описанный выше синтез (пути A, B и C), соединений формулы I, где n имеет значение 2 и E представляет собой NR 5 (пиперидин-3-илсульфонамиды), может быть осуществлен исходя из коммерчески доступных 3-арил или 3-гетероарилпиперидинов. Эти исходные соединения могут затем быть превращены в аминозамещенное или галогенированное производное и затем быть подвергнуты синтезу по пути A или B.

Среднему специалисту легко будет понятно, что соединения формулы I могут также быть получены из структурных аналогов соединений посредством взаимопревращений функциональной группы. В особенности N-связанные радикалы R a могут быть введены в соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего галогенового соединения, то есть соединения формулы I, которое вместо R a содержит атом галогена, в особенности атом брома или йода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно также в присутствии палладиевого катализатора согласно реакции Вухвард-Хартвига (Buchwald-Hartwig).

Если иное не указано, описанные выше реакции в целом проводят в растворителе в интервалах температур между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь, используя микроволное излучение, то есть то, что, оказалось, имело значение, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (в отношении реакции, используя микроволное излучение, см. Tetrahedron 2001, 57, p.9199 ff. p.9225 ff., и также в общем способе, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Сульфонилхлориды Cl-SO 2 -Ar являются или коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со стандартными синтетическими способами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал R a , могут быть получены с помощью разных путей синтеза, например, путем взаимодействия подходящего гидрокси или оксопредшественника (например, соединения Cl-SO 2 -Ar, несущего гидрокси или оксозамещенный радикал) с реагентами фторирования, подобными DAST трифторид(диэтиламиносеры), морфолин-DAST, деоксофтор трифторид(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (Ishikawa) (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Более традиционно, гидроксигруппу ароматического соединения, которая содержит гидроксизамещенной радикал, но не хлорсульфонильную группу, превращают в уходящую группу, которую затем заменяют ионом фторида (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее прямое хлорсульфонилирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или 2-стадийным синтезом по получению вначале производных сульфоновой кислоты, которые затем превращают в сульфонилхлориды с помощью например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлоридом фосфора (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) и им подобным, дает на выходе желаемый сульфонилхлорид (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50, 7787-7788)). Сульфонилхлориды могут также быть получены путем диазотирования подходящего предшественника амина Ar-NH 2 нитритом натрия в кислотных условиях и реакцией с диоксидом серы в уксусной кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); путем окисления подходящих гетероарилтиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров C 6 H 5 -CH 2 -S-Ar хлором (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) непосредственно с соответствующими сульфонилхлоридами. Дальнейшее известно среднему специалисту или может быть получено обычными способами.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, если требуется, в растворе органического растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, эфира, такого как метил трет- бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат.

Соединения по изобретению формулы I обладают неожиданно высоким сродством к 5HT 6 рецепторам. Соединения формулы I, в которых A является 1,3-фениленом, 2,4-пиридиленом или 3,5-пиридиленом и, в частности, 1,3-фениленом, являются, кроме того, высокоселективными лигандами допаминовых 5HT 6 рецепторов, которые за счет их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D 1 рецепторы, D 5 рецепторы, D 4 рецепторы, 1-адренергические и/или 2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D 2 рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные лиганды 5HT 6 . Соединения формулы I, в которых А является 1,4-фениленом, демонстрируют высокое сродство к 5HT 6 рецепторам и, необязательно, также к допаминовым D 3 рецепторам. Из-за их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D 1 рецепторы, D 5 рецепторы, D 4 рецепторы, 1-адренергические и/или 2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D 2 рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные соединения, такие как классические нейролептики, которые являются антагонистами D 2 рецепторов.

Соединение изобретения может быть агонистом допаминовых 5HT 6 рецепторов, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом допаминовых 5HT 6 рецепторов, включая обратную агонистическую активность.

Высокое сродство соединений согласно данному изобретению к 5HT 6 рецепторам отражается в очень низких константах связывания рецептора in vitro (K i (5HT 6 ) значения), которые, как правило, менее чем 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее чем 10 нМ и, в особенности, менее чем 5 нМ. Вытеснение 3 H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях связывания рецептора для определения сродства связывания с 5-HT 6 рецепторами и [ 125 I]-йодосульприд для определения сродства связывания с допаминовыми D 3 рецепторами.

Избирательность D 3 /D 2 соединений согласно данному изобретению, которые также имеют высокое сродство к допаминовым D 3 рецепторам, т.е. отношение K i (D 2 )/K i (D 3 ) констант связывания рецептора, является, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100. Вытеснение [ 3 H]SCH23390 или [ 125 I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований связывания рецепторов D 1 , D 2 и D 4 .

За счет их профиля связывания эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые восприимчивы к лигандам 5HT 6 рецепторов и, необязательно, к лигандам допаминовых D 3 рецепторов (или которые чувствительны к лечению лигандами 5HT 6 рецепторами, и необязательно, лигандами допаминовых D 3 рецепторов), т.е. они являются эффективными в лечении таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание воздействия на (модулирование) 5HT 6 рецепторы и необязательно на (модулирование) допаминовые D 3 рецепторы, приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются расстройства или заболевания центральной нервной системы.

Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы понимают существенные расстройства, которые поражают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В понимании данного изобретения термин «расстройство» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функционирования и которые могут проявляться в виде частных признаков, симптомов и/или нарушений. В то время как лечение согласно данному изобретению может быть направлено на конкретные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, также возможно для нескольких аномалий, которые могут иметь причинно-следственные связи друг с другом, быть собранными в систему, т.е. синдромы, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением.

Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, расстройствами, восприимчивыми к модулированию 5HT 6 рецепторов. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности, связанное с болезнью Альцгеймера, возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинно-мозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Аддиктивные заболевания включают психические расстройства и нарушения поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как медикаменты или наркотики, и также другие аддиктивные заболевания, такие как пристрастие к играм (неклассифицированные импульсивные расстройства контроля). Примерами вызывающих зависимость веществ являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с комплексом ГАМК/хлорный канал, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Вызывающими зависимость веществами, которые особенно подлежат рассмотрению, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.

Касательно лечения аддиктивных заболеваний, особое предпочтение отдается тем соединениям согласно данному изобретению по формуле I, которые сами не обладают каким-либо психотропным действием. Это также можно наблюдать в тесте с использованием крыс, которые после введения соединений, которые могут применяться согласно данному изобретению, уменьшают самостоятельное введение психотропных веществ, например кокаина.

Соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT 6 рецепторам, так же как и к допаминовым D 3 рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, предпочтительно расстройств ЦНС, чувствительных и к допаминергическим и серотонинергическим воздействиям. В то время как 5HT 6 рецепторы больше связаны с когнитивными функциями, допаминовые D 3 рецепторы связаны с продуктивными симптомами, такими как мания, галлюцинация, спутанное мышление, спутанная речь, спутанное, ажитированное или кататоническое поведение, и с негативными симптомами, такими как потеря чувствительности, нарушение речи, потеря мотивации, апатия, дефицит внимания и уход от общества. Таким образом, соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT 6 рецепторам, так же как и к допаминовым D 3 рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и, в особенности, шизофрения, которая характеризуется нарушениями когнитивных функций, так же как и продуктивными и негативными симптомами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично объясняться аномальной активностью 5HT 6 рецепторов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно повлиять посредством подходящего медикаментозного лечения посредством связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих агентов (лигандов) с 5HT 6 рецепторами.

Заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно этому изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. вышеописанные состояния меняются со временем; как правило, тяжесть возрастает и патологические состояния могут объединяться друг с другом или другие патологические состояния могут развиваться в дополнение к тем, которые уже существуют.

Соединения согласно данному изобретению могут применяться для лечения большого количества признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, вышеперечисленными состояниями. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к реальности, недостаток понимания и способности соблюдать обычные социальные нормы или потребности, возникающие в жизни, изменения темперамента, изменения в личных побуждениях, таких как голод, сон, жажда и т.д., и в настроении, расстройства способности наблюдать и обобщать, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, расстройства эго, растерянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложные ощущения, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие совместных рефлекторных движений, семенящая походка, согнутое положение туловища и конечностей, тремор, скудность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, затрудненная спонтанность и решительность, обедненная способность к ассоциациям, тревожность, нервная ажиатация, заикание, социофобия, панические расстройства, симптомы отмены в сочетании с зависимостью, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и замешательства, дисфория, дискинетические синдромы и тики, например, хорея Гентингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдром головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и осциляторное головокружение, меланхолия, истерия, ипохондрия и т.п.

В понимании изобретения лечение также включает превентивное воздействие (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, так же как и лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода, быть ориентировано на средние сроки или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций и, в особенности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или болезнью Альцгеймера.

В контексте лечения применение согласно данному изобретению желательных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводится субъекту, которому проводится лечение, предпочтительно млекопитающему, в особенности человеку, домашнему скоту или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагностики), которая учитывает признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляется посредством однократного или повторяющегося ежедневного введения, где индивидууму, проходящему лечение, проводится соответствующее совместное или попеременное введение с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы суточная доза составляла предпочтительно от около 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.

Это изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в особенности человека, домашнего скота или домашнего животного. Так, лиганды обычно вводятся в виде фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с, по меньшей мере, одним соединением согласно этому изобретению и, где необходимо, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пластинки, пакетики, облатки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, и также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии «масло-в-воде», суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузии, и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождающие препарат устройства также могут применяться для введения ингибиторов согласно данному изобретению. Кроме того, также возможно применять липосомы и микросферы.

При производстве композиций соединения согласно данному изобретению при необходимости смешивают или разбавляют одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие наполнители перечислены в специальной медицинской литературе. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически подходящие носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как смазки; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства от раздражения; хелатирующие агенты; дополнительные оболочки; стабилизаторы эмульсий; пленкообразующие средства; гельобразующие средства; маскирующие запах агенты; корректоры вкуса; камедь; гидроколлоиды; растворители; средства, повышающие растворимость; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие агенты; сырье для мазей, кремов и масел; производные силикона; дезинтеграторы; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, смазки, дезинтегранты или оболочки; пропелленты; подсушивающие агенты; придающие непрозрачность вещества; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. Приготовление, таким образом, основано на знаниях специалистов, как это описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4 th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Также было обнаружено, что расстройства, восприимчивые и к допаминергическим и к серотонинергическим воздействиям, могут также лечиться комбинированным применением лиганда допаминовых D 3 рецепторов и лигандом 5HT 6 рецепторов. Эта комбинация неожиданно не продемонстрировала побочных эффектов.

Соответственно, дальнейший аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к допаминовым D 3 рецепторам и, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к 5HT 6 рецепторам, и необязательно, по меньшей мере, один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Данное изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, имеющего сродство к допаминовым D 3 рецепторам, вместе, по меньшей мере, с одним соединением, имеющим сродство к 5HT 6 рецепторам или фармацевтической композиции, как описано выше для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы.

Соединения для применения согласно данному изобретению или в вышеприведенной композиции, обладающие сродством к допаминовым D 3 рецепторам, предпочтительно не имеют вовсе или имеют несущественную активность в отношении 5HT 6 рецепторов и, наоборот. Предпочтительно, соединения, имеющие сродство к допаминовым D 3 рецепторам, обладают константой связывания K i с допаминовыми D 3 рецепторами на уровне почти 150 нМ и соединение, имеющее сродство к 5HT 6 рецепторам, имеет константу связывания K i к 5HT 6 рецепторам на уровне почти 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовым D 3 рецепторам, обладает избирательностью к D 3 допаминовым рецепторам по сравнению с 5HT 6 рецепторами K i (5HT 6 )/K i (D 3 ), по меньшей мере, 10; более предпочтительно, по меньшей мере, 25; и в особенности, по меньшей мере, 50; и соединение, имеющее сродство к 5HT 6 допаминовым рецепторам, обладает селективностью к 5HT 6 рецепторам по сравнению с допаминовыми D 3 рецепторами K i (D 3 )/K i (5HT 6 ), по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25, и в особенности, по меньшей мере, 50.

Соединения, обладающие сродством к допаминовым D 3 рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым D 3 рецепторам, являются антагонистами допаминовых D 3 рецепторов.

Соединения, обладающие сродством к 5HT 6 рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 и S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым 5HT 6 рецепторам, являются антагонистами допаминовых 5HT 6 рецепторов.

Неожиданно комбинация соединений, обладающих сродством к допаминовым D 3 рецепторам и, по меньшей мере, одного соединения, обладающего сродством к 5HT 6 рецепторам, не имеет каких-либо побочных эффектов. Это может быть доказано посредством исследования (микродиализного исследования), описанного в примерах. В частности, сродство связывания с одним или другим рецептором не снижается.

Кроме того, было обнаружено, что лечение расстройств, которые восприимчивы и к допаминергическим, и серотонинергическим воздействиям, может также проводиться путем применения соединений, которые обладают сродством и к допаминовым D 3 рецепторам, и к 5HT 6 рецепторам.

Таким образом, изобретение, кроме того, относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое имеет сродство к обоим как допаминовому D 3 рецептору, так и к 5HT 6 рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, за исключением соединений формулы

где Ar является замещенным или незамещенным арилом или гетероарильным кольцом;

А представляет собой 3-7-членное замещенное или незамещенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;

Hc является замещенным или незамещенным содержащим азот гетероциклическим или гетероарильным кольцом;

Q представляет собой C-K или N, где K представляет собой Н, низший алкил, галоген или циано;

Z представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или низший алкил;

J представляет собой цепь, имеющую от 0 до 8 звеньев, выбранных из незамещенного или замещенного метилена; NR 8 , O и S, где R 8 представляет собой Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D 3 /5HT 6 .

Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое представляет собой антагонист допаминового D 3 рецептора и также имеет сродство к 5HT 6 рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность 5HT 6 рецептора. Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D 3 /5HT 6 .

Соединения, имеющие эти смешанные сродства, являются, например, соединениями, описанными в WO 2006/040182.

Среди соединений формулы I, описанных в WO 2006/040182, предпочтительными являются данные соединения, где

- R 1 представляет собой Н, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен, E представляет собой NH и Ar представляет собой фенил, содержащий в 4-положении (относительно 1-положения SO 2 группы) заместитель R a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R a , где заместитель R a , связанный по 4-положению, предпочтительно представляет собой радикал R a' и, в особенности, выбран из изопропила или фторированного изопропила, такого как 1-метил-2-фтор-1-этил, 1-метил-2,2-дифтор-1-этил или 1-метил-2,2,2-трифтор-1-этил; или

- R 1 не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 0, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий по 4-положению (относительно 1-положения SO 2 группы) заместитель R a и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R a ; или

- R 1 не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,2-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий, по меньшей мере, один заместитель R a .

Более предпочтительными соединениями являются те, которые описаны в настоящем описании как соединения формулы I, предпочтение отдается тем соединениям, которые описаны в настоящем описании как предпочтительные.

В особенности, в соединениях по изобретению, имеющих смешанную активность, R 1 не является H. Предпочтительно, R 1 выбран из C 1 -C 4 -алкила, в частности метила, этила или в особенности пропила, фторированного C 1 -C 4 -алкила, в особенности 3-фторпропила или 2-фторпропила, C 3 -C 4 -алкенила, в особенности аллила, циклопропилметила или бензила. В особенности предпочтительно R 1 представляет собой пропил.

G предпочтительно представляет собой CH 2 и n имеет значение предпочтительно 1.

А представляет собой предпочтительно 1,4-фенилен, в особенности незамещенный 1,4-фенилен.

E предпочтительно представляет собой NH.

Ar предпочтительно представляет собой группу (A) или (F).

R a представляет собой предпочтительно галоген, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -алкокси, фторированный C 1 -C 4 -алкокси или имеющее 5- или 6-членное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо. R b и R c предпочтительно выбраны из H, галогена и C 1 -C 4 -галогеналкокси.

R d предпочтительно представляет собой галоген, C 1 -C 4 -алкил, фторированный C 1 -C 4 -алкил или имеющее 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое является незамещенным или содержит один заместитель, выбранный из C 1 -C 4 -алкила и фторированного C 1 -C 4 -алкила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные кольца содержат один или два атома азота (в особенности предпочтительным является пиридил и пиримидил) и, в особенности, один атом азота. Предпочтительные 5-членные гетероарильные кольца содержат один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

k предпочтительно имеет значение 0 или в особенности 1.

Соединение, имеющее смешанное сродство к обоим, как допаминовому D 3 рецептору, так и к 5HT 6 рецептору, предпочтительно имеет константу связывания K i к допаминовому D 3 рецептору вплоть до 150 нМ и к 5HT 6 рецептору вплоть до 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D 3 рецептору и 5HT 6 рецептору, имеет константу связывания K i к допаминовому D 3 рецептору вплоть до 100 нМ и к 5HT 6 рецептору вплоть до 100 нМ. Даже более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D 3 рецептору и 5HT 6 рецептору, имеет константу связывания K i к допаминовому D 3 рецептору вплоть до 50 нМ и к 5HT 6 рецептору вплоть до 50 нМ.

Нарушения, имеющие как допаминергическое, так и серотонинергическое воздействие, являются нарушениями, которые отвечают на модуляцию допаминового D 3 рецептора и 5HT 6 рецептора. Нарушения, и допаминергическое и серотонинергическое воздействие, находятся в специфических познавательных дисфункциях и специфично познавательных дисфункциях, связанных с болезнью Альцгеймера и шизофренией.

Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.

Соединения характеризуют или через протонный ЯМР-спектр в d 6 -диметилсульфоксиде или d-хлороформе, если иное не установлено, на 400 МГц или 500 МГц ЯМР приборе (Bruker AVANCE) или с помощью масс-спектрометрии, в целом регистрируют через HPLC-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ электроспрейной ионизации (ESI)) или температуру плавления.

Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам ( ), выраженным в частях на миллион (ppm, ч./млн). Относительная область сдвигов в 1 H ЯМР спектре соответствует числу атомов водорода для особенно функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности обозначена как синглет (с), уширенный синглет (ушир.с), дуплет (д), уширенный дуплет (ушир.д), триплет (т), уширенный триплет (ушир.т), квартет (кв), квинтет (квинт) и мультиплет (м).

Примеры получения:

I. Получение промежуточных соединений

а. Получение сульфонилхлоридов

а.1 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид

2,0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8,3 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. При температуре 0-5°C добавляют по каплям 1,06 г хлорсульфоновой кислоты (9,13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 5,5 экв хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане, чтобы довести реакцию до завершения. Последующая стандартная обработка и хроматография на силикагеле в смеси н-гептан-дихлорметан (6:4) в качестве элюента дает 2,19 г указанного в заголовке соединения.

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 8,3 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H).

b. Получение 3-(3-аминофенил)пирролидинов

b.1 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

b.1.1. 1-(Метоксикарбонил)пирролин

В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружают 500 г порошкообразного карбоната калия, 2,5 л дихлорметана и начинают перемешивание. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0°C. Медленно загружают 300 г диаллиламина. Происходит незначительная экзотермическая реакция. Затем в делительную воронку загружают 292,95 г метилхлорформиата в 500 мл CH 2 Cl 2 и раствор медленно добавляют к амину в течение периода более часа. Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования реакционной смеси через плотный слой целита фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном. Раствор дихлорметана промывают водой и сушат над MgSO 4 . Концентрирование в вакууме дает на выходе продукт в виде масла желтого цвета. Дальнейшую очистку выполняют путем вакуумной отгонки. При давлении приблизительно 10-12 мм рт.ст. три фракции собирают в интервалах температур 50-61°C, 61-85°C и 85-90°C. Вторую и третью фракции идентифицируют с помощью ЯМР на наличие желаемого N-защищенного диаллиламина.

Полученный N-карбометоксидиаллиламин (400 г) растворяют в 1,5 л дихлорметана, раствор продувают азотом в течение 10 минут путем барботирования азота через перемешиваемый раствор. В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и делительной воронкой, загружают катализатор Граббса (Grubb's) (бис(трициклогексилфосфин)стиролрутенийдихлорид (3 г, 3,9 ммоль) при постоянном продувании. Добавляют дихлорметан и полученный темного цвета раствор перемешивают при комнатной температуре, барботируя азот в течение 10 минут. К раствору катализатора добавляют раствор N-карбометоксидиаллиламина в течение 2 часов. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла, которое затем очищают путем вакуумной отгонки. Желаемый продукт получают в виде прозрачной бесцветной жидкости, кипящей при температуре приблизительно 90°C (10 мм рт.ст.). Значение ЯМР согласуется с ожидаемой структурой.

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 5,8-5,75 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H).

b.1.2. 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

3-горлую колбу продувают азотом в течение 10 минут. В колбу загружают ацетат палладия и три-o-толилфосфин в слабом токе азота. Безводный диметилформамид предварительно продувают азотом путем барботирования через него азота в течение несколько минут и затем загружают Pd(OAc) 2 катализатор и фосфин, продолжая продувать через колбу азот. Последовательно в колбу загружают также диизипропилэтиламин, пирролин, полученный в примере b.1.1, 1-йод-3-нитробензол и карбонат серебра(II). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в атмосфере азота до температуры 100°C в течение 6 часов. Приблизительно через 9 часов реакция завершается (тсх анализ). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи ее гасят 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют MTBE (метил трет -бутиловый эфир). Комбинированные органические фазы сушат над MgSO 4 и концентрируют. Избыток олефина удаляют путем вакуумной отгонки. Остаток темного цвета растворяют в MTBE, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют смесью MTBE:гептан, градиент от 1:9 до 2:8.

Затем 2,05 г элюированного пирролинового продукта суспендируют порциями в 95 мл метанола и гидрируют, используя 0,14 г катализатора Вилькинсона (RhCl(PPh 3 ) 3 ; 2% моль) при комнатной температуре и 40 пси (1 пси = 0,069 бар) давлении водорода, чтобы получить на выходе 1-(метоксикарбонил)-3-(3-нитрофенил)пирролидин.

Продукт затем подвергают кислотной обработке (HCl в метаноле, TFA), чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение.

CI-MC: 221,2 [M+H] +

c. Получение энантиомерно чистых предшественников

c.1 (S)- и (R)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин

3-нитростирол взаимодействует с 2,5 мольными эквивалентами бензил метоксиметилтриметилсилилметил амина в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты.

К 54 г гидрохлорида рацемического 1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина (48 свободного основания), растворенного в этаноле, добавляют 1 мольный эквивалент L-винной кислоты. Выпавший в осадок татрат выделяют и перекристаллизовывают четырежды из метанола. Таким образом, очищенную соль выделяют, растворяют и превращают в свободный пирролидин. Получают 24,9 г (S)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

Комбинированные фильтраты указанного выше процесса разделения концентрируют, нейтрализуют и подвергают указанной выше обработке, при этом используя D-винную кислоту вместо L-формы. Получают 17,5 г (R)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

II. Получение соединений формулы I

Пример 1

3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

1.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO 3 , повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H] +

1.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г диметилового эфира (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

1.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

1.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H] +

1.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масло коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе другие 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

1.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметана и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 ): [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

1.7. 3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

0,4 г (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,96 ммоль) и 0,455 г коммерчески доступного 3-трифторметоксифенилсульфонилхлорида (1,86 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,82 мл триэтиламина (5,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (2,5-3%) в виде элюента, получая на выходе 0,225 г очищенного продукта.

ESI-MC: 429,15 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,7 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,3 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Указанный продукт растворяют в 15 мл диэтилового эфира и 1 мл дихлорметана, добавляют 0,61 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,235 г осадка белого цвета.

Пример 2

4-Бром-3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,289 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 441,0/443,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,35-2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 3

4-Бром-3,6-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,131 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3,6-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 7,55 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,7 (очень шир.с, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

Пример 4

3-Трифторметил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,11 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,2 [M+H] +

Пример 5

Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

ESI-MC: 381,2 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 11,25 (ушир.д, 1H), 10,55 (м, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 5H), 2,9-3,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 6

N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

6.1. Метиловый эфир 3-[3-(3-Трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидина, полученного, как описано в примере b.1, с коммерчески доступным 3-трифторметоксибензолсульфонилхлоридом.

ESI-MC: 445,1 [M+H] +

6.2. N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

Метиловый эфир 3-[3-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,105 г; 0,24 ммоль) растворяют в 2,5 мл этанола и добавляют 0,9 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают в системе микроволнового облучения (CEM) при температуре 90-150°C в течение нескольких часов, пока не вступит в реакцию исходный продукт. Смесь затем концентрируют в вакууме и кислотную водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 9 с помощью 1 N водного раствора NaOH, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают досуха, чтобы получить на выходе 45 мг продукта.

ESI-MC: 387,15 [M+H] + .

Пример 7

N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

7.1. (S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин

(S)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин (1 г, 3,54 ммоль) растворяют в метаноле, добавляют 4,5 г дихлорида олова(II) (19,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступит в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют через целит. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,75 г масла желтоватого цвета.

7.2. N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

(S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин (0,4 г, 1,59 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,39 г, 1,5 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,66 мл триэтиламина (3,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью вода/диэтиловый эфир. После доведения рН водной фазы до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя полуавтоматическую хроматографическую систему Isco Companion, чтобы получить на выходе 0,512 г желаемого соединения.

ESI-MC: 477,1 [M+H] +

7.3. N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,5 г, 1,05 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 10% Pd на угле в атмосфере азота. Реакционную смесь затем гидрируют в течение 5 часов при температуре 70°C. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном, после чего комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Оставшееся белого цвета твердое вещество растирают в порошок с 10 мл диэтилового эфира и осадок фильтруют и сушат, чтобы получить на выходе 0,18 г указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 387,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО): [ч./млн] 7,75 (д, 1H), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 8

N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

8.1. 1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

Коммерчески доступный 3-(2-метоксифенил)пирролидин (1,64 г, 9,25 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,873 г триэтиламина (18,51 ммоль) и после охлаждения до температуры 0-5°C добавляют по каплям 1,325 г ангидрида пропионовой кислоты (10,18 ммоль), растворенного в некотором количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут исходный продукт вступает в реакцию, после чего добавляют 2 мл 7 N аммиака в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают еще раз, чтобы получить на выходе 2,2 г желаемого продукта.

ESI-MC: 234,1 [M+H] +

8.2. 1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,7 г; 3 ммоль) растворяют в 10 мл нитрометана. В интервале температур от -5°C до -10°C добавляют смесь 0,290 г азотной кислоты, 0,5 г воды и 5,52 г серной кислоты в пределах 25 минут и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре. Добавляют лед, значение рН реакционной смеси доводят до щелочного с помощью 50% водного раствора NaOH и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,85 г желаемого продукта в виде смеси изомеров и небольшого количества динитропроизводного, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 279,1 [M+H] +

8.3. 1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,85 г; 3,05 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 3,65 г дихлорида олова (16,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступает в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,44 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 249,1 [M+H] +

8.4. N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,44 г, 1,77 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,23 г, 0,89 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, чтобы получить на выходе, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя прибор ISCO Companion, 0,198 г желаемого соединения.

ESI-MC: 473,1 [M+H] +

8.5. N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 2 мл 1 M борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, добавляют 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще раз в течение 3 часов. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды диэтиловым эфиром, комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт хроматографируют на chromabond колонке, используя 0-5% смесь дихлорметан/метанол в виде элюента, чтобы получить на выходе 0,077 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 459,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 7,65 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 6,5 (ушир.с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 9

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, трет -бутил-3-(3-аминофенил)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) связывают с 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлоридом (118 мг, 0,42 ммоль), что дает трет -бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 71%).

ESI-MC: 437,0 [M+H] +

трет -Бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (113 мг, 93%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 393,0 [M+H] + .

Соединения по примерам с 10 по 32 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 10

N -(3-Азетидин-3-илфенил)-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид

ESI-MC: 386,1 [M+H] +

Пример 11

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H] +

Пример 12

(3-Азетидин-3-илфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 294,9 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,82 (м, 2Н), 3,92 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).

Пример 13

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 425,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Пример 14

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 349,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,70 (м, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,94 (т, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (д, 1H).

Пример 15

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-фторбензолсульфонамид

ESI-MC: 306,9 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,81 (м, 2Н), 3,91 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).

Пример 16

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 362,9 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,10 (с, 1H).

Пример 17

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-хлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 322,9 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 1H), 4,07 (м, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (м, 2Н).

Пример 18

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 356,9 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,90 (м, 3H), 4,11 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,62 (м, 2Н).

Пример 19

N -(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 303,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 2,31 (с, 3H), 3,78 (м, 2Н), 3,93 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,38 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

Пример 20

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 399,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 21

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 435,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,91 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 22

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 333,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 1,78 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 23

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 417,1 [M-H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 4,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1H), 6,89 (м, 2Н), 7,04 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,58 (м, 1H).

Пример 24

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-цианобензолсульфонамид

ESI-MC: 313,9 [M+H] +

Пример 25

N -(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 319,0 [M+H] +

Пример 26

( 4-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 393,3 [M+H] +

Пример 27

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-4-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H] +

Пример 28

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-5-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H] +

Пример 29

N -(3-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H] +

Пример 30

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H] +

Пример 31

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H] +

Пример 32

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 373,1 [M+H] +

Пример 33

(4-Азетидин-3-илфенил)метиламид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

трет -Бутил-3-(4-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (216 мг, 0,44 ммоль) перемешивают в ТГФ (5 мл) и добавляют NaH (25 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют метилиодид (0,028 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 116 часов. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в воде (pH 11) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат (MgSO 4 ), фильтруют и концентрируют, что дает трет -бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (=исходное соединение, метилированное по амидо-N) (185 мг, 83%).

ESI-MC: 508,1 [M+H] +

трет -Бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,36 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3,5 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (144 мг, 87%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 408,1 [M+H] +

Пример 34

3-((S)-2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин связывают с (S)-3-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 424,1 [M+H] +

Соединения по примерам с 35 по 58 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 35

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H] +

Пример 36

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H] +

Пример 37

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-оксазол-5-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H] +

Пример 38

3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 428,1 [M+H] +

Пример 39

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, 4-(1-пропилазетидин-3-ил)анилин связывают с тиофен-2-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 337,0 [M+H] +

1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО): (ч./млн) 0,88 (т, 3H), 1,45 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,97 (м, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,29 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H).

Пример 40

2 ,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H] +

Пример 41

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H] +

Пример 42

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 467,1 [M+H] +

Пример 43

2,5-Диметил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 359,1 [M+H] +

Пример 44

3-Хлор-4-фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 383,0 [M+H] +

Пример 45

3 -Фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-ESI-MC: 349,0 [M+H] + 349,1

Пример 46

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404,9 [M+H] +

Пример 47

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 370,9 [M+H] +

Пример 48

3-Хлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 365,1 [M+H] +

Пример 49

3,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H] +

Пример 50

3-Метил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 345,1 [M+H] +

Пример 51

2,3-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H] +

Пример 52

3-Бром-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 410,9 [M+H] +

Пример 53

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404.0 [M+H] +

Пример 54

3,4-Дифтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 367,0 [M+H] +

Пример 55

3-Циано-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 356,3 [M+H] +

Пример 56

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 416,1 [M+H] +

Пример 57

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H] +

Пример 58

4-Фтор-3-оксазол-5-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H] +

Пример 59

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

59.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-Фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO 3 , повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H] +

59.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г (S)-2-фенилянтарной кислоты диметилового эфира (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

59.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-Фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

59.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H] +

59.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масла коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе дополнительные 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 ): [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

59.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметан и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 ): [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

59.7. Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

400 мг гидрохлорида (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,66 ммоль) и 435 мг (0,33 ммоль) 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1,66 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,2 мл триэтиламина (8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилдихлорметан/метанол (0-6%) в виде элюента, получая на выходе 45 мг очищенного продукта. Указанный продукт растворяют в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,055 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 50 мг осадка белого цвета.

ESI-MC: 431,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО): [ч./млн] 11,2 и 11,0 (2с, ушир., 1H), 10,65 (м, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 4H), 7,1 (м, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 60

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пропилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя 5-пропилтиофен-2-сульфонилхлорид, который, в свою очередь, получают из коммерчески доступного 2-пропилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой.

ESI-MC: 393,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 3H), 2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 4H), 0,9 (м, 6H).

Пример 61

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 507,05/509,05 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 11,1-11,4 (ушир., 1H), 10,6 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,15 (несколько м, 3H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 62

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 385,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,25 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 6,8 (д, 1H), 5,1 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (несколько м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 63

Гидрохлорид N-(3-пиперидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамида

ESI-MC: 401,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,55 (ушир., 1H), 9,35 (ушир., 1H), 9,2 (ушир., 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,2 (т, 1H), 7,0 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,7-1,9 (м, 3H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 64

Гидрохлорид 3-циано-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-цианобензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 370,4 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,8 (ушир., 2Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 65

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 461,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 6H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 66

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 428,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,6 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0-3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 67

N-[3-((S)-Пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Раствор N-[3-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (620 мг, 1,34 ммоль) (пример 65) в метаноле (30 мл) гидрируют, используя реактор гидрогенизации ThalesNano H-Cube®, применяя каталитический картридж с 10% палладия-на-угле. После концентрирования раствора при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (1:1; 0:1) в виде элюента, получая на выходе 328 мг очищенного продукта.

ESI-MC: 371,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): [ч./млн] 7,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,7-6,85 (м, 3H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 68

Гидрохлорид [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения гидрохлорида [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (пример 59), используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фениламин.

ESI-MC: 426,1 [M+H] +

Пример 69

Гидрохлорид ((S)-4-пирролидин-3-илфенил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

36 мг Pd 2 (dba)3 (0,04 ммоль) и 24 мг 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,06 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 минут добавляют [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (235 мг, 0,55 ммоль) (пример 68) и 2-меркаптобензойную кислоту (160 мг, 1,04 ммоль), каждый в виде раствора в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 0,5 N HCl. рН водной фазы доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (Chromabond-C18) со смесью H 2 O/ацетонитрил (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% уксусной кислоты в виде элюента. К раствору таким образом полученного масла в 2-пропаноле добавляют HCl в диэтиловом эфире. Образованное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 386,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,7-1,85 (м, 1H).

Пример 70

3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бромбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 423,0/425,0 [M+H] +

Пример 71

N-[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамид

0,4 г 3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (0,94 ммоль), 0,156 мл пирролидина (1,89 ммоль), 160 мг трет -бутилата натрия ((1,66 ммоль) и 540 мг сульфата натрия растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры 50°C. Добавляют 120 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,19 ммоль) и 85 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После обработки частично вступивший в реакцию исходный продукт взаимодействует еще раз в тех же самых условиях реакции до полного завершения реакции. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол (0-20%) в виде элюента, используя полуавтоматический прибор ISCO Companion, получая на выходе 0,309 г очищенного продукта.

ESI-MC: 414,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (м, 3H), 6,8 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,0 (м, 4H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 72

Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,023 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 71.

ESI-MC: 428,2/443,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 ): [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,2 (м, 1H), 7,2-7,35 (несколько м, 3H), 7,1 (м, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 2,9-3,9 (несколько м, 8H), 2,3 (м, 1H), 1,8-2,1 (несколько м, 4H), 1,6-1,75 (несколько м, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 73

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиразол-1-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

0,2 г [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (0,47 ммоль), 0,038 г пиразола (0,56 ммоль), 0,005 г Cu 2 O (0,03 ммоль), 0,015 г салицилальдоксима (0,11 ммоль) и 0,3 г карбоната цезия (0,93 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в системе микроволнового облучения (СЕМ) при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой и органические слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC, получая на выходе 0,02 г очищенного продукта.

ESI-MC: 417,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,65-11,0 (ушир., 1H), 10,55 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,35 (д, 2Н), 7,3 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,6 (с, 1H), 2,9-3,85 (несколько м, 7H), 2,3-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 74

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 419/421 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,9-11,2 (ушир., 1H), 10,8 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,2-3,7 (несколько м, 3H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 75

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 435,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,55-10,85 (ушир., 1H), 10,6 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 76

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-трифторметилтиофен-2-сульфоновой кислоты

5-Трифторметилтиофен-2-сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2-трифторметилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой в дихлорметане и последующей хроматографией на колонке с силикагелем ( 1 H-ЯМР сульфонилхлорида (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,9 (1H, д), 7,5 (1H, д)).

ESI-MC: 419,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,8-11,1 (ушир., 2Н), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,25-7,4 (ушир.м, 2Н), 7,1-7,2 (д, 2Н), 3,2-3,9 (несколько м, 4H), 2,9-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 77

Гидрохлорид N-[3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают после восстановительного аминирования N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (из примера 67) с помощью формальдегида и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты.

ESI-MC: 385,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,5-11,0 (ушир., 2Н), 7,9-8,1 (м, 3H), 7,8 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,0-3,8 (м, 5H), 2,85 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H).

Пример 78

[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 448,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 9,7-11,0 (ушир., 1H), 8,0 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 3H), 2,1-2,2 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,8-0,9 (т, 3H).

Пример 79

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,1 [M+H] +

Пример 80

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 7,8 (с, 1H), 7,7-7,8 (м, 2Н), 6,95 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,45 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 81

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-4-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 389,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,0 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 82

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 401,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 3H), 3,0-3,4 (несколько м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,6 (м, 1H).

Пример 83

3,5-Дибром-4-(2-фторэтокси)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Соответствующий сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола через реакцию с 1-бром-2-фторэтаном и карбонатом цезия и последующего образования сульфонилхлорида через реакцию с хлорсульфоновой кислотой ( 1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц) 3,5-дибром-4(2-фторэтокси)фенилсульфонилхлорида: [ч./млн] 8,2 (с, 2Н), 4,9 (м, 1H), 4,8 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,4 (м, 1H)).

ESI-MC: 565,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,85 (с, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,85 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,45-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 84

Гидрохлорид 3-дифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-дифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,5 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,2-11,1 (очень широкий, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,1-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 85

5 -Бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 8,1 (т, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 86

Гидрохлорид 3-бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,4/461,4 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 7,9 (кв., 1H), 7,45 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 87

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3,5-бис-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,8 (очень широкий), 8,5 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 88

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,7 (очень широкий), 8,3 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 89

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-2,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2,5-бис-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (DMSO-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,5-11,0 (очень широкий), 8,35 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 90

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-метилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 365,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 11,1-11,2 (очень широкий), 10,85-11,0 (очень широкий), 10,4 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 6,8 (с, 1H), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 91

2-Метокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 443,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 10,25 (очень широкий), 7,95 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 2,9-3,8 (несколько м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 92

N-((R)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube .

ESI-MC: 371,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (м, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,05-2,2 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H).

Пример 93

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-((S)-3-пирролидин-3-илфенил)бензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию аммонийформиатом и 10% Pd/C.

ESI-MC: 400,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,8-6,9 (м, 2), 3,2 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 94

Гидрохлорид N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

94.1. 1- трет -Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

4,48 г коммерчески доступную (2S,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (15,37 ммоль) растворяют в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,59 г карбоната калия (18,76 ммоль) и 2,66 г метилиодида (18,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Стандартная обработка этилацетатом дает на выходе 5,3 г продукта.

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 4,4-4,55 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 1,45 (м, 9H).

94.2. трет -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

4,2 г 1- трет - Бутиловый эфир 2-метилового эфира (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (13,75 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к суспензии 0,27 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 5 часов при температуре 0-5°C и в течение 14 часов при комнатной температуре. Для обработки к реакционной смеси медленно добавляют смесь тетрагидрофуран/вода (1:1) при температуре 0°C. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и pH доводят приблизительно до значения 5 с помощью 20% водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют четырежды этилацетатом, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 3,85 г продукта.

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,65-3,8 (м, 3H), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,1 (ушир., 1H), 2,15 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,5 (с, 9H).

94.3. трет -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К 2,5 г трет -бутилового эфира (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,01 ммоль) в 70 мл дихлорметана добавляют 1,92 г триэтиламина (18,02 ммоль) и 1,03 г метансульфонилхлорида (9,01 ммоль), растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и получают на выходе 3,4 г продукта после стандартной обработки.

ESI-MC: 300,1 (-tBu) [M+H] +

94.4. трет -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

3,4 г трет -бутилового эфира (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,56 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления 15,1 мл литийдиметиламиноборгидрида (14,34 ммоль; 1 M в тетрагидрофуране) добавляют 1,93 мл триэтилборана (1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Стандартная обработка дает 2,7 г сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, получая на выходе 1,69 г очищенного продукта.

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,3 (д, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).

94.5. (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

1,68 г трет -Бутилового эфира (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,42 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют по каплям 19,2 мл (38,56 ммоль) 2 N HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворители упаривают, остаток растворяют в воде, значение pH доводят до pH 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,05 г продукта.

ESI-MC: 162,2 [M+H] +

94.6. (2R,4S)-2-метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

1,05 г (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидина (6,51 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, 0,58 г уксусной кислоты, 0,56 г пропионового альдегида (9,76 ммоль) и медленно добавляют порциями 2,07 г триацетоксиборгидрида натрия (9,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут растворитель упаривают, добавляют воду и значение pH доводят до 6. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,48 г продукта.

ESI-MC: 204,1 [M+H] +

Нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы с помощью дихлорида олова и связывания анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,088 г гидрохлорида N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 427,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,65 (ушир., 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (м, 3H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 95

N-[4-(транс-4-Фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

95.1. трет -Бутиловый эфир транс-3-фторметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

1,5 г трет -бутилового эфира транс-3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,41 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,31 г диэтиламиносульфуртрифторида (DAST, 8,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, затем добавляют дихлорметан и воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 1,7 г масла светло-желтоватого цвета. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (6:4) в виде элюента, чтобы получить на выходе 1,08 г продукта.

ESI-MC: 224,1 (-Boc) [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,45 (м, 0,5H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 0,5H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

95.2 транс-3-Фторметил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 180,1 [M+H] +

95.3 транс-3-Фторметил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 222,1 [M+H] +

95.4 транс-3-Фторметил-4-(4-нитрофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 267,1 [M+H] +

95.5 транс-3-Фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 237,1 [M+H] +

Связывание транс-3-фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом, используя способы, ранее описанные для других примеров, дает на выходе 0,155 г N-[4-(транс-4-фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 445,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,6 (ушир., 1H), 8,0-8,1 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,4 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,55 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 96

Гидрохлорид 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,047 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 97

3-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид трифторацетат

0,0065 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 363,1 [M+H] +

Пример 98

3-Хлор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,118 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-хлорбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 379,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,75 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 99

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,113 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 442,0 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,2-3,5 (ушир.м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 100

N-[4-((S)-1-Аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,01 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,95 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H).

Пример 101

N-((S)-4-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,071 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,08 ммоль) и 0,033 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,08 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 0,32 г N-[4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (0,78 ммоль), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, а затем 0,129 г 2-меркаптобензойной кислоты (0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, растворитель упаривают и добавляют дихлорметан и 1 N водный раствор соляной кислоты. Значение рН водной фазы доводят до основного, экстрагируют дихлорметаном и комбинированные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, чтобы получить на выходе 0,01 г продукта.

ESI-MC: 371,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 8,0 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 6,95 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 102

4-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,253 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметил-4-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,2 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,5 (ушир., 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 103

Гидрохлорид 3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

0,080 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,4 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,55 (ушир.), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 104

2-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

0,103 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,7 (очень широкий, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,1-3,6 (м, 5H), 2,9-3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 105

3-Морфолин-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,033 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамида (пример 71), используя морфолин в качестве амина.

ESI-MC: 430,5 [M+H] +

1 H-ЯМР (CDCl 3 , 400 МГц): [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,95-7,05 (м, 3H), 3,8 (т, 4H), 3,3 (м, 1H), 3,1 (т, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 106

Гидрохлорид N-[4-(цис-2-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,015 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной Boc-цис-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

106.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир цис-3-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H] +

106.2. трет -Бутиловый эфир цис-2-гидроксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H] +

106.3. трет -Бутиловый эфир цис-2-метансульфонилоксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H] +

106.4. трет -Бутиловый эфир цис-2-метил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H] +

106.5. цис-2-Метил-3-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H] +

106.6. цис-2-Метил-3-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H] +

106.7. цис-2-Метил-3-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H] +

106.8. цис-2-Метил-3-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H] +

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,015 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,3 (очень шир.), 8,0 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,2 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,85 (т, 3H), 0,7 (д, 3H).

Пример 107

Гидрохлорид N-[4-((3S,5S)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,053 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной (2R,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

107.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H] +

107.2. трет -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H] +

107.3. трет -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H] +

107.4. трет -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H] +

107.5. (2S,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H] +

107.6. (2R,4S)-2-Метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H] +

107.7. (2S,4S)-2-Метил-4-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H] +

107.8. (2S,4S)-Метил-4-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H] +

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,053 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H] +

1 H-ЯМР (ДМСО-d 6 , 400 МГц): [ч./млн] 10,6 (очень шир.), 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 2Н), 7,8 (м, 1H), 7,3 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 4H), 3,2 (ушир., 1H), 2,9 (ушир., 1H), 2,4 (ушир., 1H), 1,75 (ушир., 2Н), 1,65 (ушир., 1H), 1,4 (ушир., 3H), 0,9 (ушир., 3H).

III. Примеры галеновых лекарственных форм

A) Таблетки

Таблетки нижеприведенного состава прессуют с помощью таблеточного пресса по традиционной методике:

40 мг вещества из примера 8

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil® (химически чистая кремниевая кислота в субмикроскопически мелкодисперсном виде)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)

B) Покрытые сахаром таблетки

20 мг вещества из примера 8

60 мг ядро композиции

70 мг осахаривающей композиции

Ядро композиции состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части 60:40 винилпирролидон/винилацетат сополимера. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые были приготовлены этим способом, затем покрывают устойчивой к желудочному соку оболочкой.

IV. Биологические исследования

Исследования связывания рецептора

Тестируемое вещество было растворено в метанол/Chremophor® (BASF-AG) или в диметилсульфоксиде и затем разбавлено водой до желаемой концентрации.

Человеческий 5HT 6 рецептор

Характеристика соединений настоящего изобретения по отношению к человеческому 5-HT 6 рецептору в исследовании связывания и функциональном исследовании аденилилциклазы.

Соединения доводят в растворе до концентрации 10 -2 M или 10 -3 M в ДМСО. Дальнейшие разбавления были проведены в буфере инкубации.

Исследования связывания

Методика исследования связывания основана на способе Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. Реакцию связывания проводили в общем объеме 0,250 мл в течение 60 мин при 37°C. Мембраны из клеток HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческие 5-HT 6 рецепторы, инкубируют 2 нМ 3 H-LSD в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения в течение 60 мин при 37°C. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ серотонина (5-HT). Исследования проводят дважды. Связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрацией и связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.

Оценка

Специфическое связывание лиганда с рецепторами было определено как разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого 5-HT. Результаты выражают в виде процента контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения. Значения IC 50 (концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла ( nH ) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых с использованием уравнения Хилла апроксимации кривой.

Константы ингибирования (K i ) подсчитывают по уравнению Cheng Prusoff (K i =IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в исследовании, а KD = сродство радиолиганда к рецептору).

Функциональное исследование аденилилциклазы

Мембраны человеческих клеток линии Hela, стабильно экспрессирующих человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют в течение 20 мин при 37°C в HBSS, 1 мМ MgCl 2 , 1 мМ CaCl 2 , 100 мМ IBMX, pH 7,4 в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений. Для агонистического действия соединения инкубируют сами по себе. Для антагонистических эффектов ингибирование повышения цАМФ, вызванного 0,3 мкМ серотонина (5-HT), было определено.

Оценка: накопление цАМФ определяли с помощью количественного анализа EIA.

Допаминовый D 3 рецептор

Исследуемая смесь (0,250 мл) состоит из мембран, полученных из ~10 6 клеток HEK-293, имевших стабильно экспрессированные человеческие допаминовые D 3 рецепторы, 0,1 нМ [ 125 I]-йодосульприда и инкубационного буфера (для общего связывания) или, кроме того, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl 2 , 2 мМ MgCl 2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (каждый день получаемой свежей). Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Допаминовый D 2L рецептор

Смесь исследования (1 мл) состояла из мембран, полученных из ~10 6 клеток HEK-293, имеющих стабильно экспрессируемые человеческие допаминовые D 2L рецепторы (длинная изоформа) и 0,01 нМ [ 125 I]йодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание) или, в дополнение, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ галогенперидол (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl 2 , 2 мМ MgCl 2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Измерения и анализ

После инкубирования при 25°C в течение 60 минут смеси, которые исследуют, фильтровали через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B в условиях вакуума с помощью клеточного комбайна. Фильтры переносили во флаконы сцинтилляции с помощью системы переноса фильтров. После добавления 4 мл Ultima Gold ® (Packard) образцы встряхивали в течение 1 часа и затем измеряли радиоактивность в счетчике Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Значения cpm затем преобразовывали в dpm, используя стандартные ряды для пересчета и программу, поставляемую с прибором.

Кривые ингибирования анализировали с помощью повторного нелинейного регрессионного анализа с использованием Statistical Analysis System (SAS), схожей с программой LIGAND , описанной Munson и Rodbard.

Результаты исследований связывания рецептора выражали в виде констант связывания рецептора K i (5HT 6 ), K i (D 3 ) и K i (D 2 ), соответственно, как это описано ранее и приведено в таблице 6.

В этих тестах соединения по изобретению демонстрируют очень хорошее сродство к 5HT 6 рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ). Некоторые из этих соединений, в частности, имеющие как 1,4-фенилен, как группу А, также демонстрируют очень хорошее сродство к D 3 рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ) и связываются избирательно с D 3 рецептором, по сравнению со сродством к D 2 рецептору.

Результаты тестов связывания приведены в таблице 6.

Таблица 6

Пример

K i (5HT 6 )* [нМ]

K i (D 3 )* [нМ]

K i (D 2 )/K i (D 3 )

1

++

3

++

+++

+++

4

+++

++

+

6

+++

7

+++

8

++

9

+++

10

+++

11

+++

12

++

13

++

14

+++

15

+++

16

+++

17

++++

18

+++

19

+++

20

++++

21

+

22

+++

23

++

24

+

25

+++

26

+++

31

+++

32

+++

34

++

40

+

42

+

43

++

44

+

45

++

46

+

47

++

48

++

49

++

50

+

51

+

52

++

54

+

59

+++

+++

+++

60

++

++++

+

61

++

+++

++

62

+++

+++

++++

63

++

64

+

65

++

66

++

++++

+++

67

+++

69

++

++

+++

70

+++

+++

++

71

+++

++

+

73

++

+++

++

74

+++

++

++

75

++

++

+

76

+++

+++

+++

77

+++

78

+++

++++

86

++

+++

++

90

+++

+++

++++

91

++

94

++

95

+++

++

+

97

+++

++

++

98

+++

++

+

99

+++

+

+

100

+++

++

+++

101

++

102

++

++

++

103

++

+

++

104

++

*Константы связывания рецептора, полученные согласно исследованиям, приведенным в данном описании ранее.

Пояснение

K i (D 3 )* и K i (5HT 6 )*

K i (D 2 )*/K i (D 3 )*

+

между 50 и 150 нМ

между 10 и 50

++

между 10 и 50 нМ

между 50 и 100

+++

между 1 и 10 нМ

между 100 и 150

++++

<1 нМ

>150

Исследование тестирования совместимости лигандов допаминовых D 3 и 5HT 6 рецепторов

Микродиализные исследования

Усиление холинергической функции, по широко распространенному мнению, улучшает когнитивные функции, увеличение коркового содержания внеклеточного ацетилхолина (ACh) может рассматриваться как биохимический маркер потенциальных прокогнитивных эффектов.

Таким образом, были произведены микродиализные исследования у свободно перемещающихся крыс. Были изучены эффекты лигандов 5-HT 6 рецепторов, селективных D 3 лигандов или их комбинации на высвобождение ацетилхолина в медиальной предлобной коре и в гиппокампе: одна направляющая канюля была имплантирована в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), вторая - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4,5). Через 5-7 дней после операции 2 микродиализных зонда (CMA/12, длина мембраны 3 мм) были медленно опущены до конечного положения. В день эксперимента тестируемое соединение или его носитель (2 мл/кг) вводили интраперитонеально. Микродиализатные фракции (шесть 20-минутных фракций перед и шесть фракций после введения соединения) были проанализированы на наличие ацетилхолина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с электрохимическим определением (описание методов см. в Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176-190 и детальное описание ниже).

Лиганды 5-HT 6 рецепторов и селективные лиганды D 3 рецепторов увеличивали дозозависимым образом внеклеточные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Комбинирование лигандов 5-HT 6 рецепторов и лигандов D 3 рецепторов приводило, по меньшей мере, к аддитивному эффекту обоих вышеперечисленных агентов в медиальной предлобной коре и в гиппокампе, предполагая, что их комбинация может обеспечить терапевтическую пользу при расстройствах ЦНС, которые характеризуются нарушением когнитивных функций, включая деменцию и шизофрению.

Более того, лиганды смешанных D 3 /5-HT 6 рецепторов также увеличивают микродиализатные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Основываясь на сравнении доз, соединения, комбинирующие D 3 /5-HT 6 внутри молекулы, являются более мощными в увеличении корковой холинергической функции по сравнению с «чистыми» антагонистами D 3 рецепторов.

Микродиализные эксперименты

Операция

Для профилактики боли перед операцией вводили Rimadyl® (3 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крысы линии Sprague-Dawley (массой 290-320 г) обезболивали пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально, Narcoren®, Rhone-Merieux GmbH, France) и помещали в стереотаксическую рамку KOPF и имплантировали две микродиализные направляющие канюли (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany) в выбранные области головного мозга того же животного: одну направляющую канюлю имплантировали в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), а вторую - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4.5). Направляющую канюлю прикрепляли зубным цементом (Technovit powder, Product 5071, Technovit polymerization starter fluid, Product 2060, Kulzer GmbH, Germany) и 4 якорными шурупами к черепу. Крысам давали восстановиться после операции в течение 5-7 дней. За день до эксперимента каждое животное переносили в систему, допускающую свободное перемещение (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, состоящее из пластикового резервуара, проволочного крепления, противовеса, вертлюжного соединения, соединяющего вход/выход зонда с перфузионным насосом). Затем микродиализный зонд CMA/12 (длина мембраны 3 мм) медленно опускали до конечного положения. Зонд перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl и 2,4 мМ CaCl 2 , содержащим 1 мкМ неостигмина), в течение примерно одного часа (CMA/102 микродиализный насос, Axel Semrau GmbH, Germany; 1,5 мкл/мин). Зонд перфузировали снова через 24 часа, по меньшей мере, за 1 час до сбора каждые 20 минут микродиализатных фракций. Шесть фракций перед и шесть фракций после интраперитонеального введения тестируемого соединения или носителя были анализированы на уровни микродиализатного ацетилхолина посредством ВЭЖХ с электрохимическим определением.

Исследование уровней микродиализатного ацетилхолина

10 мкл каждой микродиализатной фракции инъецировали в колонку обратной фазы (MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; микроколонка, размер частиц 10 мкм, 530×1,0 мм, сопряженная с иммобилизованным ферментным реактором 50×1,0 мм, размер частиц 10 мкм, содержащий ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу; BAS, U.S.A.) с помощью охлажденного автоматического пробоотборника (HTC PAL сдвоенная инжекторная пробоотборная система, Axel Semrau, Germany). Подвижная фаза состояла из 50 ммоль/л Na 2 HPO 4 (pH 8,5) и 5 мл/л Kathon. Скорость потока была 0,14 мл/мин (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany), и время обработки образца было менее 15 минут. Ацетилхолин и холин измеряли посредством электрохимического детектора (LC-4C, BAS, U.S.A.) с платиновым рабочим электродом, установленным на + 500 мВ по сравнению с Ag/AgCl эталонным электродом. Систему калибровали стандартными растворами (ацетилхолин, холин), содержащими 1 пмоль/10 мкл инъекции. Ацетилхолин идентифицировали по его периоду удержания и пиковой высоте с методом внешнего стандарта, используя программное обеспечение для хроматографии (Chrom Perfect®, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).

Данные микродиализа (область под кривой 0-120 мин) оценивали на достоверность с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), затем с помощью post hoc теста с двуточечным сравнением по Dunnett с использованием программы GraphPad Prism v 4.0.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой СН 2 или CHR 3 ;

R 1 представляет собой Н, C 1 -С 6 -алкил, C 3 -С 6 -алкенил или бензил;

R 2 , R 3 и R 4 независимо друг от друга представляют собой Н, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

А представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C 1 -С 4 -алкила, C 1 -С 4 -алкокси, фторированного C 1 -С 4 -алкила и фторированного C 1 -С 4 -алкокси;

Е представляет собой NR 5 , где R 5 представляет собой Н или C 1 -С 3 -алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, F и G

где

R a представляет собой галоген, C 1 -С 6 -алкил, фторированный C 1 -С 6 -алкил, C 1 -С 6 -алкокси, фторированный C 1 -С 6 -алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C 1 -С 6 -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один атом азота и один атом кислорода;

R b и R c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН 3 , ОСН 3 , CH 2 F, OCH 2 F, CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 , OCF 3 , CH 2 CH 2 F, OCH 2 CH 2 F, CH 2 CHF 2 , OCH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 или OCH 2 CF 3 ;

R d определен как R a или представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C 1 -С 6 -алкила и C 1 -С 6 -алкилтио;

R e представляет собой Н или определен как R a ;

R f определен как R a ;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что R a не является F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 или OCF 3 , если А представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (А) и R b и R c представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R 1 представляет собой пропил, G представляет собой СН 2 , n имеет значение 1, А представляет собой 1,4-фенилен, Е представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R d представляет собой галоген, C 1 -С 6 -алкил, C 2 -С 6 -алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы А.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где

R 1 представляет собой Н, C 1 -С 6 -алкил или C 3 -С 6 -алкенил;

Ar представляет собой радикал формулы А;

R a представляет собой галоген, C 1 -С 6 -алкил, фторированный C 1 -С 6 -алкил, C 1 -С 6 -алкокси, фторированный C 1 -С 6 -алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C 1 -С 6 -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода; и

R b и R c независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН 3 , ОСН 3 , CHF 2 , OCHF 2 , CF 3 или OCF 3 ;

при условии, что R a не является F, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 или OCF 3 , если А представляет собой 1,4-фенилен и R b и R c представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы (F) или формулы (G).

5. Соединение по п.4, где R d выбран из галогена, С 1 -С 4 -алкила, фторированного C 1 -С 4 -алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C 1 -С 6 -алкила и C 1 -С 6 -алкилтио.

6. Соединение по п.5, где R d выбран из галогена, С 1 -С 4 -алкила, фторированного C 1 -С 4 -алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1 атом азота, и необязательно один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C 1 -С 6 -алкила и C 1 -С 6 -алкилтио.

7. Соединение по п.4, где R e представляет собой Н, галоген, C 1 -С 4 -алкил или фторированный C 1 -С 4 -алкил, R f представляет собой C 1 -С 4 -алкил или фторированный C 1 -С 4 -алкил и j имеет значение 0 или 1.

8. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1.

9. Соединение по п.1, где R 1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, аллил или бензил.

10. Соединение по п.9, где R 1 представляет собой водород, н-пропил или аллил.

11. Соединение по п.1, где R 2 , R 3 и R 4 представляют собой Н.

12. Соединение по п.1, где Е представляет собой NH.

13. Соединение по любому из пп.1-3 и 8-12, где R a выбран из радикалов формулы R a'

где

Y представляет собой N, СН или CF,

где в случае, когда Y представляет собой СН или CF, R a1 и R a2 независимо друг от друга выбраны из C 1 -С 2 -алкила, фторированного C 1 -С 2 -алкила и C 1 -С 2 -алкокси, или один из радикалов R a1 или R a2 может также быть водородом или фтором или

где в случае, когда Y представляет собой N, R a1 и R a2 вместе образуют радикал (CH 2 ) m , где 1 из атомов водорода может быть заменен C 1 -C 2 -алкилом, где один СН 2 остаток может быть заменен О, и где m имеет значение 4 или 5.

14. Соединение по п.1, где радикал R a выбран из галогена, C 1 -С 6 -алкила, фторированного C 1 -С 6 -алкила, C 1 -С 6 -алкокси, фторированного C 1 -С 6 -алкокси, CN или насыщенного или ненасыщенного 5-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C 1 -С 6 -алкила, и 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

15. Соединение по п.1, где абсолютная конфигурация на атоме углерода, имеющего группу А, представляет собой (S).

16. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C 1 -С 4 -алкила, C 1 -С 4 -алкокси, фторированного C 1 -С 4 -алкила и фторированного C 1 -С 4 -алкокси.

17. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,4-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C 1 -С 4 -алкила, C 1 -С 4 -алкокси, фторированного C 1 -С 4 -алкила и фторированного C 1 -С 4 -алкокси.

18. Соединение по п.17, где R a представляет собой C 1 -С 6 -алкил, C 1 -С 6 -алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6 R 7 , где R 6 и R 7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C 1 -С 6 -алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

19. Соединение по п.1, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R a выбрано из пирролидинила, морфолинила, пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, оксадиазолила, фуразанила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С 1 -С 4 -алкила.

20. Соединение по п.19, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо R a выбрано из пирролидинила, морфолинила, фуранила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С 1 -С 4 -алкила.

21. Соединение по любому из пп.19 или 20, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо содержит в качестве члена кольца, по меньшей мере, один атом азота.

22. Соединение по пп.1-3 и 8-21, где R a выбран из галогена, С 1 -С 4 -алкила, фторированного C 1 -С 4 -алкила, CN, 5-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена или C 1 -С 4 -алкила, и 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, связанного через атом азота, где в случае 6-членного кольца он содержит кроме этого атома азота один дополнительный гетероатом, выбранный из О, где 5-членный гетероциклический радикал может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из C 1 -С 4 -алкила.

23. Фармацевтическая композиция для модулирования активности 5НТ 6 рецепторов, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из предыдущих пунктов, необязательно вместе с, по меньшей мере, одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

24. Способ модулирования активности 5НТ 6 рецепторов, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), определенного по любому из пп.1-22, и/или, по меньшей мере, одной его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

25. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-22, и/или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения фармацевтической композиции для модулирования активности 5НТ 6 рецепторов.