Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2451018

(19)

RU

(11)

2451018

(13)

C2

(51) МПК C07D405/12 (2006.01)

C07D403/12 (2006.01)

C07D209/40 (2006.01)

C07D405/14 (2006.01)

A61K31/404 (2006.01)

A61P3/00 (2006.01)

A61P25/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 6 год с 10.04.2012 по 09.04.2013

(21), (22) Заявка: 2008144124/04, 09.04.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

09.04.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

07.04.2006 US 60/790,459

(43) Дата публикации заявки: 20.05.2010

(45) Опубликовано: 20.05.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2005075435 A1, 18.08.2005. WO 2005016884 A1, 24.02.2005. WO 2004041277 A1, 21.05.2004. EP 1380576 A1, 14.01.2004. WO 2004056745 A1, 09.01.2003. WO 2004034471 A1, 29.04.2004. RU 2070884 C1, 27.12.1996. RU 2259998 C2, 10.09.2005.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 07.11.2008

(86) Заявка PCT:

US 2007/008975 20070409

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2007/117715 20071018

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной

(72) Автор(ы):

РУА Сара С. Хадида (US),

ГРОТЕНХЕЙС Петер Д.Й. (US),

ВАН ГУР Фредрик (US),

ЧЖОУ Цзинлань (US),

БЕАР Брайан (US),

МИЛЛЕР Марк Т. (US),

МАККАРТНИ Джейсон (US),

НУМА Мехди Мишель Джамель (US),

ЯНГ Сяоцин (US)

(73) Патентообладатель(и):

ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US)

(54) МОДУЛЯТОРЫ АТФ-СВЯЗЫВАЮЩИХ КАССЕТНЫХ ТРАНСПОРТЕРОВ

(57) Реферат:

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы Ic

где A, B, R 1 , R 2 и n имеют значения, указанные в описании, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе соединений формулы Ic, которые используются в качестве модуляторов АТФ-связывающих кассетных («ABC») транспортеров или их фрагментов, включая регулятор трансмембранной проводимости фиброзно-кистозной дегенерации («CFTR»). Настоящее изобретение также относится к способу модуляции активности ABC-транспортера и к способам лечения заболеваний, опосредованных ABC-транспортером, с использованием соединений формулы Ic. 8 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл., 118 пр.

Текст описание приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы Ic:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R 1 представляет собой -Z A R 4 , где каждый Z A представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z A необязательно и независимо замещены -CONR A -,

каждый R 4 представляет собой независимо R A , где

каждый R A представляет собой водород;

R 2 представляет собой независимо -Z B R 5 , где каждый Z B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z B необязательно и независимо замещены -CO-, -CONR B -, -CO 2 -, -OCO-, -O-, -NR B CO-, -SO 2 NR B - или -NR B SO 2 -,

каждый R 5 представляет собой независимо R B , галоген, -OH или -OCF 3 ,

каждый R B представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,

или любые две смежные группы R 2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо с 0-1 гетероатомами, выбранными из N, O и S;

кольцо В представляет собой группу, содержащую формулу Ia:

,

где

p равно 0-2,

каждый R 3 и R' 3 представляет собой независимо -Z C R 6 , где каждый Z C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z C необязательно и независимо замещены -CONR C -, -O-, -NR C CO-, -SO 2 NR C - или -NR C SO 2 -,

каждый R 6 представляет собой независимо R C , галоген, -OH или -CN,

каждый R C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,

или любые две смежные группы R 3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл; и

n равно 1-3,

при условии, что,

если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 1, R 2 представляет собой 4-хлор, и R 1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является 2-(трет-бутил)индол-5-илом или (2,6-дихлорфенил(карбонил))-3-метил-1Н-индол-5-илом; и если кольцо А представляет собой незамещенный циклопентил, n равно 0, и R 1 представляет собой водород, тогда кольцо В не является

, или

.

2. Соединение по п.1, в котором R 1 представляет собой -Z A R 4 , Z A представляет собой связь, и R 4 представляет собой водород.

3. Соединение по п.1, в котором R 2 представляет собой необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую группу.

4. Соединение по п.3, в котором R 2 представляет собой разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси или их сочетаний.

5. Соединение по п.1, в котором R 2 представляет собой необязательно замещенный разветвленный или прямой C 1-5 алкокси.

6. Соединение по п.5, в котором R 2 представляет собой С 1-5 алкокси, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из гидрокси, арила, гетероарила, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы или их сочетаний.

7. Соединение по п.1, в котором R 2 представляет собой гидрокси или галоген.

8. Соединение по п.1, в котором R 2 представляет собой -Z B R 5 ; Z B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-4 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z B необязательно и независимо замещены -C(O)- или -O-; R 5 представляет собой R B , галоген, -OH или -OCF 3 , и R B представляет собой водород.

9. Соединение по п.1, в котором две смежные группы R 2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл, каждый из которых является конденсированным с фенилом формулы I, где карбоцикл или гетероцикл имеет формулу Ib:

каждый из Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 и Z 5 представляет собой независимо связь -CR 7 R' 7 , -C(O)-, -NR 7 - или -O-; каждый R 7 представляет собой независимо -Z D R 8 , где каждый Z D представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z D необязательно и независимо замещены -CO-, -CS-, -CONR D -, -CO 2 -, -OCO-, NR D CO 2 -, -O-, -NR D CONR D -, -OCONR D -, -NR D NR D -, -NR D CO-, -S-, -SO-, -SO 2 -,

-NR D -, -SO 2 NR D -, -NR D SO 2 - или -NR D SO 2 NR D -;

каждый R 8 представляет собой независимо R D , галоген, -OH, -NH 2 , -NO 2 , -CN, -CF 3 или -OCF 3 ;

каждый R D представляет собой независимо водород, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и

каждый R' 7 представляет собой независимо водород, необязательно замещенную C 1-6 алифатическую группу, гидрокси, галоген, циано, нитро или их сочетания.

10. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R 2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный карбоцикл, который является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, циано, оксо, алкокси, алкила или их сочетаний.

11. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R 2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.

12. Соединение по п.9, в котором две смежные группы R 2 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из:

13. Соединение по п.1, в котором каждая группа R 2 независимо выбрана из водорода, галогена, -OCH 3 , -OH, -CH 2 OH, -CH 3 и -OCF 3 , или две смежные группы Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют

или

14. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, C 1-5 алифатической группы или их сочетаний.

15. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклоалифатическую группу.

16. Соединение по п.1, в котором кольцо А является одним, выбранным из

в котором каждый R 9 представляет собой независимо -Z E R 10 , где каждый Z E представляет собой независимо связь;

каждый R 10 представляет собой независимо R E ,

каждый R E представляет собой независимо водород; и

q равно 0.

17. Соединение по п.1, в котором кольцо В представляет собой

или

18. Соединение по п.17, в котором кольцо В представляет собой

или

19. Соединение по п.17, в котором R 3 представляет собой необязательно замещенный (алифатическая группа)амидо, который присоединен к положению 2 или 3 на индольном кольце формулы Ia.

20. Соединение по п.17, в котором R' 3 представляет собой , где R 31 представляет собой H или C 1-2 алифатическую группу, которая является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена, -OH или их сочетаний, R 32 представляет собой -L-R 33 , где L представляет собой связь, -CH 2 -, -CH 2 O-, -CH 2 NHS(O) 2 -, -CH 2 C(O)-, -CH 2 NHC(O)- или -CH 2 NH-; и R 33 представляет собой водород или C 1-2 алифатическую группу, циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним из -OH, -NH 2 или -CN.

21. Соединение по п.20, в котором R' 3 является независимо выбранным из одного из следующих соединений:

22. Соединение по п.17, в котором R 3 представляет собой водород.

23. Соединение по п.17, в котором каждый R 3 и R' 3 представляет собой независимо -Z C R 6 , где каждый Z C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z C необязательно и независимо замещены CONR C -, -O-, -NR C CO-, -SO 2 NR C - или -NR C SO 2 -, где

каждый R 6 представляет собой независимо R C , галоген, -OH или - CN, и

каждый R C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил.

24. Соединение, имеющее структуру соединения с номерами 1-306, как показано ниже:

25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, которое модулирует АТФ-связывающие кассетные транспортеры, как оно описано в любом из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением формулы:

или его фармацевтически приемлемой солью, где

R 1 представляет собой -Z A R 4 , где каждый Z A представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц,

Z A необязательно и независимо замещены -CONR A -,

каждый R 4 представляет собой независимо R A , где

каждый R A представляет собой водород;

R 2 представляет собой -Z B R 5 , где каждый Z B представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z B необязательно и независимо замещены -CO-, -CONR B -, -CO 2 -, -OCO-, -O-, -NR B CO-, -SO 2 NR B - или -NR B SO 2 ,

каждый R 5 представляет собой независимо R B , галоген, -OH или -OCF 3 ,

каждый R B представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу,

или любые две смежные группы R 3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 5-7-членный карбоцикл или необязательно замещенный гетероцикл;

кольцо А представляет собой необязательно замещенное 3-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее 0-1 гетероатома, выбранных из N, О и S;

кольцо В представляет собой группу, имеющую формулу Ia:

,

где p равно 0-2,

каждый R 3 и R' 3 представляет собой независимо -Z C R 6 , где каждый Z C представляет собой независимо связь или необязательно замещенную разветвленную или прямую C 1-6 алифатическую цепь, в которой до двух углеродных единиц Z C необязательно и независимо замещены -CONR C -, -O-, -NR C CO-, -SO 2 NR C - или

-NR C SO 2 -,

каждый R 6 представляет собой независимо R C , галоген, -ОН или - CN,

каждый R C представляет собой независимо водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу или необязательно замещенный гетероарил,

или любые две смежные группы R 3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероцикл, и n равно 1-3.

27. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или с фармацевтической композицией по п.25.

28. Способ по п.27, в котором ABC-транспортер представляет собой CFTR.

29. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, в котором указанное заболевание выбирают из фиброзно-кистозной дегенерации, эмфиземы, COPD и болезни сухих глаз, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или 26 или фармацевтической композиции по п.25.

30. Способ модуляции активности ABC-транспортера, включающий стадию приведения указанного ABC-транспортера в контакт с соединением, как указано в п.24.

31. Набор для использования при измерении активности ABC-транспортера или его фрагмента в биологическом образце in vitro, включающий:

(i) композицию, включающую соединение по любому из пп.1-24 или 26; и

(ii) инструкции для:

a) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и

b) измерения активности указанного ABC-транспортера или его фрагмента.

32. Набор по п.31, где набор используют для измерения плотности CFTR.

РИСУНКИ