Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2452730

(19)

RU

(11)

2452730

(13)

C1

(51) МПК C07D271/12 (2006.01)

A61K31/4245 (2006.01)

A61P31/02 (2006.01)

A61P31/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 3 год с 09.04.2013 по 08.04.2014

(21), (22) Заявка: 2011113785/04, 08.04.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

08.04.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 08.04.2011

(45) Опубликовано: 10.06.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Goehrmann В., Niclas H. J.: «A novel method for the animation of 4,6-dinitrobenzofuroxan via Meisenheimer complexes» Journal flier Praktische Chemie, 1989, vol.331, n.5, p.819-25. DD 277676 A1, 11.04.1990. RU 2255935 C2, 10.07.2005.

Адрес для переписки:

420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18, ФГАОУ ВПО КФУ, проректору по научной деятельности КФУ Д.К.Нургалиеву

(72) Автор(ы):

Галкина Ирина Васильевна (RU),

Тудрий Елена Вадимовна (RU),

Тахаутдинова Гульнара Линаровна (RU),

Егорова Светлана Николаевна (RU),

Юсупова Луиза Магдануровна (RU),

Галкин Владимир Иванович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное автономное образовательное Учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) (RU),

Галкина Ирина Васильевна (RU)

(54) КОМПЛЕКСЫ МЕЙЗЕНГЕЙМЕРА, ОБЛАДАЮЩИЕ БАКТЕРИЦИДНОЙ И ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R является н-C 12 H 25 или н-С 16 Н 33 . Технический результат - соединения формулы (I), обладающие бактерицидными и фунгицидными свойствами. 1 табл., 3 пр., 2 ил.

Изобретение относится к области органической химии, в частности азот- и кислородсодержащим гетероциклам, а именно комплексам (солям) Мейзенгеймера общей формулы I:

где R - н-С 12 Н 25 (1); н-С 16 Н 33 (2),

обладающих высокой бактерицидной и фунгицидной активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии, медицины и сельского хозяйства в качестве лекарственных и дезинфицирующих средств.

Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил(фенилметил)аммония [Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), M.: ACT Астрель, 2006, 1375 с.]. Недостатком данного препарата является его низкая термическая устойчивость до 100°С, как и всех солей аммония, которые при нагревании распадаются на исходные амины и теряют свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация данных препаратов. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. - С.681].

Структурные аналоги соединений (I) - комплексы Мейзенгеймера в реакциях ароматического нуклеофильного аминирования, в мировой литературе не известны и до наших работ выделены не были, хотя и являются общепризнанными интермедиатами в реакциях нуклеофильного замещения при получении продуктов замещения.

Задачей предлагаемого изобретения является создание новых стабильных комплексов Мейзенгеймера (I), обладающих и бактерицидной, и фунгицидной активностью, расширяющих ассортимент известных средств указанного назначения.

Технический результат достигается получением устойчивых комплексов Мейзенгеймера формулы (I), обладающих антибактериальным и фунгицидным свойствами.

Заявляемые соединения получены взаимодействием 4,6-динитробензофуроксана (II) при комнатной температуре в течение 5-7 часов с высшими аминами (III) при мольном соотношении 1:2 по схеме

где ;

Исходные додецил- и гексадециламины (II) и 4.6-динитробензофуроксан являются доступными коммерческими препаратами.

4.6-Динитробензофуроксан, легкодоступный в синтетическом плане реактив, получен по методике, описанной в работе немецких авторов [R. Nietski, R. Dietschy. Ber., N.34. - S.55 (1901)]:

Способ получения комплексов Мейзенгеймера иллюстрируется следующими примерами, но не исчерпывается ими.

Пример 1. Способ получения комплекса Мейзенгеймера (1)

К раствору 1,02 г (0,004 моль) 4.6-динитробензофуроксана в 5 мл абс. этанола прибавляют раствор 3,27 г (0,017 моль) н-додециламина в 5 мл абс. этанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта оранжевого цвета в виде прозрачных друз монокристаллов. Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 1,91 г (73%), Т. пл. с разл. 119,6°С. ИК: 3290 см -1 (NH), 1620 см -1 (C=N), 980 см -1 (N-O). Найдено, %: С 61.12; Н 9.87; N 15.78 С 30 Н 56 N 6 O 6 . Вычислено, %: С 60.40; Н 9.40; N 14.10.

Методом РСА установлена окончательная структура соли (1) и приведена на рисунке 1.

Пример 2. Способ получения комплекса Мейзенгеймера (2)

К раствору 1,00 г (0,004 моль) 4.6-динитробензофуроксана в 5 мл абс. этанола прибавляют раствор 4,27 г (0,016 моль) н-гексадециламина в 5 мл абс. этанола. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре (18-20°С) в течение 72 часов, затем охлаждают и хранят в холодильной камере при 0°С до появления кристаллического продукта оранжевого цвета в виде прозрачных друз монокристаллов. Осадок отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход 2,41 г (77%), Т. пл. с разл. 127,5°С. ИК: 3290 см -1 (NH), 1620 см -1 (C=N), 980 см -1 (N-O). Найдено, %: С 60.40; Н 9.93; N 12.10 С 38 Н 72 Н 6 О 6 . Вычислено, %: С 64.41; Н 10.17; N 11.86. Методом РСА установлена окончательная структура соли (2) и приведена на рисунке 2.

Пример 3. Исследование биологической активности

Фунгицидную и бактерицидную активность солей Мейзенгеймера формул 1 и 2 исследовали на тест-культурах: Candida Albicans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества 1 и 2 в виде 1% растворов в воде вносили в лунки агаризированной питательной среды. О бактерицидной и фунгицидной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Результаты исследования фунгицидной и бактерицидной активности комплексов Мейзенгеймера формулы I представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фунгицидная и бактерицидная активность солей Мейзенгеймера 1, 2

Соединение

Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм)

Staphylococcus aureus

Escherichia coli

Pseudomonas

aeruginoza

Proteus Mirabilis

Candida Albicans

1

18

4.5

8

10

15

2

21

6

10

12

18

Преимуществами предлагаемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой фунгицидной активностью при низких концентрациях. Кроме того, они стабильны (по данным метода термогравиметрии и сканирующей калориметрии) до 224,8°С и не разрушаются под действием мыльного раствора, так как сами являются катионными ПАВ, что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами.

Из исследованного уровня техники не выявлены сведения о соединениях, обладающих такими свойствами, как заявляемые, что является доказательством соответствия заявленного технического решения критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям.

Заявляемое техническое решение не является заведомо очевидным для специалиста в анализируемой области техники, таким образом, заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, т.к. заявляемые комплексы Мейзенгеймера могут быть получены посредством использования известных компонентов с применением стандартного оборудования и известных приемов.

Формула изобретения

Комплексы Мейзенгеймера общей формулы I,

где R: ;

обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью.

РИСУНКИ