Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2452733

(19)

RU

(11)

2452733

(13)

C2

(51) МПК C07D401/04 (2006.01)

C07D401/14 (2006.01)

C07D417/12 (2006.01)

C07D417/14 (2006.01)

A61K31/4545 (2006.01)

A61P23/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 5 год с 26.04.2012 по 25.04.2013

(21), (22) Заявка: 2009143763/04, 25.04.2008

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

25.04.2008

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

27.04.2007 US 60/926,661

11.05.2007 US 60/930,036

21.06.2007 US 60/937,003

27.07.2007 US 60/962,409

(43) Дата публикации заявки: 10.06.2011

(45) Опубликовано: 10.06.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 02/08221 А, 31.01.2002. ЕР 0592949 А, 20.04.1994. WO 2005/009988 A, 03.02.2005. WO 2005/009987 A, 03.02.2005. WO 2004/058754 A, 15.07.2007. WO 03/066595 A, 14.08.2003. WO 2004/002983 A, 08.01.2004. RU 2245881 C2, 10.02.2005.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 27.11.2009

(86) Заявка PCT:

IB 2008/001069 20080425

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/132600 20081106

Адрес для переписки:

119034, Москва, Пречистенский пер., д.14, стр. 1, 4 этаж, "Гоулингз Интернэшнл Инк.", В.Н.Дементьеву

(72) Автор(ы):

ТАФЕСС Лэйкеа (US),

КУРОСЕ Нориюки (JP)

(73) Патентообладатель(и):

ПЭДЬЮ ФАРМА Л.П. (US),

ШИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)

(54) АНТАГОНИСТЫ TRPV1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к соединениям формулы I

или его фармацевтически приемлемым производным, где значения радикалов X, W, R 4 , Ar 1 , Ar 2 , R 3 , R 4 , R 20 такие, как представлено в пункте 1 формулы изобретения. Также изобретение описывает композицию для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, на основе соединения формулы I, способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, а также способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может найти свое применение в медицине. 6 н. и 40 з.п.ф-лы, 10 пр., 1 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемые производные, где Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR 10 ;

W представляет собой N или С;

пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R 4 отсутствует, в противном случае R 4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF 3 , -галоген, -(C 1 -C 6 )алкил, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -СН(галоген) 2 , -CF 3 , -OR 10 , -SR 10 , -COOH, -COOR 10 , -C(O)R 10 , -С(O)Н, -OC(O)R 10 , -OC(O)NHR 10 , -NHC(O)R 13 , -CON(R 13 ) 2 , -S(O) 2 R 10 или -NO 2 ;

R 10 представляет собой -(C 1 -C 4 )алкил;

каждый R 13 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 4 )алкил, -(C 1 -C 4 )алкенил, -(C 1 -C 4 )алкинил или -фенил;

Ar 1 представляет собой

, , , ,

, , ,

, , или ;

Ar 2 представляет собой

, , ,

,

, , , или ;

с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

Y 1 , Y 2 , Y 3 независимо представляют собой С, N или О;

где не более чем один из Y 1 , Y 2 или Y 3 может быть О и для каждого Y 1 , Y 2 и Y 3 , который представляет собой N, N связан с одной RZ 1 группой и для каждого Y 1 , Y 2 и Y 3 , который представляет собой С, С связан с двумя R 10 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (C 1 -C 6 )алкильных групп, замещенных по всем Y 1 , Y 2 и Y 3 ;

R 12a и R 12b независимо представляют собой -Н или -(C 1 -C 6 )алкил;

Е представляет собой =O,=S,=СН(C 1 -C 5 )алкил, =СН(C 1 -C 5 )алкенил, -NH(C 1 -C 6 )алкил или =N-OR 20 ;

R 1 представляет собой -Н, -галоген, -(C 1 -C 4 )алкил, -NO 2 , -CN, -ОН, -ОСН 3 , -NH 2 , -С(галоген) 2 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -ОС(галоген) 3 , -ОСН(галоген) 2 или -OCH 2 (галоген);

каждый R 2 независимо представляет собой:

(a) -галоген, -ОН, -O(C 1 -C 4 )алкил, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -(С 1 -C 10 )алкил, -(С 2 -C 10 )алкенил, -(С 2 -C 10 )алкинил, -фенил, или

(b) группу формулы Q;

где Q представляет собой

, , , , ,

, , , ,

, или ;

Z 1 представляет собой -Н, -OR 7 , -SR 7 , -CH 2 -OR 7 , -CH 2 -SR 7 , -CH 2 -N(R 20 ) 2 или -галоген;

Z 2 представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -CH 2 -OR 7 , -фенил или -галоген;

каждый Z 3 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил или -фенил;

Z 4 представляет собой -Н, -ОН, -OR 10 , -(C 1 -C 6 )алкил или -N(R 20 ) 2 ;

J представляет собой -OR 20 , -SR 20 , -N(R 20 ) 2 или -CN;

при условии, что по крайней мере одна R 2 группа представляет собой группу формулы Q и при условии, что когда Z 1 представляет собой -OR 7 или -SR 7 , тогда Z 2 не является -галогеном;

каждый R 3 независимо представляет собой:

(a) -Н, (C 1 -C 6 )алкил или CH 2 OR 7 ; или

(b) две R 3 группы вместе образуют (С 2 -С 6 )мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С 2 -С 6 )мостика; или

(c) две R 3 группы вместе образуют -CH 2 -N(R a )-CH 2 - мостик,

R a выбирают из -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(С 3 -С 8 )циклоалкила, -CH 2 -C(O)-R c , -(CH 2 )-C(O)-OR c , -(CH 2 )-C(O)-N(R c ) 2 , -(CH 2 ) 2 -O-R c , -(CH 2 ) 2 -S(O) 2 -N(R c ) 2 или -(CH 2 ) 2 -N(R c )S(O) 2 -R c ;

R b выбирают из:

(a) -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(С 3 -С 8 )циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(R c ) 2 , -N(R c )-(С 3 -С 8 )циклоалкила или -N(R c )-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или

(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(R c )-фенила или -N(R c )-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 7 групп;

каждый R c независимо выбирают из -Н или -(C 1 -C 4 )алкила;

каждый R 7 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(C 1 -C 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(C 3 -C 8 )циклоалкил, -(C 5 -C 8 )циклоалкенил, -фенил, -(C 1 -C 6 )галогеналкил, -(C 1 -C 6 )гидроксиалкил, -(C 1 -C 6 )алкокси(C 1 -C 6 )алкил, -(C 1 -C 6 )алкил-N(R 20 ) 2 или -CON(R 20 ) 2 ;

каждый R 8 и R 9 независимо представляет собой:

(a) -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(С 3 -С 8 )циклоалкил, -(C 5 -C 8 )циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или

(b) -Н, -CH 2 C(галоген) 3 , -С(галоген) 3 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -ОС(галоген) 3 , -ОСН(галоген) 2 , -OCH 2 (галоген), -SC(галоген) 3 , -SCH(галоген) 2 , -SCH 2 (галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N 3 , -NO 2 , -CH=NR 7 , -N(R 7 ) 2 , -NR 7 OH, -OR 7 , -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -OC(O)OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 или -S(O) 2 R 7 ;

каждый R 11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -галоген, -N 3 , -NO 2 , -N(R 7 ) 2 , -CH=NR 7 , -NR 7 OH, -OR 7 , -C(O)R 7 , -OC(O)R 7 или -OC(O)OR 7 ;

каждый R 14 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(С 3 -С 8 )циклоалкил, -(C 5 -C 8 )циклоалкенил, -(C 1 -C 6 )алкокси-(C 1 -C 6 )алкил, -фенил, -С(галоген) 3 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C 1 -C 6 )галогеналкил, -(С 2 -С 6 )галогеналкенил, -(С 2 -С 6 )галогеналкинил, -(С 2 -С 6 )гидроксиалкенил, -(С 2 -С 6 )гидроксиалкинил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкенил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкинил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 3 -С 8 )циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген) 3 , -N 3 , -NO 2 , -CH=NR 7 , -N(R 7 ) 2 , -NR 7 OH, -OR 7 , -SR 7 , -O(CH 2 ) b OR 7 , -O(CH 2 ) b SR 7 , -O(CH 2 ) b N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )(CH 2 ) b OR 7 , -N(R 7 )(CH 2 ) b SR 7 , -N(R 7 )(CH 2 ) b N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )COR 7 , -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -OC(O)OR 7 , -S(O)R 7 или -S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 7 ) 2 , -SO 2 C(галоген) 3 , -SO 2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R 7 ) 2 , -(C 1 -C 5 )алкил-С=NOR 7 , -(C 1 -C 5 )алкил-C(O)-N(R 7 ) 2 , -(C 1 -C 6 )алкил-NHSO 2 N(R 7 ) 2 или -(C 1 -C 6 )алкил-С(=NH)-Н(R 7 ) 2 ;

каждый R 20 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил или -(С 3 -С 8 )циклоалкил;

каждый R 21 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил,

, ,

или ;

каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;

n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

р представляет собой целое число, равное 1 или 2;

каждый b независимо представляет собой 1 или 2;

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

2. Соединение формулы II:

или его фармацевтически приемлемое производное, где

Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR 10 ;

W представляет собой N или С;

пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R 4 отсутствует, в противном случае R 4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF 3 , -галоген, -(C 1 -C 6 )алкил, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -СН(галоген) 2 , -CF 3 , -OR 10 , -SR 10 , -COOH, -COOR 10 , -C(O)R 10 , -С(O)Н, -OC(O)R 10 , -OC(O)NHR 10 ,-NHC(O)R 13 ,-CON(R 13 ) 2 ,-S(O) 2 R 10 или -NO 2 ;

R 10 представляет собой -(C 1 -C 4 )алкил;

каждый R 13 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 4 )алкил, -(C 1 -C 4 )алкенил, -(C 1 -C 4 )алкинил или -фенил;

Ar 1 представляет собой

, , , ,

, или ;

Ar 2 представляет собой

, , ,

,

, , , или ;

с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

Y 1 , Y 2 , Y 3 независимо представляют собой С или N;

где для каждого Y 1 , Y 1 и Y 3 , который представляет собой N, N связан с одной R 10 группой и для каждого Y 1 , Y 2 и Y 3 , который представляет собой С, С связан с двумя R 20 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (С 1 -С 6 )алкильных групп, замещенных по Y 1 , Y 2 и Y 3 ;

R 12a и R 12b независимо представляют собой -Н или -(C 1 -C 6 )алкил;

Е представляет собой =O, =S, =СН(C 1 -C 5 )алкил, =СН(C 1 -C 5 )алкенил, -NH(C 1 -C 6 )алкил или =N-OR 20 ;

R 1 представляет собой -Н, -галоген, -(C 1 -C 4 )алкил, -NO 2 , -CN, -ОН, -ОСН 3 , -NH 2 , -С(галоген) 3 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -ОС(галоген) 3 , -ОСН(галоген) 2 или -OCH 2 (галоген);

каждый R 2 независимо представляет собой:

(a) -галоген, -ОН, -O(C 1 -C 4 )алкил, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -(С 1 -C 10 )алкил, -(С 2 -C 10 )алкенил, -(С 2 -C 10 )алкинил, -фенил, или

(b) группу формулы Q;

где Q представляет собой

;

Z 1 представляет собой -ОН, -SH, -N(R 20 ) 2 , -CH 2 -ОН, -CH 2 -SH или -CH 2 -N(R 20 ) 2 ;

Z 2 представляет собой -Н, -СН 3 или CH 2 OR 7 и каждый Z 3 независимо представляет собой -Н или -СН 3 ;

J представляет собой -ОН, -SH или -N(R 20 ) 2 ;

при условии, что по крайней мере одна R 2 группа представляет собой группу формулы Q;

каждый R 3 независимо представляет собой:

(а) -Н или (C 1 -C 6 )алкил; или

(b) две R 3 группы вместе образуют (С 2 -С 6 )мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С 2 -С 6 )мостика; или

(c) две R 3 группы вместе образуют -CH 2 -N(R a )-CH 2 - мостик,

R a выбирают из -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(C 3 -C 8 )циклоалкила, -CH 2 -C(O)-R c , -(CH 2 )-C(O)-OR c , -(CH 2 )-C(O)-N(R c ) 2 , -(CH 2 ) 2 -O-R c , -(CH 2 ) 2 -S(O) 2 -N(R c ) 2 или -(CH 2 ) 2 -N(R c )S(O) 2 -R c ;

R b выбирают из:

(a) -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(С 3 -С 8 )циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(R c ) 2 , -N(R c )-(С 3 -С 8 )циклоалкила или -N(R c )-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или

(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(R c )-фенила или -N(R c )-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 7 групп;

каждый R c независимо выбирают из -Н или -(C 1 -C 4 )алкила;

каждый R 7 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(C 3 -C 8 )циклоалкил, -(C 5 -C 8 )циклоалкенил, -фенил, -(C 1 -C 6 )галогеналкил, -(C 1 -C 6 )гидроксиалкил, -(C 1 -C 6 )алкокси(C 1 -C 6 )алкил, -(C 1 -C 6 )алкил-N(R 20 ) 2 или CON(R 20 ) 2 ;

каждый R 8 и R 9 независимо представляет собой:

(a) -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(С 3 -С 8 )циклоалкил, -(C 5 -C 8 )циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или

(b) -Н, -CH 2 C(галоген) 3 , -С(галоген) 3 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -ОС(галоген) 3 , -ОСН(галоген) 2 , -OCH 2 (галоген), -SC(галоген) 3 , -SCH(галоген) 2 , -SCH 2 (галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N 3 , -NO 2 , -CH=NR 7 , -N(R 7 ) 2 , -NR 7 OH, -OR 7 , -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -OC(O)OR 7 , -SR 7 , -S(O)R 7 или -S(O) 2 R 7 ;

каждый R 11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -галоген, -N 3 , -NO 2 , -N(R 7 ) 2 , -CH=NR 7 , -NR 7 OH, -OR 7 , -C(O)R 7 , -OC(O)R 7 или -OC(O)OR 7 ;

каждый R 14 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил, -(С 2 -С 6 )алкенил, -(С 2 -С 6 )алкинил, -(C 3 -C 8 )циклоалкил, -(С 5 -С 8 )циклоалкенил, -(C 1 -C 6 )алкокси-(C 1 -C 6 )алкил, -фенил, -С(галоген) 3 , -СН(галоген) 2 , -CH 2 (галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C 1 -C 6 )галогеналкил, -(С 2 -С 6 )галогеналкенил, -(С 2 -С 6 )галогеналкинил, -(С 2 -С 6 )гидроксиалкенил, -(С 2 -С 6 )гидроксиалкинил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкенил, -(C 1 -C 6 )алкокси(С 2 -С 6 )алкинил, -(C 1 -C 6 )алкокси(C 3 -C 8 )циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген) 3 , -N 3 , -NO 2 , -CH=NR 7 , -N(R 7 ) 2 , -NR 7 OH, -OR 7 , -SR 7 , -O(CH 2 ) b OR 7 , -O(CH 2 ) b SR 7 , -O(CH 2 ) b N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )(CH 2 ) b OR 7 , -N(R 7 )(CH 2 ) b SR 7 , -N(R 7 )(CH 2 ) b N(R 7 ) 2 , -N(R 7 )COR 7 , -C(O)R 7 , -C(O)OR 7 , -OC(O)R 7 , -OC(O)OR 7 , -S(O)R 7 или -S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 7 ) 2 , -SO 2 C(галоген) 3 , -SO 2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R 7 ) 2 , -(C 1 -C 5 )алкил-C=NOR 7 , -(C 1 -C 5 )алкил-C(O)-N(R 7 ) 2 , -(C 1 -C 6 )алкил-NHSO 2 N(R 7 ) 2 или -(C 1 -C 6 )алкил-C(=NH)-H(R 7 ) 2 ;

каждый R 20 независимо представляет собой -Н, -(C 1 -C 6 )алкил или -(С 3 -С 8 )циклоалкил;

каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;

n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

р представляет собой целое число, равное 1 или 2;

каждый b независимо представляет собой 1 или 2;

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

3. Соединение формулы III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR 10 ;

W представляет собой N или С;

пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи и когда пунктирная линия означает присутствие связи или W представляет собой N, тогда R 4 отсутствует, в противном случае R 4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF 3 , -галоген, -(C 1 -C 6 )алкил, -CH 2 OH, -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 2 I, -CH 2 F, -СН(галоген) 2 , -CF 3 , -OR 10 , -SR 10 , -COOH, -COOR 10 , -C(O)R 10 , -С(O)Н, -OC(O)R 10 , -OC(O)NHR 10 , -NHC(O)R 13 , -CON(R 13 ) 2 , -S(O) 2 R 10 или -NO 2 ;

каждый R 3 независимо представляет собой:

(a) -Н или (C 1 -C 6 )алкил; или

(b) две R 3 группы вместе образуют (С 2 -С 6 )мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -HC=CH- внутри (С 2 -С 6 )мостика; или

(c) две R 3 группы вместе образуют -CH 2 -N(R a )-CH 2 - мостик,

R a выбирают из -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(С 3 -С 8 )циклоалкила, -CH 2 -C(O)-R c , -(CH 2 )-C(O)-OR c , -(CH 2 )-C(O)-N(R c ) 2 , -(CH 2 ) 2 -O-R c , -(CH 2 ) 2 -S(O) 2 -N(R c ) 2 или -(CH 2 ) 2 -N(R c )S(O) 2 -R c ;

R b выбирают из:

(a) -Н, -(C 1 -C 6 )алкила, -(С 3 -С 8 )циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(R c ) 2 , -N(R c )-(C 3 -C 8 )циклоалкила или -N(R c )-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или

(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(R c )-фенила или -N(R c )-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R 7 групп;

каждый R c независимо выбирают из -Н или -(C 1 -C 4 )алкила;

m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

где Ar 1 представляет собой:

R 1 представляет собой -Cl, -F или -CF 3 ;

где Ar 2 представляет собой:

, , , , или

R 14 представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF 3 , -(C 1 -C 6 )алкил, -SO 2 CF 3 , -SO 2 (C 1 -C 6 )алкил, -ОСН 3 , -ОСН 3 СН 3 или -ОСН(СН 3 ) 2 и предпочтительно представляет собой -CF 3 , -OCF 3 , -Cl или -F;

R 14' представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -СН 3 , -CH 2 CH 3 , -ОСН 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 или -ОСН 3 СН 3 ; и

каждый R 8 и R 9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН 3 , -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , -OCF 3 , изо-пропил или трет-бутил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х=O.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R 4 представляет собой галоген, предпочтительно F.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где R 1 представляет собой галоген, предпочтительно Cl или F для соединений формулы I или II, и Cl, F или CF 3 для соединений формулы III.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия отсутствует.

8. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия представляет собой двойную связь.

9. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой N, R 4 отсутствует и пунктирная линия отсутствует.

10. Соединение по п.1 или 2, где Ar 1 представляет собой

причем для соединений формулы II n предпочтительно равен 1.

11. Соединение по п.1, где Q-группа выбрана из

, , , , или

12. Соединение по п.1, где n равен 1 и Q выбирают из

или

13. Соединение по п.1 или 2, где J выбирают из OR 20 или -N(R 20 ) 2 и предпочтительно представляет собой OR 20 , наиболее предпочтительно ОН.

14. Соединение по п.1 или 2, где R 20 выбирают из Н или -(C 1 -C 6 )алкила и предпочтительно представляет собой Н.

15. Соединение по п.1, где Z 2 независимо выбирают из Н или (C 1 -C 6 )алкила и предпочтительно представляет собой Н.

16. Соединение по п.1, где Z 1 представляет собой Н или -CH 2 OR 7 и предпочтительно представляет собой Н.

17. Соединение по п.1, где Z 2 выбирают из H 1 -(C 1 -C 6 )алкила или -CH 2 OR 7 и предпочтительно представляет собой Н.

18. Соединение по п.1 или 2, где Ar 2 представляет собой

.

19. Соединение по п.1 или 2, где Ar 2 представляет собой

и где для соединений формулы I R 14 предпочтительно независимо выбирают из галогена, С(галогена) 3 , -(C 1 -C 6 )алкила, OR 7 , ОС(галогена) 3 или SO 2 C(галогена) 3 и для соединений формулы II R 14 предпочтительно независимо выбирают из Н, галогена, С(галогена) 3 , -(C 1 -C 6 )алкила, OR 7 , ОС(галогена) 3 или SO 2 C(галогена) 3 , предпочтительно из галогена, С(галоген) 3 или ОС(галоген) 3 .

20. Соединение по п.1 или 2, где галоген представляет собой F или Cl.

21. Соединение по п.1 или 2, где s или q равны 1 или 2.

22. Соединение по п.1 или 2, где Ar 2 представляет собой

и где R 8 и R 9 независимо выбирают из Н, галогена и -(C 1 -C 6 )алкила и предпочтительно из Н или галогена, где галоген представляет собой C 1 или F.

23. Соединение по п.2, где Z 1 представляет собой Н, OR 7 или CH 2 OR 7 и предпочтительно представляет собой OR 7 , где R 7 предпочтительно представляет собой Н или (C 1 -C 6 )алкил.

24. Соединение по п.2, где Z 1 представляет собой ОН или CH 2 OH.

25. Соединение по п.1 или 2, где Ar 2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 1 и R 14 заместитель на 4-положении Ar 2 -заместителя.

26. Соединение по п.1 или 2, где Ar 2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 2 и R 14 заместитель в 3- и 4-положении Ar 2 -заместителя.

27. Соединение по п.2, где R 1 представляет собой Cl, Z 2 представляет собой Н и Z 3 представляет собой Н.

28. Соединение по п.2, где R 1 представляет собой Cl, R 4 представляет собой F, Z 2 представляет собой Н и Z 3 , представляет собой Н.

29. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 0.

30. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 1, и предпочтительно R 3 представляет собой (C 1 -C 6 )алкил, наиболее предпочтительно -СН 3 или -CH 2 CH 3 .

31. Соединение по п.3, где Ar 2 выбирают из

, , , или .

32. Соединение по п.3, где Ar 2 представляет собой

а)

или

б)

где R 14 выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF 3 , -(C 1 -C 6 )алкила, SO 2 CF 3 , SO 2 (C 1 -C 6 )алкила, -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 и предпочтительно представляет собой -CF 3 , -OCF 3 , -Cl или -F,

в)

,

где R 14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF 3 , -(C 1 -C 6 )алкила, SO 2 CF 3 , SO 2 (C 1 -C 6 )алкила, -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 и предпочтительно представляет собой -CF 3 , -OCF 3 , -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -Cl или -F,

г)

,

где R 14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF 3 , -(C 1 -C 6 )алкила, SO 2 CF 3 , SO 2 (C 1 -C 6 )алкила, -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 и предпочтительно представляет собой -CF 3 , -OCF 3 , ОСН 3 , OCH 2 CH 3 , -Cl или -F,

д)

или

е)

где каждый R 8 и R 9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН 3 , -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , -OCF 3 , изо-пропил или трет-бутил.

33. Соединение по п.3, где хиральный атом углерода Q-группы имеет (S)-конфигурацию:

.

или (R)-конфигурацию:

.

34. Соединение по п.2, где

a) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН и J представляет собой -ОН,

b) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH и J представляет собой -ОН.

c) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген и Ar 1 представляет собой

d) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген и Ar 1 представляет собой

е) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген и Ar 1 представляет собой

f) W представляет собой С, X представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген и Ar 1 представляет собой

g) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

и Ar 2 представляет собой

h) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

,

и Ar 2 представляет собой

i) W представляет собой С, X представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

,

и Ar 2 представляет собой

j) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

,

и Ar 2 представляет собой

k) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

,

и Ar 2 представляет собой

l) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

,

и Ar 2 представляет собой

m) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

и Ar 2 представляет собой

n) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z 1 представляет собой -CH 2 OH, J представляет собой -ОН, R 1 представляет собой -галоген, R 4 представляет собой -галоген, Ar 1 представляет собой

и Ar 2 представляет собой

35. Соединение по п.34, где для вариантов g), h), k) или l) R 1 представляет собой -Cl, Z 2 представляет собой -H и Z 3 представляет собой -H.

36. Соединение по п.34, где для вариантов i), j), m) или n) R 1 представляет собой -Cl, Z 2 представляет собой -H и Z 3 , представляет собой -H.

37. Соединение по п.3, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R 1 представляет собой -Cl, -F, -CF 3 , или -СН 3 ;

R 3 представляет собой -СН 3 или -CH 2 CH 3 ; и

R 8 и R 9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН 3 , -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , -OCF 3 , изо-пропил или трет-бутил.

38. Соединение по п.37, где R 8 и R 9 каждый независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН 3 , -ОСН 3 , -OCH 2 CH 3 , -CF 3 , или -OCF 3 .

39. Соединение по п.37 или 38, где R 1 представляет собой -F и F 3 представляет собой -СН 3 .

40. Соединение по п.3, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

41. Соединение по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемое производное представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

42. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой фумарат.

43. Композиция для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, содержащая соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

44. Способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, включающий взаимодействие клетки, способной к экспрессии TRPV1 с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемым производным.

45. Способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК у животных, включающий введение животным, нуждающихся в нем, эффективного количества соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемого производного.

46. Соединение по любому из пп.1-42 для применения в виде лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК.

РИСУНКИ