Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2454377

(19)

RU

(11)

2454377

(13)

C1

(51) МПК C03C12/00 (2006.01)

C03C3/083 (2006.01)

C03C3/095 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010152059/03, 21.12.2010

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

21.12.2010

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 21.12.2010

(45) Опубликовано: 27.06.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 5302369 А, 12.04.1994. SU 673277 А1, 15.07.1979. SU 1763422 А1, 23.09.1992. ЕР 1162626 А1, 12.12.2001. ЕР 1162626 В1, 02.06.2004.

Адрес для переписки:

125047, Москва, Миусская пл., 9, Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, патентно-лицензионный отдел

(72) Автор(ы):

Сигаев Владимир Николаевич (RU),

Атрощенко Григорий Николаевич (RU),

Голубев Никита Владиславович (RU),

Савинков Виталий Иванович (RU),

Лотарев Сергей Викторович (RU),

Саркисов Павел Джибраелович (RU),

Синюков Игорь Викторович (RU),

Левчук Андрей Валентинович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)

(54) МИКРОШАРИКИ ИЗ ИТТРИЙ-АЛЮМОСИЛИКАТНОГО СТЕКЛА ДЛЯ РАДИОТЕРАПИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к микрошарикам размером 5-100 мкм для радиотерапии, полученным на основе алюмосиликатных стекол, содержащих повышенное количество Y 2 O 3 . Техническим результатом изобретения является получение изделий, не содержащих продуктов кристаллизации стекла и инородных включений. Микрошарики из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии диаметром от 5 до 100 мкм включают Y 2 O 3 , Аl 2 О 3 и SiO 2 при следующем соотношении компонентов, мол.%: Y 2 O 3 17-22; Аl 2 О 3 19-25; SiO 2 53-64. 2 н.п. ф-лы, 11 пр., 8 ил.

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к микрошарикам из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии и способу их получения.

Микрошарики с распределением по диаметру, близким к монодисперсному, могут быть использованы в радиотерапии как «средство доставки» для лечения опухолей в различных органах человека, в частности печени. Перед введением в организм микрошарики подвергаются облучению в ядерном реакторе. При облучении микрошариков из стекла системы Y 2 O 3 -Al 2 O 3 -SiO 2 (YAS) тепловыми нейтронами образуется короткоживущий изотоп Y 90 (время полураспада 64,1 ч), который является чистым ( -излучателем с максимальной энергией 2,28 МэВ [1-2].

Стекла на основе YAS системы обладают рядом преимуществ для применения в брахитерапии. Они устойчивы к радиационным повреждениям, нетоксичны, химически стойкие и практически нерастворимы в воде (1 гидролитический класс водостойкости), что исключает проблему вымывания радиоактивного материала [3-4].

Применение порошка оксида иттрия и других кристаллических фаз с высоким содержанием оксида иттрия вместо YAS стекла затруднено вследствие их высокой плотности (5,01 г/см 3 для Y 2 O 3 ) и неровной поверхности частиц. Высокая плотность затрудняет получение стабильной суспензии, вводимой в тело больного, и повышает риск осаждения частиц внутри сосудов, не доходя до больного органа. В свою очередь, неровная форма частиц приводит к повреждениям окружающих тканей.

Поэтому минимизация или полное исключение кристаллических примесей является необходимым условием применений микрошариков в радиотерапии. В случае YAS стекол возможно варьирование плотности, облегчено получение микрошариков заданного размера, правильной формы, с гладкой поверхностью и отсутствием радиоактивных примесей, так как все остальные элементы оксидов, входящих в состав YAS стекол, не дают при облучении нежелательных радиоактивных изотопов.

Основные требования, предъявляемые к микрошарикам, используемым в радиотерапии, сводятся к тому, что присутствие каких-либо инородных включений и кристаллических частиц не допускается (не допускается также наличие каких-либо частиц, имеющих острые кромки, сколы и другие дефекты поверхности), а отклонение формы микрошариков от сферической по диаметру не должно превышать 10%.

Известны иттрий-алюмосиликатные стекла, содержащие (в мол.%, которые используются и далее) Y 2 O 3 3-42; Al 2 O 3 13-47; SiO 2 13-83 [5] и известны микрошарики из YAS стекла состава Y 2 O 3 17; Al 2 O 3 19; SiO 2 64 [5].

Известен также способ их получения [5], который заключается в варке стекла в электрической печи при температуре 1500-1600°С в платиновом или корундовом тигле в течение 2-5 часов и выработке расплава закалкой на стальную плиту или в чистую воду. Стекло размалывается в порошок, который затем формуется в микрошарики в газовом или кислородном пламени горелки.

Однако в патенте [5] интервал содержания Y 2 O 3 очень большой (от 3 до 42 мол.%), что в действительности не может быть использовано в радиотерапии из-за примесей кристаллической фазы. Данный состав микрошариков в мол.% (Y 2 O 3 17; Al 2 O 3 19; SiO 2 64), взятый за прототип, характеризуется невысоким содержанием оксида иттрия, что отрицательно сказывается на эффективности их применения в радиотерапии. Повышение содержания Y 2 O 3 в стекле вызывает существенное увеличение кристаллизационной способности стекла и затрудняет получение стекла без примесей кристаллической фазы, например, при содержании 23 мол.% Y 2 O 3 в YAS стекле содержится не менее 5% кристаллических включений (пример 1), а содержание Y 2 O 3 менее 17% в YAS стекле нецелесообразно для применений в радиотерапии.

Задача изобретения - получение микрошариков для радиотерапии, не содержащих продуктов кристаллизации стекла и не содержащих инородных включений, образующихся при помоле стекла, при сокращении энергозатрат и уменьшении времени помола.

Поставленная задача достигается микрошариками из иттрий-алюмосиликатного стекла с диаметром от 5 до 100 мкм, содержанием Y 2 O 3 от 17 до 22 мол. % при следующих соотношениях компонентов (мол.%): Y 2 O 3 17-22, Al 2 O 3 19-25, SiO 2 53-64, причем содержание Y 2 O 3 (мол.%) не должно превышать содержание Al 2 O 3 (в мол.%).

Поставленная задача достигается также способом получения микрошариков, включающим варку стекла из реактивов Y 2 O 3 , Аl(ОН) 3 и SiO 2 при температуре 1600-1650°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины и выработку стекла, которую осуществляют прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200-1500 об/мин.

Решение поставленной задачи достигнуто варкой YAS стекол при температурах 1600-1650°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины марки ДУПС-СМ. В качестве реактивов использовали Y 2 O 3 , Al(ОН) 3 и SiO 2 квалификации о.с.ч. Выработка стекол осуществлялась прессованием или прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин, что позволило получить пластинки стекла толщиной не более 200 мкм. При этом удавалось получить полностью стеклообразный чип, в котором отсутствовали даже следовые количества кристаллической фазы, с содержанием иттрия до 22%. Температурно-временной режим типичной варки и выработки YAS стекол приведен на фигуре 1.

В качестве помольного оборудования использовали шаровую мельницу с уралитовыми шарами или истиратель с корундовыми мелющими дисками. Минимизация количества намола достигалось за счет использования стекла в виде чипа. Экспериментально установлено, что наиболее близким к оптимальному для получения микрошариков размерами 20-35 мкм (наиболее распространенными в практике брахитерапии) в шаровой мельнице является помол стеклянного чипа толщиной не более 200 мкм длительностью 40 мин, размером 80-100 мкм - 10 мин, размером 10-30 мкм - 120 мин.

Для классификации стеклопорошка использовали ситовой анализатор Retsch AS 200 с функцией мокрого рассева. Полученные порошки дисперсностью в различных диапазонах (0-15, 15-35, 20-32, 20-50 мкм и др.) были использованы для получения микрошариков по стандартной процедуре путем оплавления стеклопорошка в потоке плазмы на электродуговом плазматроне мощностью 25 кВт.

На фигуре 2 в качестве примера приведена фотография микрошариков дисперсностью 20-32 мкм из стекла состава Y 2 O 3 21; Al 2 O 3 21; SiO 2 68 с контрольной шкалой: а - проходящий; б - отраженный свет. Каждое деление объект-микрометра 10 мкм. В результате проведения варок стекол по режимам, аналогичным изображенным на фигуре 1, и исследования полученных стекол, порошков и микрошариков нами установлено, что за счет применения высоких температур варки (до 1650°С) и использования метода интенсивного охлаждения расплава, стекло без примесей кристаллической фазы может быть получено в области составов от 17 до 22% Y 2 O 3 . При этом установлено, что между содержанием Y 2 O 3 и Al 2 O 3 должно соблюдаться соотношение: содержание Y 2 O 3 не должно превышать содержание Al 2 O 3 . Данные заключения иллюстрируются примерами. Все приведенные ниже примеры базируются на одинаковой технологии получения, которая отличается от состава к составу лишь длительностью и температурой варки.

Пример 1. В качестве реактивов использовали оксиды иттрия и кремния, а также Al(ОН) 3 квалификации о.с.ч. и составляли шихту в расчете на получение стекла состава 18Y 2 O 3 -18Al 2 O 3 -64SiO 2 . Компоненты шихты взвешивали на весах с точностью не хуже ±0,001 г. Варку стекла производили при температуре 1630°С в электрической печи в тигле из дисперсно-упрочненной платины марки ДУПС-СМ в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200 об/мин. Помол полученных пластинок стекла (чипов) производился в шаровой мельнице в течение 40 мин. После классификации на ситовом анализаторе Retsch AS 200 с функцией мокрого рассева полученный стеклопорошок фракции 20-35 мкм был использован для получения микрошариков по стандартной процедуре путем оплавления в потоке плазмы на электродуговом плазматроне мощностью 25 кВт. В стекле данного состава не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки и из него получены микрошарики, не содержащие инородных включений.

Пример 2. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 24Y 2 O 3 -24Al 2 O 3 -52SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 6 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин. Для данного состава с 24% Y 2 O 3 доля кристаллической фазы в стекле по данным рентгенофазового анализа и оптической микроскопии составила более 20%. Типичная фотография микрошариков, полученных из стекла, содержащего кристаллическую фазу, представлена на фигуре 3, а его рентгенограмма - на фигуре 4. Из фигур 3 и 4 следует, что содержание кристаллической фазы сопоставимо с содержанием стекловидной фазы. Из фигуры 3 также видно, что данная фракция частиц содержит как сферические частицы, так и частицы с неровными краями поверхности, непригодные для использования.

Пример 3. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 18Y 2 O 3 -16Al 2 O 3 -66SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 5 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 4. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 23Y 2 O 3 -24Al 2 O 3 -53SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1500 об/мин.

Для получения микрошариков правильной сферической формы необходимо однородное распределение Y 2 O 3 , а значит, получение стекла без кристаллических включений. При содержании Y 2 O 3 23% в стеклошариках присутствовали кристаллические включения в количестве не менее 5% по данным оптической микроскопии, обусловленные использованием частично закристаллизованного при выработке стекла. Рентгенофазовый анализ порошка данного стекла (фигура 5) показал наличие двух брэгговских отражений (d=3,340 и 2,983 Å), что позволяет предположить выделение в объеме стекла небольшого количества SiO 2 в форме существенно искаженного кварца. Полностью отделить закристаллизованные фрагменты выработанного стекла от рентгеноаморфных не представляется возможным из-за близости их размеров и плотности (фигура 6).

Пример 5. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 20Y 2 O 3 -20Al 2 O 3 -60SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1640°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1300 об/мин. В стекле данного состава не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки и из него получены микрошарики, не содержащие инородных включений и аналогичные изображенным на фигуре 2.

Пример 6. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 21Y 2 O 3 -18Al 2 O 3 -61SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 6 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 7. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 22Y 2 O 3 -22Al 2 O 3 -56SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1650°С в течение 4 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1400 об/мин. В данном стекле не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки. Характерная фотография микрошариков идеальной сферической формы в отсутствие каких-либо частиц неправильной формы приведена на фигуре 7.

Эффективность лечебного действия микрошариков возрастает при увеличении количества атомов иттрия в препарате, однако количество вводимого в организм пациента препарата следует минимизировать. Поэтому важной задачей является повышение содержания Y 2 O 3 в микрошариках и соответственно увеличение эффективности готового препарата и снижение его стоимости.

В данном стекле состава 22Y 2 O 3 -22Al 2 O 3 -56SiO 2 содержание Y 2 O 3 увеличено по сравнению с содержанием Y 2 O 3 17% в стекле, соответствующем взятому из патента [5] и принятому за прототип, в 1,3 раза. Это приводит к увеличению удельной активности вещества микрошариков в 1,3 раза, поскольку удельная активность определяется условиями реакторного облучения (которые не изменяются от партии к партии) и содержанием иттрия. Указанное увеличение содержания оксида иттрия в микрошариках позволяет сократить объем вводимого в организм человека препарата до 30%, либо позволяет существенно увеличить длительность транспортировки препарата от момента извлечения из реактора до пациента. Типичная лечебная доза микрошариков состава, взятого за прототип, составляет 100 мг. Аналогичная доза микрошариков состава 22Y 2 O 3 -22Al 2 O 3 -56SiO 2 позволяет увеличить на 10-15 ч длительность поставки препарата из атомного реактора в клинику.

По указанным причинам нецелесообразно снижение содержания Y 2 O 3 до ниже 17%. Кроме того, уменьшение содержания Y 2 O 3 приводит к увеличению доли SiO 2 и, следовательно, к повышению как вязкости расплава, так и продолжительности выдержки расплава при повышенных температурах для его гомогенизации. Поэтому область составов 17-22 мол.% Y 2 O 3 можно рассматривать как оптимальную для использования микрошариков для радиотерапии.

Пример 8. Использование микрошариков в медицинских целях требует повышенной чистоты как исходных реактивов (больше чем 99.9%), так и готового препарата. В процессе помола стекла возможно его загрязнение материалом мелющих тел (в нашем случае Al 2 O 3 ). Загрязнение стеклопорошка оксидом алюминия приводит к наличию не оплавившихся частичек Al 2 O 3 с неровными краями в готовом препарате (фигура 8). Идентификация частиц Al 2 O 3 была осуществлена петрографическим методом с применением оптического микроскопа МИН-8. Частицы Al 2 O 3 , размеры которых совпадают с размеров микрошариков, трудно отделить от микрошариков из YAS стекла классификацией с помощью ситового анализатора. Режимы помола выбирали таким образом, чтобы минимизировать количество намола. Установлено, что помол стекла состава 22Y 2 O 3 -22Al 2 O 3 -56SiO 2 , выработанного в виде чипов, до заданной удельной поверхности требовал примерно в три раза меньше времени, чем помол отливки стекла, полученной прессованием. Вследствие этого помол стекла из чипов оказывается существенно менее энергоемким (в 2-3 раза) и, кроме того, более эффективным по сравнению с помолом отливки, поскольку в полученном стеклопорошке резко (в шесть раз) снижено количество намола и пылевидной фракции с размером частиц менее ~5 мкм. Экспериментально установлено, что наиболее близким к оптимальному для получения микрошариков размером 20-35 мкм является помол длительностью 40 мин стеклянного чипа.

Пример 9. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 20Y 2 O 3 -20Al 2 O 3 -60SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1580°С в течение 4 ч. Выработка не производилась из-за отсутствия расплава и непровара шихты.

Пример 10. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 18Y 2 O 3 -18Al 2 O 3 -64SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1630°С в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прокаткой расплава через металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1000 об/мин. В связи с уменьшением скорости вращения валков в процессе выработки стекло кристаллизовалось.

Пример 11. Варку стекла, его выработку и измельчение осуществляли по аналогии с примером 1. Шихту составляли в расчете на получение стекла состава 17Y 2 O 3 -19Al 2 O 3 -64SiO 2 . Варку стекла производили при температуре 1630°С в течение 2 ч. Выработка осуществлялась прессованием. В данном стекле не обнаружено признаков кристаллизации в процессе выработки. В результате помола отливки стекла, полученной прессованием, в стеклопорошке резко выросло количество намола (в шесть раз) и пылевидной фракции с размером частиц ~5 мкм, по сравнению с помолом стекла, выработанного в виде чипов.

Источники информации

1. К.Kossert, Н.Schrader. // Activity standardization by liquid scintillation counting and half-life measurement of 90 Y. - Appl. Radiat. Isot. - 2004 - 60, 741-749.

2. James S. Welsh. // Beta radiation - The Oncologist - 2006 - 11, 181-183.

3. R.V.P. Mantravadi, D.G. Spignos, W.S. Tan, EX. Felix. // Radiology - 142 (1982) 783.

4. S. Ho et al. // Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium - 90 microspheres in the treatment of hepatic cancer. - European Journal of Nuclear Medicine - 1997 - V.24 - 3.

5. D.E.Day, G.J.Ehrhardt. // Microspheres for radiation therapy. - U.S. Patent 5302369.

Формула изобретения

1. Микрошарики из иттрий-алюмосиликатного стекла для радиотерапии диаметром от 5 до 100 мкм, отличающиеся тем, что в их составе содержание Y 2 O 3 составляет от 17 до 22 мол.% при следующих соотношениях компонентов, мол.%: Y 2 O 3 - 17-22; Аl 2 O 3 - 19-25; SiO 2 - 53-64, причем содержание Y 2 O 3 (в мол.%) не должно превышать содержание Аl 2 O 3 (в мол.%).

2. Способ получения микрошариков из иттрий-алюмосиликатного стекла, включающий варку стекла из реактивов Y 2 O 3 , Аl(ОН) 3 и SiO 2 , при повышенной температуре в электрической печи в и выработку стекла, отличающийся тем, что варку стекла проводят при температуре 1600-1650°С в тигле из дисперсно-упрочненной платины, а выработку стекла осуществляют прокаткой расплава через охлаждаемые изнутри проточной водой металлические валки из жаропрочной стали, вращающиеся навстречу друг к другу с угловой скоростью 1200-1500 об/мин.

РИСУНКИ