Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2454415

(19)

RU

(11)

2454415

(13)

C2

(51) МПК C07D417/14 (2006.01)

A61K31/427 (2006.01)

A61K31/433 (2006.01)

A61P3/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 5 год с 19.10.2011 по 18.10.2012

(21), (22) Заявка: 2009118602/04, 18.10.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

18.10.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

19.10.2006 JP 2006-285551

(43) Дата публикации заявки: 27.11.2010

(45) Опубликовано: 27.06.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2005/049019 А, 02.06.2002. ЕР 0673937 А, 27.09.1995. RU 2005113719 А, 26.09.2003.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 19.05.2009

(86) Заявка PCT:

JP 2007/070772 20071018

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/050821 20080502

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной

(72) Автор(ы):

ЯСУМА Цунео (JP),

УДЗИКАВА Осаму (JP),

ИТОХ Масахиро (JP),

АОКИ Казуко (JP)

(73) Патентообладатель(и):

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)

(54) ПРОИЗВОДНОЕ ИНДОЛА

(57) Реферат:

Целью настоящего изобретения является создание активатора глюкокиназы, полезного в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и тому подобного. В соответствии с настоящим изобретением предлагается активатор глюкокиназы, содержащий соединение, представленное формулой (I):

где R 1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R 2 представляет собой группу, представленную формулой

или

где каждый символ, такой, как определено в описании, или его фармацевтически приемлемая соль. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 536 пр., 1 табл.

Текст описание приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой (I):

где R 1 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R 2 представляет собой группу, представленную формулой

или

где А представляет собой СН или N;

R 4 и R 5 каждый независимо представляет собой:

(1) С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) С 1-6 алкоксигруппы,

(b) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(c) С 1-6 алкоксикарбонильной группы и

(d) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота; или

(2) С 3-10 циклоалкильную группу; или

R 4 и R 5 вместе образуют

(I) 5- или 6-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и один или два гетероатома, выбранных из атома серы и атома азота, и необязательно содержащий оксогруппу;

(II) конденсированный азотсодержащий неароматический гетероцикл, образованный путем конденсации указанного выше 5- или 6-членного моноциклического азотсодержащего неароматического гетероцикла и 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу, или

(III) азотсодержащий спирогетероцикл образованный указанным выше 5- или 6-членным моноциклическим, азотсодержащим неароматическим гетероциклом и 5-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) C 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена,

(b) карбоксигруппы,

(c) гидроксигруппы,

(d) С 1-6 алкоксигруппы,

(e) C 1-6 алкоксикарбонильной группы,

(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С 1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и

(g) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,

(2) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота и необязательно замещенной 1-3 С 1-6 алкильными группами,

(3) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С 1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами),

(4) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(5) С 1-6 алкоксикарбонильной группы,

(6) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один атом азота,

(7) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(8) карбамоильной группы,

(9) гидроксигруппы и

(10) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклилоксигруппы, содержащей два атома азота,

R 6 представляет собой

(1) С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(i) гидроксигруппы,

(ii) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(iii) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(iv) атома галогена,

(v) оксогруппы,

(vi) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной

1-3 гидроксигруппами и

(vii) С 1-3 алкилендиоксигруппы, и

(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:

(i) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(ii) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(iii) C 1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами,

(iv) С 3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и С 1-6 алкильной группы,

(v) 5-членный моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей три атома азота, и

(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом серы (необязательно окисленный),

(c) гидроксигруппы,

(d) С 1-6 алкоксигруппы,

(e) C 1-6 алкилсульфонилоксигруппы,

(f) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(g) С 2-6 алкенилкарбонильной группы,

(h) С 1-6 алкоксикарбонильной группы,

(i) карбоксигруппы,

(j) 4-6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(i) гидроксигруппы,

(ii) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной

1-3 гидроксигруппами,

(iii) атома галогена и

(iv) карбоксигруппы,

(k) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы, содержащей один атом кислорода и один атом азота, и необязательно замещенной 1-3 С 1-6 алкильными группами,

(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:

(i) C 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C 1-6 алкоксигруппы и С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(ii) С 1-6 алкоксигруппы,

(iii) С 3-10 циклоалкильной группы,

(iv) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(v) 5-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей от трех до четырех атомов азота, и

(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,

(m) С 1-6 алкилтиогруппы, необязательно замещенной 1-3 карбоксигруппами, и

(n) формильной группы,

(2) цианогруппу,

(3) карбоксигруппу,

(4) С 1-6 алкоксикарбонильную группу,

(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С 1-6 алкильной(ыми) группой(ами), или

(6) 5- или 6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, необязательно замещенную 1-3 С 1-6 алкильными группами, и

R 7 представляет собой:

(1) атом водорода или

(2) С 1-6 алкильную группу; или

R 6 и R 7 вместе образуют:

(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(1) 5- или 6-членный моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 C 1-6 алкильными группами,

(ii) цианогруппы,

(iii) гидроксигруппы,

(iv) карбоксигруппы,

(v) С 1-6 алкоксигруппы,

(vi) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(vii) C 1-6 алкоксикарбонильной группы и

(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С 1-6 алкильной(ыми) группой(ами),

(b) бензильной группы,

(c) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(d) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C 1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и

(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или

(2) С 3-10 циклоалкан, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы и С 1-3 алкилендиоксигруппы;

R 21 представляет собой:

(1) атом водорода или

(2) C 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота и один атом кислорода;

R 22 представляет собой атом водорода;

W представляет собой NR 8 ;

R 8 представляет собой:

(1) атом водорода или

(2) С 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) С 3-10 циклоалкильной группы,

(b) С 1-6 алкоксигруппы,

(c) атома галогена,

(d) цианогруппы,

(e) гидроксигруппы,

(f) карбоксигруппы,

(g) карбамоильной группы и

(h) С 1-6 алкоксикарбонильной группы;

R 3 представляет собой:

(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена и

(b) С 1-6 алкильной группы, или

(2) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и

(b) С 1-6 алкоксигруппы;

R 9 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R 10 представляет собой:

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) С 1-6 алкильную группу или

(4) С 1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена,

(b) гидроксигруппы,

(c) карбоксигруппы,

(d) карбамоильной группы,

(e) С 1-6 алкоксигруппы,

(f) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(g) С 1-6 алкоксикарбонильной группы и

(h) С 1-6 алкилсульфонильной группы; и

R 11 представляет собой атом водорода, атом галогена или C 1-6 алкильную группу,

при условии, что соединения, где R 21 представляет собой атом водорода, R 22 представляет собой атом водорода, и R 6 и R 7 оба представляют собой метальные группы, исключены,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение, представленное формулой (I):

где R 2 представляет собой группу, представленную формулой

или

где все символы имеют значения, определенные в п.1,

и остальные символы имеют значения, определенные в п.1;

при условии, что соединения, где R 6 и R 7 оба представляют собой метальные группы, исключены.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R 2 представляет собой группу, представленную формулой

где R 6 и R 7 - такие как в п.1.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 6 представляет собой C 1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(i) гидроксигруппы,

(ii) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(iii) C 1-6 алкилсульфонильной группы,

(iv) атома галогена,

(v) оксогруппы,

(vi) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной

1-3 гидроксигруппами и

(vii) С 1-3 алкилендиоксигруппы.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 7 представляет собой атом водорода.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 6 и R 7 вместе образуют:

(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) С 1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:

(i) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 С 1-6 алкильными группами,

(ii) цианогруппы,

(iii) гидроксигруппы,

(iv) карбоксигруппы,

(v) С 1-6 алкоксигруппы,

(vi) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(vii) С 1-6 алкоксикарбонильной группы и

(viii) карбамоильной группы, необязательно, моно- или дизамещенной C 1-6 алкильной(ыми) группой(ами),

(b) бензильной группы,

(c) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(d) С 1-6 алкилсульфонильной группы,

(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С 1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и

(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или

(2) С 3-10 циклоалкан, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы и С 1-3 алкилендиоксигруппы.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где W представляет собой NR 8 , где R 8 - такой, как определено в п.1.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 3 представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 9 представляет собой атом водорода или атом галогена.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 10 представляет собой

(1) атом водорода,

(2) атом галогена,

(3) С 1-6 алкильную группу или

(4) С 1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:

(a) атома галогена,

(b) гидроксигруппы,

(c) карбоксигруппы,

(d) карбамоильной группы,

(e) С 1-6 алкоксигруппы,

(f) С 1-6 алкилкарбонильной группы,

(g) С 1-6 алкоксикарбонильной группы и

(h) С 1-6 алкилсульфонильной группы.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R 11 представляет собой атом водорода, атом галогена или С 1-6 алкильную группу.

12. Соединение, выбранное из группы, включающей

N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид;

N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4,5]дец-2-ен-2-ил)-1Н-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид;

N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;

N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;

2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид;

N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;

2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид;

N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;

2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)ацетамид; или

N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Активатор глюкокиназы, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.

14. Фармацевтическая композиция для лечения диабета или ожирения, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и обладает активирующим глюкокиназу действием.

15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления активатора глюкокиназы.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления фармацевтического средства, обладающего активирующим глюкокиназу действием.

17. Соединение по п.1, представляющее собой N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1Н-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой 2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, представляющее собой N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4,5]дец-2-ен-8-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

РИСУНКИ