Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

2-МЕРКАПТОБЕНЗОИЛГИДРАЗОНЫ МОНОЗ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2454423

(19)

RU

(11)

2454423

(13)

C1

(51) МПК C07H5/04 (2006.01)

C07H7/06 (2006.01)

A61K31/7008 (2006.01)

A61K31/7052 (2006.01)

A61P31/00 (2006.01)

A61P31/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010153715/04, 27.12.2010

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

27.12.2010

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 27.12.2010

(45) Опубликовано: 27.06.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: АЛЕКСЕЕВ В.В., ЕРШОВ А.Ю. и др. Строение продуктов конденсации альдоз с гидразидами 2-гидрокси- и 2-меркаптобензойных кислот. Журнал органической химии, 2010, том 46, вып.6, с.865-870. ПАКАЛЬНИС В.В., ЗЕРОВА И.В. и др. Гетероциклы на основе ароилуксусных альдегидов и SH-содержащих гидразидов. Журнал органической химии, 2009, том 45, вып.2, с.295-300. RU 2232155 С2, 10.07.2004. ЕР 0927180 B1, 07.07.1999.

Адрес для переписки:

390026, г.Рязань, ул. Высоковольтная, 9, ГОУ ВПО "РязГМУ Росздрава", патентный отдел, М.М.Лапкину

(72) Автор(ы):

Кулешова Людмила Юрьевна (RU),

Фролова Марина Александровна (RU),

Коноплёва Валентина Ивановна (RU),

Алексеев Валерий Владимирович (RU),

Ершов Андрей Юрьевич (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (RU)

(54) 2-МЕРКАПТОБЕНЗОИЛГИДРАЗОНЫ МОНОЗ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Изобретение относится к применению 2-меркаптобензоилгидразонов моноз формулы (I) (где название моноз и значение радикалов приведены в таблице) в качестве антимикробных и противогрибковых агентов. Технический результат - применение 2-меркаптобензоилгидразонов моноз формулы (I) в качестве антимикробных и противогрибковых агентов. 2 табл., 2 пр.

Название монозы

R 1

R 2

D-манноза

СН 2 ОН

Н

L-рамноза

СН 3

Н

L-рамноза (из ДМСО)

СН 3

Н

D-глюкоза

СН 2 ОН

Н

L-арабиноза

Н

Н

D-галактоза

СН 2 OН

Н

D-рибоза

Н

Н

D-фруктоза

Н

СН 2 ОН

Изобретение относится к области поиска новых соединений, а именно к области синтеза соединений, обладающих антимикробной и противогрибковой активностью.

С целью получения соединений, обладающих широким спектром антимикробной и противогрибковой активности взаимодействием 2-меркаптобензойной кислоты с монозами, были синтезированы 2-меркаптобензоилгидразоны моноз, которые в кристаллическом состоянии имеют циклическое строение формулы:

где

п/п

Название монозы

R 1

R 2

I

D-манноза

CH 2 OH

Н

II

L-рамноза

CH 3

Н

III

L-рамноза (из ДМСО)

CH 3

Н

IV

D-глюкоза

CH 2 OH

Н

V

L-арабиноза

Н

Н

VI

D-галактоза

CH 2 OH

Н

VII

D-рибоза

Н

Н

VIII

D-фруктоза

Н

CH 2 OH

Соединения были испытаны по отношению к бактериям и грибам методом погружения в агар, а именно методом цилиндриков, при различных разведениях.

Данные экспериментов показали, что полученные соединения обладают антимикробной и противогрибковой активностью, а именно зоны задержки роста микроорганизмов составляют:

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-маннозы (соединение I):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

- при разведении 1:4 - 8 мм;

- при разведении 1:8 - 7 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 18 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 12 мм;

- при разведении 1:8 - 11 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-рамнозы (соединение II):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 12 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 25 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-р:

- при разведении 1:1 - 14 мм;

- при разведении 1:2 - 14 мм;

- при разведении 1:4 - 11 мм;

- при разведении 1:8 - 10 мм;

- при разведении 1:16 - 6 мм;

по отношению к Aspergillus niger:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 20 мм;

- при разведении 1:4 - 20 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-рамнозы (из ДМСО, соединение III):

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 15 мм;

- при разведении 1:2 - 10 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-глюкозы (соединение IV):

по отношению к Escherichia coli АТСС 8739:

- при разведении 1:1 - 14 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

по отношению к Candida albicans АТСС 3179:

- при разведении 1:1 - 22 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 18 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 14 мм;

- при разведении 1:8 - 12 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-арабинозы (соединение V):

по отношению к Bacillus subtilis АТСС 6633:

- при разведении 1:1 - 10 мм;

по отношению к Candida albicans АТСС 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 23 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

- при разведении 1:2 - 16 мм;

- при разведении 1:4 - 15 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

- при разведении 1:16 - 14 мм;

по отношению к Aspergillus niger:

- при разведении 1:1 - 35 мм;

- при разведении 1:2 - 32 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-галактозы (соединение VI):

по отношению к Bacillus subtilis ATCC 6633:

- при разведении 1:1 - 15 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 25 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-p:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

- при разведении 1:2 - 16 мм;

- при разведении 1:4 - 16 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

- при разведении 1:16 - 13 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-рибозы (соединение VII):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 12 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 23 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-p:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 17 мм;

- при разведении 1:4 - 14 мм;

- при разведении 1:8 - 10 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-фруктозы (соединение VIII):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

по отношению к Bacillus subtilis ATCC6633:

- при разведении 1:1 - 10 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 15 мм;

- при разведении 1:8 - 13 мм;

- при разведении 1:16 - 8 мм.

Способ получения

Пример 1. Получение 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы

Растворяют 0,011 моль гидразида 2-меркаптобензойной кислоты в 15 мл метанола, добавляют раствор 0,01 моль D-глюкозы в 10 мл метанола и кипятят в течение 6 часов при постоянном помешивании. Постепенно выпадают белые мелкие кристаллы, которые отделяют, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Перекристаллизацию проводят из метанола. Т плавл. =175-176°С (лит. 178-179°С). Выход 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы составил 75%. По аналогичной методике получены производные арабинозы (V) и галактозы (VI). Перекристаллизацию производных рибозы (VIII), рамнозы (II, III), маннозы (I) производили из смеси ацетонитрил - метанол (10:1). Характеристика полученных соединений представлена в таблице 1.

Пример 2. Определение антимикробной и противогрибковой активности 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы

Испытания антимикробной и противогрибковой активности проводили на следующих объектах: Escherichia coli ATCC 8739, Bacillus subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 3179, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538-p, Aspergillus niger ATCC 16404/NCPF 2273. С этой целью на агар Сабуро был произведен посев чистых культур методом сплошного газона. Культивирование микроорганизмов и грибов производилось при рН среды 5,6 и температуре 37°С в течение 5 дней. Последующее нанесение 0,02% водно-спиртовых растворов испытуемых веществ осуществлялось методом погружения в агар, а именно методом цилиндриков. Измерение зоны задержки роста микроорганизмов и грибов (в мм) осуществлялось через 72 часа. Определение чувствительности проводилось методом серийных разведений. В качестве стандарта сравнения использовали 0,02% раствор фурацилина, который оказался активным только по отношению к Staphylococcus aureus. Результаты антимикробной и противогрибковой активности 2-меркаптобензоилгидразонов моноз представлены в таблице 2.

Таблица 1

Характеристика 2-меркаптобензоилгидразонов моноз

п/п

Химическое название

Структурная формула

Вы

ход, %

T плав. C°

Бруттоформула

Результаты элементного анализа

Найдено

Вычислено

С

Н

N

С

Н

N

I

2-меркаптобен-зоилгидразон

D-маннозы

60

136-138°

C 13 H 18 N 2 O 6 S

47,27

5,56

8,55

47,26

5,49

8,48

II

2-меркаптобен-зоилгидразон

L-рамнозы

80

159-161°

C 13 H 18 N 2 O 5 S

49,61

5,72

8,85

49,67

5,77

8,91

III

2-меркаптобен-зоилгидразон

L -рамнозы (в ДМСО)

50

171-172°

C 13 H 18 N 2 O 5 S

49,74

5,86

8,86

49,67

5,77

8,91

IV

2-меркаптобен-зоилгидразон

D-глюкозы

75

175-176°

C 13 H 18 N 2 O 6 S

47,31

5,53

8,40

47,26

5,49

8,48

v

2-меркаптобен-зоилгидразон

L -арабинозы

60

177-178°

C 12 H 16 N 2 O 5 S

48,06

5,29

9,41

47,99

5,37

9,33

VI

2-меркаптобен-зоилгидразон

D-галактозы

90

165-166°

C 13 H 18 N 2 O 6 S

47,21

5,55

8,54

47,26

5,49

8,48

VII

2-меркаптобен-зоилгидразон

D-рибозы

60

139-140°

C 12 H 16 N 2 O 5 S

47,91

5,43

9,27

47,99

5,37

9,33

VIII

2-меркаптобен-зойлгидразон

D-фруктозы

75

120-122°

C 13 H 18 N 2 O 6 S

47,17

5,61

8,25

47,26

5,49

8,48

Результаты испытаний на антимикробную и противогрибковую активность 2-меркаптобензоилгидразонов моноз

Таблица 2

Разведение 1:1

Микроорганизмы

Номер вещества

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм

Escherichia coli АТСС 8739

21

12

-

14

-

-

12

16

Bacillus subtilis АТСС 6633

-

-

-

-

10

15

-

10

Candida albicans АТСС 3179

30

25

-

22

30

25

30

-

Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus aureus АТСС 6538-p

18

14

15

18

16

16

21

21

Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273

-

30

-

-

35

-

-

-

Разведение 1:2

Микроорганизмы

Номер вещества

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм

Escherichia coli АТСС 8739

8

8

-

8

-

-

-

-

Bacillus subtilis АТСС 6633

-

-

-

-

-

-

-

-

Candida albicans АТСС 3179

-

-

-

-

23

-

23

-

Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus aureus АТСС 6538-p

15

14

10

15

16

16

17

15

Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273

-

20

-

-

32

-

-

-

Продолжение таблицы 2

Разведение 1:4

Микроорганизмы

Номер вещества

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм

Escherichia coli АТСС 8739

8

-

-

-

-

-

-

-

Bacillus subtilis АТСС 6633

-

-

-

-

-

-

-

-

Candida albicans АТСС 3179

-

-

-

-

-

-

-

-

Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus aureus АТСС 6538-p

12

11

-

14

15

16

14

15

Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF2273

-

20

-

-

-

-

-

-

Разведение 1:8

Микроорганизмы

Номер вещества

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм

Escherichia coli АТСС 8739

7

-

-

-

-

-

-

-

Bacillus subtilis АТСС 6633

-

-

-

-

-

-

-

-

Candida albicans АТСС 3179

-

-

-

-

-

-

-

-

Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus aureus АТСС 6538-p

11

10

-

12

15

15

10

13

Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273

-

15

-

-

-

-

-

-

Продолжение таблицы 2

Разведение 1:16

Микроорганизмы

Номер вещества

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм

Escherichia coli АТСС 8739

-

-

-

-

-

-

-

-

Bacillus subtilis АТСС 6633

-

-

-

-

-

-

-

-

Candida albicans АТСС 3179

-

-

-

-

-

-

-

-

Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027

-

-

-

-

-

-

-

-

Staphylococcus aureus АТСС 6538-p

-

6

-

-

14

13

-

8

Источники информации

1. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. и др. ЖОрХ, 1993, 29, 278.

2. Ершов А.Ю., Лагода И.В. и др. ЖОрХ, 2007, 43, 1742.

3. Ершов А.Ю., Лагода И.В. и др. ЖОрХ, 2009, 45, 678.

4. Пакальнис В.В., Зерова И.В. и др. ЖОрХ, 2009, 45, 295.

5. Алексеев В.В., Ершов А.Ю. и др. ЖОрХ, 2010, 46, 865.

6. Katz L, Karger L.S., Cohen M.S. J. Org. Chem, 1953, 18, 1380.

7. Valters R.E., Fulop F., Karbonits D., Adv. Heterocycl. Chem. Ed. A.R. Katrizky. Amsterdam: Pergamon, 1995, 64, 251.

8. Lazar L., Fulop F., Eur. J. Org. Chem., 2003, 16, 3025.

Формула изобретения

Применение 2-меркаптобензоилгидразонов моноз формулы

п/п

Название монозы

R 1

R 2

I

D-манноза

СН 2 OН

Н

II

L-рамноза

СН 3

H

III

L-рамноза (из ДМСО)

СН 3

H

IV

D-глюкоза

СН 2 ОН

H

V

L-арабиноза

Н

H

VI

D-галактоза

СН 2 OН

H

VII

D-рибоза

Н

H

VIII

D-фруктоза

H

СН 2 OН

в качестве соединений, обладающих антимикробной и противогрибковой активностью.