Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2455280

(19)

RU

(11)

2455280

(13)

C1

(51) МПК C07C231/06 (2006.01)

C07C233/06 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011101002/04, 12.01.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

12.01.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 12.01.2011

(45) Опубликовано: 10.07.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2008138015 A, 27.03.2010. Eikawa, Masahiro "A New Approach for Oxygenation Using Nitric Oxide under the Influence of N-Hydroxyphthalimide" J. of Organic Chemistry 1999, 64(13) p.4676-4679. Баклан В.Ф. и др. Получение 1-замещенных производных адамантана в среде жидкого брома. - Журнал органической химии, 1984, т.20, вып.10, с.2238-2239. Olah,George A. et al. "Synthetic methods and reactions; 66. Nitrosonium ion induced preparation of amides from alkyl(arylalkyl) halides with nitriles, a mild and selective Ritter-type reaction." Synthesis 1979 no.4, p.274-276. Wolinski, Jerzy et al. "Anticholinergic agents. III. Synthesis of certain adamantane derivatives" Acta Poloniae Pharmaceutica 1977, v.34 no.1, p.17-22.

Адрес для переписки:

450075, Республика Башкортостан, г.Уфа, пр-кт Октября, 141, ИНК РАН, патентная группа

(72) Автор(ы):

Джемилев Усеин Меметович (RU),

Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU),

Щаднева Нина Алексеевна (RU),

Маякова Юлия Юрьевна (RU),

Ошнякова Татьяна Михайловна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(1-АДАМАНТИЛ)АЦЕТАМИДА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения N-(1-адамантил)ацетамида, применяющегося для получения фармацевтических препаратов, который заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием марганецсодержащих катализаторов, таких как MnCl 2 , MnBr 2 , Mn(асас) 2 , Mn 2 (СО) 10 при температуре 130°С в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[Mn]=100:300-400:100:3. Технический результат заявленного способа заключается в полной конверсии 1-бромадамантана и отсутствии побочных продуктов, т.е. единственным продуктом реакции является N-(1-адамантил)ацетамид. 8 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N-(1-адамантил)ацетамида.

N-(1-адамантил)ацетамид (1) находит применение в синтезе ряда замещенных адамантанов, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики гриппа, болезни Паркинсона, воспаления легких и т.д. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И. Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с. /1/ К.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and М.Root. J. Med. Chem., v.6, 760 (1963) /2/ B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. 9 (49), 92 (2006) /3/).

Азотсодержащие производные ряда адамантана получают чаще всего обычными методами, основанными на использовании соединений, уже содержащих в качестве заместителя бром, хлор и гидроксигруппу.

Описано превращение адамантилгалогенидов и адамантилметиловых эфиров в N-(1-адамантил)ацетамид (1) под действием нитронийтетрафторбората в сухом ацетонитриле в токе азота за 1-1.5 часа при 20°C с последующей обработкой водой. В случае экзотермической реакции (R=I, Br, OMe) реакцию проводят 15 минут при 0°C и затем 1-6 часов при 20°C. По реакционной способности галогениды и эфиры адамантана образуют ряд: AdI>AdBr> AdOMe>>AdH>AdCl>AdF (R.D.Bach, J.W.Holubka, T.A.Taffee. J. Org. Chem. T.44, 10, 1739-1740 (1979) /4/ R.D.Bach, T.H.Taffee. Rajan Org. Chem. T.45, 1, 165-167 (1980) /5/).

По аналогичной схеме происходит взаимодействие галогенпроизводных адамантана с ацетонитрилом в присутствии нитрозония гексафторофосфата (NOPF 6 ). (G.A.Olah, В.G.В.Gupta, S.С.Narang. Synthesis, 4, 274-276 (1979) /6/).

Недостатки методов.

1. Использование большого избытка NO 2 BF 4 и NOPF 6

2. Труднодоступность фтор-, иод- и метоксипроизводных адамантана.

3. Необходимость проведения реакции с охлаждением (0°С). Окисление адамантана, 1-бромадамантана в ацетонитриле на Pt-аноде приводит к (1) с выходом 75 и 89% соответственно. В случае использования 1-хлорадамантана продуктом реакции является 3-хлор-N-(адамантил-1)ацетамид (выход 91%) (V.R.Koch, L.L.Miller. Tetrahedron Lett. 9, 693-696 (1973) /7/).

Недостатки метода:

1. Метод предполагает использование дорогостоящих платиновых электродов

N-(1-адамантил)ацетамид(1) получают по реакции 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена. К 243 г 80%-ного 1-хлорадамантана и 296 мл ацетонитрила в 185 мл хлористого метилена при температуре 50-55°C добавляют за 1 час 210 г 95%-ной серной кислоты, перемешивают 1-2 часа (или 24 часа при 25°C), прибавляют 750 мл хлористого метилена, суспензию промывают при комнатной температуре 1.2 л CH 2 Cl 2 и 750 мл воды, отделяют раствор (1) в CH 2 Cl 2. Полученный раствор обрабатывают 2%-ным раствором соды до pH 5-5.5, отгоняют растворитель и получают 250 г (1) (примеси 10% адамантана и 10% 1,3-дихлорадамантана) (М.Lazarescu, E.Cornilescu, M.Jonescu, J.C.Costea. Пат. 88535, СРР (1986) /8/).

На основании сходства по двум признакам (исходный реагент - 1-хлорадамантан, образование в результате реакции N-(1-адамантил)ацетамида) за прототип взят метод получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии серной кислоты в среде хлористого метилена.

Недостатки прототипа:

1. Использование большого избытка концентрированной серной кислоты (катализатор) и растворителя (хлористого метилена).

2. Сильное разбавление реакционной массы и необходимость нейтрализации H 2 SO 4 основаниями.

3. Образование побочных продуктов адамантана (10%) и 1,3-дихлорадамантана создает сложности при выделении целевого продукта.

Авторами предлагается способ синтеза N-(1-адамантил)ацетамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-хлорадамантана с ацетонитрилом в присутствии воды под действием Mn-содержащих катализаторов, таких как MnCl 2 , MnBr 2 , Mn(acac) 2 , Mn 2 (CO) 10 при температуре 130°C в течение 2-3 часов, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[Mn]=100:300-400:100:3.

В оптимальных условиях при полной конверсии 1-хлорадамантана единственным продуктом реакции является М-(1-адамантил)ацетамид.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:

1. Для получения N-(1-адамантил)ацетамида из 1-хлорадамантана и ацетонитрила в присутствии воды используются марганецсодержащие катализаторы, взятые в количестве 3% к субстрату.

2. Высокий выход целевого продукта и отсутствие побочных продуктов.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение технологии в целом за счет отказа от использования сильных кислот (H 2 SO 4 ).

5. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием.

6. Непрореагировавший ацетонитрил без дополнительной очистки может быть возвращен в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Общая методика:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.3 ммоль MnBr 2 , 40 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-хлорадамантана, 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 2 часов при перемешивании.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы был выделен N-(1-адамантил)ацетамид с выходом 95%. Полученный N-(1-адамантил)ацетамид имел: Т пл. 147-147.5°C (метанол).

ИК-спектр ( , см -1 ): 3220 (NH), 1645 (C=O), 1545 (NH). Спектр ЯМР 13 C (CDCl 3 , , м.д.): 51.61 (C 1 ), 41.50 (C 2 , C 8 , C 9 ), 30.85 (C 3 , C 5 , C 7 ), 36.42 (C 4 , C 6 ,C 10 ), 25.40 (CH 3 ), 160.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (J отн (%)): 193 [M] + , (43), 192(9), 150(7), 137(8), 136(100), 135(24), 134(25), 100(8), 94(45), 93(18), 92(16), 91(17), 79(15), 77(14), 58(8), 55(7), 43(31), 42(12), 41(21), 39(14). Найдено: C 74.61; H 9.88; N 7.19. C 12 H 19 NO. Вычислено: C 74.56; H 9.91; N 7.25.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Влияние условий реакции на выход N-(1-адамантил)ацетамида

кат

Мольное соотношение

[Ad-Cl]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[Mn]

Т, °C

t, ч

Конверсия

1-AdCl, %

Выход (1), %

1

2

3

4

5

6

7

1

MnCl 2

100:300:100:3

130

3

79

100

2

--«»--

100:300:100:3

-«»-

-«»-

82

100

3

MnBr 2

100:300:100:3

130

2

93

100

4

-«»-

100:300:100:3

-«»-

-«»-

95

100

5

Mn(OAc) 2

--«»--

-«»-

-«»-

91

100

6

Mn(acac) 2

-«»--

130

2

93

100

7

Mn(асас) 3

--«»--

-«»-

-«»-

94

100

8

Mn 2 (СО) 10

-«»--

-«»-

-«»-

100

100

Формула изобретения

Способ получения N-(1-адамантил)ацетамида формулы

взаимодействием 1-хлорадамантана с ацетонитрилом, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде в присутствии марганецсодержащих катализаторов, выбранных из ряда: MnCl 2 , MnBr 2 , Mn(асас) 2 , Mn 2 (СО) 10 , при температуре 130°С в течение 2-3 ч, при мольном соотношении реагентов [Ad-Cl]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[Mn]=100:300-400:100:3.