Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2455282

(19)

RU

(11)

2455282

(13)

C2

(51) МПК C07C231/14 (2006.01)

C07C233/57 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010104338/04, 08.02.2010

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

08.02.2010

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 08.02.2010

(43) Дата публикации заявки: 20.08.2011

(45) Опубликовано: 10.07.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Но Б.И., Шишкин Е.В. и др. Первые представители адамантилсодержащих имидоилхлоридов. - Журнал органической химии, 1996, т.32, 7, 1110. Stetter H., Mayer J. «Herstellung und Eigenschaften von in 3-Stellung substi-tuierten Adamantan carbonsauren - (1)» Chem. Ber. - 1962, V.95, Nr.3, p.667-672. Степанов Ф.Н., Сребродольский Ю.И. Сборник"Синтезы природных соединений, их аналогов и фрагментов". - М.: Наука, 1967. Степанов Ф.Н., Сребродольский Ю.И. Адамантан и его производные. X. О подвижности галоида в галоидадамантанах. - ЖОрХ. - 1966. - т.2, вып.9. - с.1633-1634. Stetter H., Goebel P. «Ein Beitrad zur Frage der Reaktivitat von Brtickenkopf - Carboniumionen» Chem. Ber. - 1963. - J.96, Nr.2. - S.550-555.

Адрес для переписки:

450075, РБ, г.Уфа, пр-кт Октября, 141, ИНК РАН, патентная группа

(72) Автор(ы):

Джемилев Усеин Меметович (RU),

Хуснутдинов Равил Исмагилович (RU),

Щаднева Нина Алексеевна (RU),

Маякова Юлия Юрьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ХЛОРАДАМАНТИЛ-3-ФОРМАМИДА (АМИДА 1-ХЛОРАДАМАНТИЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты, примененимого в синтезе 1,3-дизамещенных производных адамантана, и в качестве исходного сырья для получения лекарственных препаратов. Способ заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила в присутствии катализатора, где в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, а катализатора - VO(acac) 2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 часов при мольном соотношении [VO(асас) 2 ]:[Ad-R]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[CCl 4 ]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где (R=COOH, COCl). Технический результат заключается в достижении высокого выхода (95%) 1-хлорадамантил-3-формамида при конверсии адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида ~100%. 15 пр., 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты).

1-хлорадамантил-3-формамид(1) находит применение в синтезе ряда 1,3-дизамещенных адамантана, перспективных в отношении биологической активности и труднодоступных другими способами, а также служит исходным сырьем для синтеза лекарственных препаратов. Амиды адамантанкарбоновой кислоты, замещенные по азоту, оказывают выраженное седативное действие и используются в качестве антиаллергического средства (Багрий Е.И.Адамантаны, получение, свойства, применение. М.: Наука. - 1989. - 264 с./1/ K.Gerson, Е.Krumkalns, R.Brindle, F.Marshall and M.Root J. Med. Chem., v. 6, 760(1963) 121 B.A.Ермохин, П.П.Пурыгин, Ю.П.Зарубин. Вестник Самарского университета. Естественно-научная серия. 9 (49), 92 (2006) /3/).

Известно, что введение в одно из узловых положений адамантана электроотрицательной группы существенно снижает способность полученной молекулы к дальнейшим реакциям замещения. Это накладывает определенные ограничения на введение второй функциональной группы в адамантановое ядро.

Попытка получить 1-хлорадамантил-3-формамид(1) хлорированием амида 1-адамантанкарбоновой кислоты(2) с помощью пентахлорида фосфора не увенчалась успехом - реакция идет по функциональной группе с образованием имидоилхлорида(3)(Б.И.Но, Е.В.Шишкин, Т.В.Пенская, В.Е.Шишкин. ЖОрХ. Т.32, 7, 1110 (1996) /4/).

В литературе мало сведений о синтезе 1-хлорадамантил-формамида(1). 1-Хлорадамантил-3-формамид(1) получают многостадийным синтезом с использованием в качестве исходного соединения 1-гидроксиадамантил-3-карбоновую кислоту(4). На первой стадии оксикислота(4) подвергается хлорированию по спиртовой группе с помощью хлористого тионила (Н.Stetter, J.Mayer. Chem. Ber, Bd. 96, s. 667(1962) /5/)

Затем к полученной 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоте(5) прибавляют следующую порцию SOCl 2 (5 мл). Реакционную массу кипятят 30 минут, избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, остаток, представляющий собой хлорангидрид-1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты(6), растворяют в 10 мл ТГФ. После охлаждения к полученной смеси добавляют NH 4 OH (25% раствор, 40 мл), промывают водой и получают целевой продукт(Ф.Н.Степанов, Ю.И.Сребродольский. Сборник Синтезы природных соединений, их аналогов и фрагментов . М.: Наука, 1967, 97, с.161). Общий выход (1) в расчете на 2 стадии составляет ~61%.

Указанный способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида(1) взят нами за прототип. Прототип имеет следующие недостатки:

1. Многостадийность процесса.

2. Труднодоступность и дороговизна исходного соединения 1-гидроксил-3-карбоновой кислоты(4), которая синтезируется гидролизом 1-бромадамантил-3-карбоновой кислоты /5/.

3. Агрессивность и высокая коррозионная активность тионилхлорида, что требует применения реакторов из нержавеющей стали или стекла.

4. Длительность процесса(1-я стадия - 5 часов, 2-я стадия - 12 часов).

5. Использование большого количества хлорирующего агента усложняет процедуру выделения целевого продукта. Необходимость нейтрализации и отмывки реакционной массы большим количеством воды приводит к образованию значительного количества сточных вод.

6. Утилизация отходов требует значительных энерго- и трудозатрат. Авторами предлагается способ синтеза 1-хлорадамантил-3-формамида, лишенный указанных недостатков.

Сущность способа заключается в одновременном хлорировании и амидировании адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью четыреххлористого углерода и ацетонитрила под действием VO(acac) 2 в присутствии воды при температуре 125-150°C в течение 1-3 часов, при этом целевой продукт получают с выходом 65-95%.

Оптимальные концентрации катализатора и мольные соотношения реагентов составляют: [VO(acac) 2 ]:[Ad-R]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[CCl 4 ]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), 125-150°C, 1-3 час.

Четыреххлористый углерод используется в 2-3-кратном избытке, т.к. он играет роль хлорирующего агента и растворителя одновременно. Хлорирование (1-2) с помощью четыреххлористого углерода осуществляется под действием VO(acac) 2 , выполняющего роль катализатора.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

1. Высокий выход целевого продукта.

2. Процесс протекает в одну стадию и завершается за 1 час, что экономит энерго- и трудозатраты.

3. Высокая производительность и низкий расход катализатора.

4. Упрощение процедуры очистки целевого продукта, который можно выделить возгонкой под вакуумом или хроматографированием (после отгона CCl 4 ).

5. Непрореагировавшие четыреххлористый углерод и ацетонитрил без дополнительной очистки могут быть возвращены в реакцию.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

Пример 1. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac) 2 , 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль 1-AdCOOH, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl 4 ), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой Al 2 O 3 . Непрореагировавший CCl 4 отгоняли, остаток перегоняли в вакууме с воздушным холодильником. Выделенный кристаллический продукт имел следующие характеристики: Т пл . 137-138°С (литературные данные /7/: 137.5-138.5°С). Выход 92%.

Пример 2. В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=20 мл) или в стеклянную ампулу (V=17 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.01 ммоль VO(acac) 2 , 10 ммоль свежеперегнанного ацетонитрила, 10 ммоль хлорангидрида адамантил-1-карбоновой кислоты, 20 ммоль четыреххлористого углерода (CCl 4 ), 10 ммоль воды. Автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 часа с перемешиванием. После соответствующей обработки был выделен 1-хлорадамантил-3-формамид (амид 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) с выходом 93%. Т пл . 137-138°С, ИК-спектр ( , см -1 ): 765, 1415, 1440, 1675, 2365, 2900, 3300-3580. Спектр ЯМР 13 С (CDCl 3 , , м.д. ТМС): 67.63 (С-1), 55.16 (С-2), 51.02 (С-3), 49.07 (С-8, С-9), 38.34 (С-4, С-10), 37.45 (С-6), 28.74 (С-5, С-7), 162.02 (С=O). Масс-спектр, m/z (J отн (%)): 213 [M] + (39), 178 (17), 177 (12), 169 (100), 171 (33), 133 (24), 93 (15), 91 (42), 79 (18), 77 (5), 67 (10), 65 (15), 55 (12), 53 (8), 41 (20), 39 (23). Найдено (%): С, 61.93; Н, 7.48; С1, 16.45; N, 6.54. C 11 H 16 ClNO. Вычислено (%): С, 61.97; Н, 7.51; Cl, 16.43; N, 6.57.

Другие примеры, подтверждающие способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Влияние условий реакции на выход 1-хлорадамантил-3-формамида (3)

Исходное соединение

[VO(acac) 2 ]:[Ad-R]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[CCl 4 ]

Т, °С

t, 4

Выход (3), %

1

Ad-COOH

1:1000:1000:1000:2000

150

1

92

2

Ad-COCl

1:1000:1000:1000:2000

150

1

93

3

Ad-COOH

1:100:100:100:100

125

1

40

4

-« »-

1:100:100:100:200

-«»-

1

48

5

-« »-

-« »-

-«»-

2

65

6

-« »-

-« »-

-«»-

3

76

7

-« »-

1:100:200:100:200

-«»-

-«»-

80

8

-« »-

1:100:200:200:500

-«»-

-«»-

90

9

-« »-

1:100:200:200:1000

-«»-

-«»-

94

10

-« »-

1:500:500:500:1000

-«»-

-«»-

92

11

-« »-

-« »-

135

1

73

12

-« »-

-« »-

-«»-

2

91

13

-« »-

-« »-

150

1

95

14

Ad-COCl

1:1000:1000:1000:2000

125

1

60

15

-« »-

-« »-

140

1

78

Формула изобретения

Способ получения 1-хлорадамантил-3-формамида (амида 1-хлорадамантил-3-карбоновой кислоты) формулы

каталитическим хлорированием и амидированием адамантил-1-карбоновой кислоты или ее хлорангидрида с помощью хлорирующих агентов и ацетонитрила, отличающийся тем, что реакция проходит одновременно, и в качестве хлорирующего агента используется четыреххлористый углерод, и процесс ведут под действием катализатора VO(acac) 2 в присутствии воды при температуре 125-150°С в течение 1-3 ч при мольном соотношении [VO(acac) 2 ]:[Ad-R]:[CH 3 CN]:[H 2 O]:[CCl 4 ]=1:(100-1000):(100-1000):(100-1000):(200-2000), где R - COOH, COCl.