Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2455284

(19)

RU

(11)

2455284

(13)

C1

(51) МПК C07D221/20 (2006.01)

A61K31/438 (2006.01)

A61P29/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 3 год с 16.03.2013 по 15.03.2014

(21), (22) Заявка: 2011109763/04, 15.03.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

15.03.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 15.03.2011

(45) Опубликовано: 10.07.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Pandey, A. et al. Spirocyclic nonpeptide glycoprotein IIb-IIIa antagonists. Part 2: Design of potent antagonists containing the 3-azaspiro[5,5]undec-9-yl template. - Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11(10), 1293-1296. WO 97/11940 A1, 03.04.1997. WO 2008/033465 A1, 20.03.2008. RU 2003128067 A, 10.04.2005.

Адрес для переписки:

614990, г.Пермь, ул. Букирева, 15, ПГУ, пат. пов. А.А. Онорину, рег. 126

(72) Автор(ы):

Кириллов Николай Федорович (RU),

Махмудов Рамиз Рагибович (RU),

Никифорова Елена Александровна (RU),

Марданова Людмила Геннадьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-2-МЕТИЛ-1,3-ДИОКСО-2-АЗАСПИРО[5,5]УНДЕКАН-4-КАРБОНИТРИЛОВ И СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

(57) Реферат:

Изобретение относится способу получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов обшей формулы:

где: Ar=Ph (а), 4-ВrС 6 Н 4 (б), 4-СlС 6 Н 4 (в), 4-МеОС 6 Н 4 (г), 3,4-(МеО) 2 С 6 Н 3 (д), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-М-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Также изобретение относится к средству, проявляющему анальгетическую активность, представляющему собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, полученный вышеописанным способом. Технический результат: получение новых 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средства, проявляющего анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы

Ar=Ph (а), 4-BrC 6 H 4 (б), 4-ClC 6 H 4 (в), 4-MeOC 6 H 4 (г), 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].

В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.

Процесс протекает по схеме

Ar=Ph (а), 4-BrC 6 H 4 (б), 4-ClC 6 H 4 (в), 4-MeOC 6 H 4 (г), 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 (д).

Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где:

Ar=Ph (а), 4-BrC 6 H 4 (б), 4-ClC 6 H 4 (в), 4-MeOC 6 H 4 (г), 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 (д).

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.

Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl 2 , 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.

Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД 50 ). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при p 0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД 50 , мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД 50 >1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Таблица 1

Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)

Соедине-

ние

Выход %

Т.пл. °C

Найдено, %

Формула

Вычислено, %

C

H

N

C

H

N



68

144-145

73.09

6.91

9.27

C 18 H 20 N 2 O 2

72.95

6.80

9.45



65

214-215

57.78

4.99

7.33

C 18 H 19 BrN 2 O 2

57.61

5.10

7.47



71

216-218

65.22

5.89

8.61

C 18 H 19 ClN 2 O 2

65.35

5.79

8.47



47

169-170

70.14

6.61

8.42

C 19 H 22 N 2 O 3

69.92

6.79

8.58



51

136-137

67.21

6.92

8.04

C 20 H 24 N 2 O 4

67.40

6.79

7.86

Таблица 2

ИК и ЯМР 1 Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)

Соедине-

ние

ИК спектр, , см -1

Спектр ЯМР 1 Н, , м.д.

C=O

(CH 2 ) 5 , м

CH 3 N, с

CHAr, д

CH 3 O, с

CHCN, д

Ar



1680, 1725

1.24-1.95

3.30

3.60

-

4.45

7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph)



1675, 1715

1.21-1.88

3.29

3.58

-

4.42

6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC 4 H 4 )



1665, 1720

1.19-1.93

3.32

3.64

-

4.52

7.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC 4 H 4 )



1680, 1710

1.23-1.97

3.29

3.56

3.78

4.16

6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC 6 H 4 )



1660, 1715

1.28-1.97

3.29

3.54

3.81

3.84

4.44

6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 ]

Таблица 3

Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов

п/п

Соединение

Доза мг/кг

Время оборонительного рефлекса на пике действия, с

1



50

19.80±0.34 р<0,05

2



50

19.30±1.36 р<0,05

3



50

18.70±1.09 р<0,05

4



50

25.70±1.56 р<0,01

5



50

19.70±2.56 р<0,05

6

Метамизол натрия

93

16.33±3.02 р<0,05

7

Контроль, 2% крахм. слизь

10.20±0.37

p - по отношению к контролю.

Источники информации

1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.

2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. 4. S.409-419.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.

5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.

Формула изобретения

1. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов общей формулы:

где Ar=Ph (а), 4-ВrС 6 Н 4 (б), 4-СlС 6 Н 4 (в), 4-МеОС 6 Н 4 (г), 3,4-(МеО) 2 С 6 Н 3 (д), заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.

2. Средство, проявляющее анальгетическую активность, представляющее собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где Ar=Ph (a), 4-ВrС 6 Н 4 (б), 4-СlС 6 Н 4 (в), 4-МеОС 6 Н 4 (г), 3,4-(МеО) 2 С 6 Н 3 (д).