Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2455287

(19)

RU

(11)

2455287

(13)

C1

(51) МПК C07D239/06 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина: учтена за 3 год с 23.03.2013 по 22.03.2014

(21), (22) Заявка: 2011110550/04, 22.03.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

22.03.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 22.03.2011

(45) Опубликовано: 10.07.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: SU 1838298 A3, 30.08.1993. SU 795470 A, 07.01.1981. JP 58110573 A, 01.07.1983. JP 59055875 A, 31.03.1984.

Адрес для переписки:

199004, Санкт-Петербург, В.О. Большой пр.31, ИВС РАН, патентный отдел

(72) Автор(ы):

Ершов Андрей Юрьевич (RU),

Сусарова Татьяна Владимировна (RU),

Черница Борис Викторович (RU),

Шаманин Валерий Владимирович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии наук Институт высокомолекулярных соединений РАН (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2S,4S)-3-(3-АЦЕТИЛТИОПРОПИОНИЛ)-2-АЛКИЛ(АРИЛ)-6-ОКСОГЕКСАГИДРОПИРИМИДИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения производных (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента (АПФ). Способ включает получение Na-соли оптически чистой (2S,4S)-2-алкил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия природной аминокислоты L-аспарагина с серией алифатических, ароматических или жирноароматических альдегидов, содержащих от 4 до 8 атомов углерода в водном или водно-метанольном растворе при pH 9-11 при комнатной температуре, причем соотношение компонентов при проведении реакции выбирается от 1:1 до 1:1.5 мол.% с последующим добавлением хлорангидрида 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты в количестве от 1.1 до 1.5 мол.% от массы исходных компонентов непосредственно в реакционную смесь после завершения образования (2S,4S)-2-алкил-6-оксогексагидро-пиримидин-4-карбоновой кислоты. Техническим результатом является то, что конечный продукт, получаемый по предлагаемому способу, является оптически чистым, а в основе его синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения. 7 пр.

Изобретение относится к способу получения производных (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента (АПФ).

Анализ патентных данных показал, что из числа серусодержащих ингибиторов АПФ наиболее активными являются соединения, отвечающие общей формуле (I):

где R 1 =H или COAlk(Ar), R 2 =H или Alk, A - остаток циклической альфа-аминокислоты (или ее эфира), n=1 или 2.

Первым среди препаратов такой серии был каптоприл - (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин (US 4,046,899; US 4,105,766; BE 861,454) (формула II):

Последующие исследования в поиске антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ были направлены на замену природной аминокислоты L-пролина в формуле (I) на синтетические циклические аминокислоты гетероциклического ряда. Среди них производные 1,3-оксазолидина (US 4,321,392), пиразолина (US 4,211,786; US 4,266,065), 1,3-тиазолидина (US 4,282,235; US 4,283,407), пипеколина (US 4,154,840; SU 1,838,298), хиназолина (US 4,537,967), индола (US 4,599,357), азепина и бензазепина (US 5,650,408; US 5,856,476).

Из указанной группы соединений наиболее близким к заявляемым соединениям по своей структуре является метиаприл-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота - эффективное средство, обладающее антигипертензивным действием (SU 1,838,298) (формула III):

Метиаприл является производным синтетической аминокислоты (6-метил-пипеколиновой) и индивидуальным оптическим изомером, что определяет технологические трудности при его производстве и существенно повышает стоимость самого препарата.

Технической задачей и положительным результатом заявляемого способа является поиск новых и доступных в синтетическом отношении потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ, соединений общей формулы I, где в качестве фрагмента A используются производные 6-оксо-гексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты.

Найдено, что взаимодействие L-аспарагина с серией альдегидов RCH=O (где R - насыщенные алифатические, ароматические и жирноароматические заместители, содержащие от 4 до 8 атомов углерода) проходит при 25°C в течение 10-15 ч при смешении исходных реагентов в воде или в водно-метанольном растворе в присутствии эквивалентного количества гидроксида натрия или калия и приводит к образованию производных (2S,4S)-2-алкил-(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (IV) с выходами 80-95%.

Соединения (IV) в чистом виде не выделялись, а к их водным или водно-метанольным растворам добавлялся хлорангидрид 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты в количестве от 1:1 до 1:1.5 моль % от массы исходного L-аспарагина.

Ацилирование соединений (IV) хлорангидридом 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты проходит при 0-5°C в течение 1 ч и завершается через 5-10 ч при 25°C образованием (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот (V) с выходами 45-60%.

Положительным результатом предлагаемого способа является то, что конечный продукт получается оптически чистым, а в основе его синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения. Более подробно предлагаемый Способ раскрывается на следующих примерах.

Пример 1. К раствору 5 г L-аспарагина и 2.8 г KOH калия в 50 мл воды добавляют 3.45 г изовалерианового альдегида и смесь выдерживают при 20°C в течение 10 ч. Выход 2-изобутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты 90-95%. Спектр ЯМР 1 H (D 2 O/KOD), м.д.: 0.92 д (6H, J=6.8 Гц, Me 2 CH), 1.52 м (2H, Me 2 CHС H 2 ), 1.81 м (1H, Me 2 С H CH 2 ), 2.28-2.62 (2Н, ABX-система, J AB =17.5 Гц, H-5), 3.56 д.д (1H, ABX-система, J AX =11.5 Гц, J BX =5.0 Гц H-4); 4.81 т (1H, J=6.0 Гц, H-2).

Пример 2. Аналогичен примеру 1, только вместо изовалерианового альдегида используют 4.25 г бензальдегида, а в качестве растворителя используют 50 мл смеси вода-метанол, 9:1. Выход 2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 85-90%. Спектр ЯМР 1 H (D 2 O/KOD), м.д.: 2.38-2.65 (2H, ABX-система, J AB =17.5 Гц, H-5), 3.62 д.д (1H, ABX-система, J AX =12.0 Гц, J BX =5.0 Гц H-4); 5.19 с (1H, H-2), 7.37-7.42 м (5H, Ar).

Пример 3. Аналогичен примеру 1, только вместо изовалерианового альдегида используют 5.35 г гидрокоричного альдегида, а в качестве растворителя используют 50 мл смеси вода-метанол, 4:1. Выход 2-(2-фенилэтил)-6-оксо-гексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 80-85%.

Пример 4. К раствору 2-изобутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 1, добавляют 2.8 г NaHCO 3 и смесь охлаждают до 0-5°C. При этой температуре к раствору добавляют 6.6 г хлорангидрида 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты. Смесь выдерживают при температуре 0-5°C в течение 1 ч, а затем при 20°C в течение 5 ч, нейтрализуют до pH 7 добавлением 0.1 М раствора HCl, органический слой экстрагируют этилацетатом, сушат Na 2 SO 4 , растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют добавлением смеси бензол-гексан, 1:1. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-изо-бутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 7.95 г (60%). Найдено, %: C, 50.94; H, 6.67; N, 8.52. C 14 H 22 N 2 O 5 S. Вычислено, %: C, 50.89; H, 6.71; N, 8.48. Спектр ЯМР 1 H (ДМСО-d 6 ), м.д.: 0.86 д (6H, J=6.5 Гц, Me 2 CH), 0.88 т (2H, J=6.7 Гц, Me 2 CHC H 2 ), 1.58 м (1H, Me 2 C H CH 2 ), 2.30 с (3H, MeCO), 2.41-2.58 (2H, ABX-система, J AB =16.0 Гц, H-5), 2.74 м (2H, CH 2 CO), 2.98 м (2H, CH 2 S), 4.81 д.д. (1H, ABX-система, J AX =10.0 Гц, J BX =5.0 Гц, H-4), 5.65 д.т (1H, J 1 =7.0, J 2 =5.1 Гц, H-2), 8.42 д (1H, J=5.1 Гц, NHCO), 12.51 уш. с (1H, COOH). Спектр ЯМР 13 C (ДМСО-d 6 ), м.д.: 22.01, 22.93 ( Me 2 CH), 24.02 (Me 2 C H), 24.09 (CH 2 S), 30.61 ( Me CO), 31.53 (C-5), 34.00 (CH 2 CO), 44.37 (Me 2 CHC H 2 ), 51.63 (C-4), 59.64 (C-2), 167.52 (C-6), 170.09 (CH 2 C O), 172.88 (COOH), 195.65 (Me C O).

Пример 5. Аналогичен примеру 4, только вместо 6.6 г добавляется 10.0 г хлорангидрида 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты. Выход 3-(3-ацетил-тиопропионил)-2-изо-бутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 8.25 г (65%). Добавление большего количества хлорангидрида не влияет на увеличение выхода целевого продукта.

Пример 6. Аналогичен примеру 4, только используется водно-метанольный раствор 2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 2 и перед экстракцией целевого продукта этилацетатом, метанол удаляют при пониженном давлении. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 6.35 г (46%). Найдено, %: C, 54.79; H, 5.23; N, 8.04. C 16 H 18 N 2 O 5 S. Вычислено, %: C, 54.85; H, 5.18; N, 7.99. Спектр ЯМР 1 H (ДМСО-d 6 ), м.д.: 2.30 с (3H, MeCO), 2.38-2.55 (2H, ABX-система, J AB =17.0 Гц, H-5), 2.97 м (2H, CH 2 CO), 3.03 м (2H, CH 2 S), 4.48 д.д (1H, ABX-система, J AX =9.5 Гц, J BX =6.0 Гц, H-4), 6.90 с (1H, H-2), 7.29-7.38 м (5H, Ar), 8.90 д (1H, J=5.6 Гц, NHCO), 12.39 уш. с (1H, COOH).

Пример 7. Аналогичен примеру 5, только используется водно-метанольный раствор 2-(2-фенилэтил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 3. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-фенил-этил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 7.5 г (50%). Найдено, %: C, 57.07; H, 5.90; N, 7.37. C 18 H 22 N 2 O 5 S. Вычислено, %: C, 57.13; H, 5.86; N, 7.40. Спектр ЯМР 1 H (ДМСО-d 6 ), м.д.: 1.83 м (2H, PhCH 2 CH 2 ), 2.29 с (3H, MeCO), 2.47-2.61 м (2Н, ABX-система, J AB =16.5 Гц, H-5), 2.74 м (2H, CH 2 CO), 2.96 м (2H, Ph CH 2 CH 2 ), 3.01 м (2H, CH 2 S), 4.89 д.д (1H, ABX-система, J AX =8.0 Гц, J BX =5.5 Гц, H-4), 5.64 д.т (1H, J 1 =7.2, J 2 =5.0 Гц, H-2), 7.16-7. 28 м (5H, Ar), 8.48 д (1H, J=5.0 Гц, NHCO), 12.49 уш. с (1H, COOH).

Таким образом, положительный результат данного способа заключается в том, что конечные продукты являются оптически чистыми, а в основе их синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения.

Формула изобретения

Способ получения (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот, включающий ацилирование хлорангидридом 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты 2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот, отличающийся тем, что в основе синтеза целевого продукта используют природную аминокислоту L-аспарагин и алифатические, ароматические или жирно-ароматические альдегиды, содержащие от 4 до 8 атомов углерода, при этом получают соединения формулы:

где R=изо-C 4 H 9 , CH 2 CH 2 C 6 H 5 , C 6 H 5 , указанные в формуле заместители означают:

изо-C 4 H 9 - изобутил; CH 2 CH 2 C 6 H 5 - фенилэтил; C 6 H 5 - фенил.