Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2455289

(19)

RU

(11)

2455289

(13)

C1

(51) МПК C07D243/06 (2006.01)

C07D487/04 (2006.01)

A61K31/5517 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011118290/15, 05.05.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

05.05.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 05.05.2011

(45) Опубликовано: 10.07.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2425037 С1, 20.07.2011. RU 2323939 С1, 10.08.2008. RU 2314309 С2, 10.01.2008.

Адрес для переписки:

350072, г.Краснодар, ул. Московская, 2, ГОУ ВПО "КубГТУ", отдел интеллектуальной и промышленной собственности, проректору по НиИД, проф. В.С. Симанкову

(72) Автор(ы):

Щербинин Виталий Александрович (RU),

Неволина Татьяна Николаевна (RU),

Бутин Александр Валерианович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии и касается синтеза гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она формулы 1 а-д кипячением 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов в смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты с последующей обработкой гидрокарбонатом натрия при кипячении. Способ характеризуется простотой выполнения. 2 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.

Изобретение относится к разработке способа получения производных 5,6-дигидро-7-Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1, которые могут найти применение как вещества, обладающие биологической активностью.

Соединение

R

R 1



СН 3

Н



СН 3

СН 3



СН 3

ОСН 3



СН 3

Сl



С 2 Н 5

Сl

В настоящее время производные пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепинона являются мало изученными объектами. Известно лишь, что они могут проявлять противовирусную активность в отношении ВИЧ-инфекций [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].

В литературе описано всего два подхода к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она.

Первый подход основан на использовании исходных соединений с уже готовым пиррольным циклом и последующим замыканием диазепинового кольца. Так, при алкилировании 5-(о-аминофенил)пиррола бромоацетилбромидом в дихлорметане в присутствии триэтиламина получают соответствующие 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-оны [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211]. Выдерживание 2-метил-3-ацетил-5-(2-бромоацетанилидо)пиррола в этаноле при комнатной температуре в течение 24 часов в присутствии t-бутоксида калия также приводит к формированию 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она [Dattolo G., Cirrincione G., Aiello E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 701-703].

Другим примером данного подхода является каталитическое восстановление нитрогруппы производных [5-(о-нитрофенил)пирролил-1]уксусной кислоты с образованием 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов [Aiello E., Dattolo G., Cirrincione G., Plescia S., Daidone G., J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 209-211].

Второй подход к синтезу производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она заключается в замыкании пиррольного кольца при готовом диазепиновом цикле [De Lucca G.V., Otto M.J., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2 (12), 1639-1644].

К основному недостатку этих методов можно отнести применение труднодоступных реагентов.

В основе заявляемого способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 лежит кислотно-катализируемая реакция рециклизации фурансодержащих соединений, описанная в работах [а) патент РФ 2323939, Способ получения производных пирроло[1,2- а ][1,4]диазепина // Бутин А.В., Строганова Т.А., Василин В.К., Крапивин Г.Д., Неволина Т.А.; б) Butin A.V., Nevolina Т.А., Shcherbinin V.A., Trushkov I.V., Cheshkov D.A., Krapivin G.D. // Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 3316-3327], в которых образование пирроло[1,2- a ][1,4]бензодиазепина происходит в результате одновременного формирования пирролодиазепинового каркаса.

Задача изобретения - разработка нового способа получения производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1.

Техническим результатом является синтез производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации фуранового цикла, позволяющий обеспечить одновременное формирование диазепинового и пиррольного колец.

Технический результат достигается тем, что в способе получения 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-онов 1а-д реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3а-д проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот (5:1 по объему) в течение 40 минут, после чего добавляют гидрокарбонат натрия (1 г на 1 мл соляной кислоты) и кипятят 20 минут. Вероятно, при кипячении соединений 3а-д в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот происходит раскрытие фуранового цикла с образованием промежуточного 1,4-дикарбонильного соединения А, которое затем при кипячении с гидрокарбонатом натрия циклизуется в соответствующие пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепиноны 1а-д.

Исходные производные 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамида 3а-д (таблица 1) были получены из соответствующих амидов 2а-д в результате снятия фталимидной защиты гидразин гидратом в этаноле [Бутин А.В., Неволина ТА., Щербинин В.А., Учускин М.Г., Сердюк О.В., Трушков И.В., Synthesis., 2010, 17, 2969-2978].

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она, используя доступные фурановые субстраты.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-д подтверждены данными 1 Н, 13 С ЯМР-спектроскопии и элементного анализа (таблица 2).

Примеры осуществления заявляемого способа получения 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в):

Пример 1.

К раствору 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндоло-2-ил)-N-[5-метокси-2-(5-метил-фуран-2-ил)-фенил]-ацетамида (2в) (1.5 г, 3.84 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют гидразин гидрат (1,95 мл) и кипятят в течение 5 минут (контроль ТСХ), после чего реакционную массу упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют четыреххлористый углерод (20 мл) и тщательно перемешивают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом (3×20 мл); органические фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении досуха. К полученному амину 3в в виде масла добавляют ледяную уксусную кислоту (15 мл) и концентрированную соляную кислоту (3 мл) и кипятят 40 мин (контроль ТСХ). Затем в реакционную смесь добавляют гидрокарбонат натрия (3 г), кипятят 20 минут, выливают в воду (100 мл) и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия до рН ~ 7. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают через слой силикагеля (элюент: бензол - петролейный эфир=1:1 по объему). Перекристаллизацией из смеси бензол - петролейный эфир получают соединение 1в в виде прозрачных бесцветных игл. Выход 40% (0.37 г). Т пл =184-185°С.

Найдено для C 14 H 14 N 2 O 2 , %: С, 69.49; Н, 5.92; N, 11.77.

Вычислено: С, 69.41; Н, 5.82; N, 11.56.

Спектр 1 H ЯМР (СDСl 3 ), ( , м. д. и КССВ, J, Гц): 2.35 (с, 3Н, СН 3 ), 3.82 (с, 3Н, ОСН 3 ), 4.46 (с, 2Н, СН 2 ), 6.04 (д, J=3.6 Гц, 1Н, Н Pyr ), 6.23 (д, 7=3.6 Гц, 1Н, Н Pyr ), 6.57 (д, J=2.4 Гц, 1Н, Н Ar ), 6.79 (дд, J=8.4 Гц, J=2.4 Гц, 1Н, Н Ar ), 7.46 (д, J=8.4 Гц, 1Н, H Ar ), 8.79 (с, 1Н, NH).

Спектр 13 С ЯМР (СDСl 3 ), ( , м. д.): 12.0, 47.8, 55.5, 105.3, 106.5, 108.2, 112.0, 118.1, 128.6, 130.0, 130.3, 133.8, 159.1, 169.1.

Пример 2.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 80 минут, выход продукта реакции 35%.

Пример 3.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение в смеси уксусной и соляной кислот в течение 20 минут, выход продукта реакции 30%.

Пример 4.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления гидрокарбоната натрия в течение 10 минут, выход продукта реакции 30%.

Пример 5.

1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-он (1в) получают аналогично, проводя кипячение после добавления соды в течение 60 минут, выход продукта реакции 35%.

Как следует из приведенных примеров, кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот более 40 минут приводит к осмолению реакционной смеси и соответственно к уменьшению выхода целевого продукта. В свою очередь, сокращение продолжительности кипячения реакционной смеси в этих же условиях уменьшает конверсию соединения Зв, снижая выход целевого продукта. Надо отметить, что на выход диазепинона 1в также влияет длительность кипячения реакционной смеси с гидрокарбонатом натрия. Поэтому оптимальным условием получения целевого продукта 1в оказалось кипячение амина 3в в смеси уксусной и соляной кислот в течение 40 минут, а после добавления гидрокарбоната натрия в реакционную смесь проводить кипячение в течение 20 минут. В этом случае выход 1-метил-8-метокси-5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она (1в) достигает 40%.

Заявляемым способом получен ряд производных 5,6-дигидро-7H-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она 1 а-д.

Формула изобретения

Способ получения производных 5,6-дигидро-7Н-пирроло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-6-она общей формулы 1

Соединение

R

R 1

а

СН 3

Н

б

СН 3

СН 3

в

СН 3

ОСН 3

г

СН 3

Сl

д

C 2 H 5

Сl

характеризующийся тем, что реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(2-фуран-2-ил-фенил)-ацетамидов 3 проводят при кипячении в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в соотношении 5:1 по объему в течение 40 мин, после чего добавляют гидрокарбонат натрия в расчете 1 г на 1 мл соляной кислоты и кипятят 20 мин.