Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2459208

(19)

RU

(11)

2459208

(13)

C1

(51) МПК G01N33/49 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.08.2012 - действует Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011121539/15, 27.05.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

27.05.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 27.05.2011

(45) Опубликовано: 20.08.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2349918 C1, 20.03.2009. RU 2289137 С, 10.12.2006. SU 1386909 A1, 07.04.1988. US 2004185474 A, 23.09.2004. EP 1414343 B1, 03.06.2009. ИВАНОВА С.А. Психонейромодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств. Автореферат дисс. докт. мед. наук. - Томск, 2002, 43 с. MONNET, F.P. Functional cooperation between neurosteroids and D2dopamine antagonists on KCl-evoked [3H] noradrenaline release: modulation by calcium channel blockers. // J. Neuroendocrinol, 2002, v.14, p.955-962.

Адрес для переписки:

634014, г.Томск, ул. Алеутская, 4, НИИПЗ СО РАМН, директору академику РАМН, В.Я. Семке

(72) Автор(ы):

Левчук Людмила Александровна (RU),

Иванова Светлана Александровна (RU),

Семке Валентин Яковлевич (RU),

Аксенов Михаил Михайлович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК (RU)

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛАДАСТЕНОМ ОРГАНИЧЕСКИХ АСТЕНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности терапии ладастеном органических астенических расстройств. Для этого в сыворотке крови пациента до начала терапии определяют содержание кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС). При концентрации ДГЭАС выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 прогнозируют высокую клиническую эффективность терапии. Изобретение обеспечивает прогнозирование эффективности терапии ладастеном органических астенических расстройств до начала лечения, а также возможность целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности терапии ладастеном больных с органическими астеническими расстройствами.

Данный способ направлен на изучение биологических показателей, характеризующих адаптацию организма в меняющихся условиях внешней среды, в том числе мобилизацию организма при стрессовых воздействиях, и обусловливающих клиническую эффективность фармакотерапии.

Известные в литературе способы прогноза эффективности терапии больных с психическими расстройствами касаются в основном шизофрении и депрессивных расстройств.

Известен способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками до начала лечения на основе определения концентрации дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и кортизола и показателя апоптоза нейтрофилов [1]. В работе F.P.Monnet [2] показано, что степень снижения соотношения ДГЭАС/кортизол имеет прогностическое значение в плане эффективности лечения и реабилитации пациентов, страдающих депрессией. Максимова Н.М. с соавт. [3] на основе определения эффективной и общей концентрации альбумина в сыворотке крови пациентов до и через 2 недели терапии прогнозируют эффективность лечения золофтом депрессивных расстройств.

Адекватного прототипа предлагаемому изобретению, позволяющего до начала лечения определить эффективность терапии ладастеном у больных с органическими астеническими расстройствами, в проанализированной литературе не обнаружено.

Задачей предлагаемого изобретения является прогнозирование эффективности терапии антиастеническим препаратом ладастен органических астенических расстройств до начала лечения.

Поставленная задача достигается путем определения концентраций гормонов кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), характеризующих адаптацию организма в меняющихся условиях внешней среды, в том числе мобилизацию организма при стрессовых воздействиях. При концентрации ДГЭАС в сыворотке крови пациента выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 до начала терапии прогнозируют высокую клиническую эффективность фармакотерапии.

Новым в предлагаемом способе является использование определения концентрации ДГЭАС и соотношения двух стероидов - ДГЭАС и кортизола в качестве биологических предикторов эффективной терапии ладастеном органических астенических расстройств: при концентрации ДГЭАС выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 прогнозируют высокую эффективность терапии.

Исследование уровня гормонов гипофизарно-адреналовой системы (в частности, кортизола) и нейростероидов (дегидроэпиандростерона сульфата) было выбрано в связи с тем, что эти показатели характеризуют состояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма и могут иметь диагностическое и прогностическое значение. Защищая нейроны гиппокампа от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола и регулируя глюкокортикоидную активность в мозге, ДГЭАС оказывает нейропротективное и стресс-протективное действие, обладает антиглюкокортикоидными свойствами [4]. По мнению М.Hatzinger [5], низкий уровень анаболических гормонов может характеризовать стадию истощения генерализованного адаптационного синдрома. Соотношение двух стероидов ДГЭАС/кортизол характеризует, по мнению многих исследователей, стрессоустойчивость организма [4], в связи с чем более информативным подходом является определение не только концентрации нейростероидов и уровня кортизола в сыворотке крови, но и их соотношения.

Новые признаки проявили в заявленной совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для прогнозирования отвечаемости на фармакотерапию с применением препарата ладастен у пациентов с органическими астеническими расстройствами.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Предлагаемые критерии (совокупность гормональных показателей) прогнозирования высокоэффективной отвечаемости на фармакотерапию были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами, проходивших курс лечения в отделении пограничных состояний клиник НИИПЗ СО РАМН.

В качестве антиастенического препарата был взят ладастен в связи с установленным психостимулирующим (повышение дофаминовой нейротрансмиссии), ноотропным (антирадикальные свойства) и анксиолитическим (усиление ГАМК-ергической передачи) действием, определяющим высокую эффективность препарата при астенических расстройствах [6]. У Ладастена отсутствуют гипноседативные и миорелаксантные свойства, препарат не обладает аддиктивным потенциалом [7]. Терапевтическое действие препарата проявляется с первых дней приема в виде отчетливой редукции астенической симптоматики, эмоционального напряжения, соматовегетативных проявлений [8].

Обследовано 27 пациентов (7 мужчин и 20 женщин, средний возраст 35,33±8,79 лет) с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами (F06, МКБ-10). У всех пациентов до терапии была выраженная астеническая симптоматика ( 12 баллов по пунктам общей астении шкалы MFI-20) с проявлениями эмоционального напряжения (тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость), вегетативными дисфункциями (головные боли, потливость, приливы жара или озноба, перебои в сердце) и нарушением сна (трудности засыпания, поверхностный ночной сон, отсутствие чувства бодрости после ночного сна). Ведущими клиническими синдромами были астенический (48,15%), астенодистимический (29,63%) и астеноцефалгический (22,22%).

Все больные прошли полный курс стандартной базисной терапии и психотерапии, который соответствовал их психическому и соматическому состоянию и составил 28 дней. Антиастенический препарат ладастен применяли с момента поступления пациентов в клинику в суточной дозе 100 мг. После четырехнедельного курса терапии у больных редуцировалась астеническая симптоматика, выровнялось настроение, уменьшилась слабость, сон стал спокойнее и продолжительнее, уменьшилась раздражительность, головные боли, дезактуализировалась психогенная ситуация, восстановилось социальное функционирование. Эффективность лечения определяли по «Шкале оценки эффективности терапии больных с пограничными состояниями» [9]. Обследованные достигли следующих стадий выздоровления: полное выздоровление (полное восстановление социального и трудового статуса) 14 больных (56,6%) и неполное выздоровление (наличие отдельных невротических и патохарактерологических симптомов) 13 пациентов (43,4%). В связи с чем обследуемые были рандомизированы на 2 группы: с полным и неполным выздоровлением.

Для лабораторных обследований у пациентов утром (между 8 и 9 часами), натощак, до начала лекарственной терапии брали кровь из локтевой вены в пробирки фирмы Вакутейнер с активатором свертывания крови (инертными силиконовыми частицами - SiO2, нанесенными на внутренние стенки пробирки). Концентрацию гормонов дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и кортизола определяли в сыворотке крови. Для получения сыворотки пробирку с венозной кровью центрифугировали при 1500 об/мин в течение 20 мин. После центрифугирования полученную сыворотку отбирали с помощью пипетки.

Определение концентрации гормонов проводили методом иммуноферментного анализа в соответствии с «Инструкцией по применению набора реактивов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови человека» (фирмы ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмой-изготовителем для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемых веществ (кортизол - нмоль/л, ДГЭАС - нмоль/л).

При определении гормонального статуса пациентов выявлено, что концентрация кортизола у больных первой группы до проведения терапии составила 585,46 нмоль/л (таблица). Содержание нейростероида дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у пациентов этой группы составило 8060 нмоль/л. Соотношение ДГЭАС/кортизол, характеризующее состояние организма, его устойчивость к различным нарушениям, до начала терапии ладастеном составило 14,12.

Во второй группе пациентов уровень кортизола до начала терапии составил 602,84 нмоль/л. Содержание ДГЭАС у пациентов этой группы значимо ниже (р<0,05) концентрации ДГЭАС у пациентов 1 группы и составило 4773,60. Соотношение стероидов ДГЭАС/кортизол до проведения терапии ладастеном составило 8,65, что статистически значимо ниже (р<0,05) соответствующего показателя в 1 группе.

Содержание стероидных гормонов в сыворотке крови пациентов с органическими эмоционально лабильными (астеническими) расстройствами в зависимости от эффективности терапии

Показатели

1 группа «полное выздоровление»

2 группа «неполное выздоровление»

Кортизол (нмоль/л)

585,46±46,41

602,84±29,31

ДГЭАС (нмоль/л)

8060±874,42

4773,6±474,83*

ДГЭАС/кортизол

14,12±2,07

8,65±0,61*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с пациентами 1 группы

Определение содержания в сыворотке крови пациентов стероидных гормонов (кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата) и их соотношения до начала терапии позволяет прогнозировать эффективность фармакотерапии с применением ладастена у пациентов с органическими эмоционально лабильными (астеническими) расстройствами.

В качестве иллюстрации приводим клинические примеры:

Пример 1

История болезни 525. Пациент Ч-ин А.А., 38 лет.

Поступил с жалобами на чувство общей слабости, утомляемость, снижение работоспособности, рассеянность внимания, редкие головные боли, нарушение сна в виде сонливости в дневное время суток и затрудненного засыпания вечером.

Анамнез: Наследственность манифестными формами психозов не отягощена. Родился единственным ребенком в семье. По характеру был целеустремленным, принципиальным, общительным. Во взаимоотношениях со сверстниками стремился к лидерству. В школу пошел вовремя. Учился хорошо. В 12 лет получил сотрясение головного мозга, проходил лечение в Детской больнице 4. В дальнейшем у врачей не наблюдался. В 16 лет была диагностирована железодефицитная анемия, лечился в гематологическом отделении ОКБ. После проведенного лечения состояние значительно улучшилось, в связи с чем по данному заболеванию за помощью не обращался. Закончил 10 классов, далее продолжил обучение в Политехническом институте. По окончании работал на НПО «Полюс». В возрасте 23 лет был призван в Вооруженные Силы, служил в Томской области в течение полутора лет. В 25 лет женился, от брака имеет сына 10 лет. С 2004 года является директором предприятия. К своей работе всегда относится ответственно, принципиально в отношениях с сотрудниками. В начале марта 2009 года стал отмечать в связи с повышенными нагрузками на работе общую слабость, нервозность, раздражительность, перестал запоминать необходимую информацию. К концу рабочего дня чувствовал себя «как выжитый лимон». В течение дня появилась сонливость. Временами стали возникать головные боли. По рекомендации знакомых обратился в клиники НИИПЗ СО РАМН, госпитализирован в отделение.

Психический статус при поступлении: Выглядит несколько старше своего паспортного возраста. Волосы с проседью, коротко подстрижены. В беседу вступает охотно. Держится свободно. Говорит спокойным, эмоционально окрашенным голосом. На вопросы отвечает кратко, по-существу. Все виды ориентировки сохранены. В жалобах акцентирует внимание на появление общей слабости, чувство разбитости в теле, в дневное время испытывает сонливость. Отмечает повышенную усталость к концу рабочего дня. Сообщает, что перестал удерживать в памяти, запоминать необходимую информацию. Мышление последовательное, в обычном темпе. Память в норме.

Лабораторное обследование: кортизол 571,53 нмоль/л, ДГЭАС 8598,2 нмоль/л, ДГЭАС/кортизол 15,04.

Лечение: ладастен 100 мг/сут. Монотерапия.

Психическое состояние при выписке: В результате проведенного лечения - монотерапии препаратом ладастен редуцировалась астеническая симптоматика. На фоне проводимой терапии нормализовалось настроение, исчезла раздражительность, вспыльчивость, стал спокойнее относиться к рабочей обстановке, активнее, способным принимать самостоятельные, конструктивные решения. Выписывается из отделения с ремиссией А.

Диагноз: Статус квалифицируется астеническим синдромом с цефалгиями, психовегетативными проявлениями у личности возбудимого круга в рамках Неврастении на органически отягощенном фоне, преимущественно травматического генеза.

Рекомендовано: соблюдение режима труда и отдыха.

Таким образом, при определении гормональных показателей до начала лечения установили, что значение ДГЭАС в сыворотке крови пациента выше 7000 нмоль/л и соотношение ДГЭАС/кортизол выше 11,0, что соответствовало критериям, связанным с высокой клинической эффективностью фармакотерапии, и в дальнейшем был зафиксирован хороший прогноз эффективности терапии, что проявлялось в купировании клинических симптомов, восстановлении социального и трудового статуса.

Пример 2

История болезни 553 Пациентка Д-ф С.Е., 38 лет.

Поступила с жалобами на чувство усталости, нарушение сна в виде дневной сонливости, подолгу не могла уснуть вечером, головные боли давящего характера, раздражительность.

Анамнез: Наследственность психическими расстройствами не отягощена. Родилась в Томске. По характеру уравновешенная, ответственная, стремится избегать конфликтов, сдержанная. С отличием окончила школу, экономический факультет ТГУ. Замужем, ребенку 12 лет; беременность осложнилась гестозом, роды без осложнений. Семейные отношения конфликтные, фактически супружеские отношения прекратились. Страдает остеохондрозом. В остальном соматически здорова. Ухудшение самочувствия в течение последних трех месяцев в связи с годовым отчетом и «кризисом в экономике». Подолгу засиживалась на работе, дома не могла уснуть, утром с трудом просыпалась, участились давящие головные боли в височных областях, легко раздражается, иногда плачет, чаще конфликтует с мужем и сыном. За месяц до поступления самостоятельно принимала витамины - компливит, настойку пиона, но состояние не улучшилось. Самостоятельно решила обратиться в клиники НИИПЗ СО РАМН, была госпитализирована в отделение.

Психическое состояние при поступлении: Внешне выглядит соответственно возрасту. Одета опрятно, модно, пользуется косметикой, парфюмерией, волосы собраны в хвост. Выражение лица несколько недовольное, губы поджаты. В беседе мимика оживляется, выразительная. Держится несколько напряженно, скованно. Говорит негромким голосом, интонации модулированы слабо. Ориентирована в месте, времени, в собственной личности правильно. Жалуется на чувство усталости, нарушение сна, давящие головные боли, дневную сонливость, подолгу не может уснуть вечером, раздражительность. Свое состояние связывает с напряженным характером работы, конфликтными семейными отношениями. Настроение лабильное. Выражены вазовегетативные реакции, смущение стремится скрыть за показной веселостью, отшучивается. Когнитивные функции не нарушены. Продуктивной симптоматики, суицидальных мыслей не выявлено.

Лабораторное обследование: кортизол 685,01 нмоль/л, ДГЭАС 3952 нмоль/л, ДГЭАС/кортизол 5,77.

Лечение: ладастен 100 мг/сут. Монотерапия.

Психическое состояние при выписке: Выписывается из отделения с улучшением, заметно уменьшилась выраженность астено-дистимической, агрипнической симптоматики. Ремиссия В.

Диагноз: Статус квалифицирован астено-агриппническим, дистимико-цефалгическим синдромом у личности истерического круга в рамках Неврастении на органически отягощенном фоне, преимущественно эндокринного генеза.

Рекомендовано: Вегетостабилизаторы, растительные седатики. Сомнол, докормил при нарушениях сна.

Поскольку при определении гормонального статуса пациента до начала терапии были выполнены условия низкой клинической эффективности терапии: концентрация ДГЭАС ниже 7000 нмоль/л и соотношение ДГЭАС/кортизол ниже 11, был сделан прогноз низкой эффективности лечения, что впоследствии подтвердилось психическим статусом пациента при выписке.

Способ прост в осуществлении и на основе определения ряда гормональных показателей позволяет прогнозировать до лечения эффективность терапии ладастеном и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

Источники информации

1. Патент РФ на изобретение 2319155. Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками. Иванова С.А., Семке А.В., Ракитина Н.М., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Рядовая Л.А., Гуткевич Е.В. Опубликовано: 20.03.2008 г. Бюл. 27.

2. Monnet F.P. Functional cooperation between neurosteroids and D2 dopamine antagonists on KCl-evoked [3H] noradrenaline release: modulation by calcium channel blockers / F.P.Monnet // J. Neuroendocrinol. - 2002. - Vol.14. - P.955-962.

3. Максимова Н.М. Некоторые аспекты метаболических нарушений при тревожной депрессии / Н.М.Максимова, Э.Ю.Мисионжник, М.Г.Узбеков, С.Н.Шихов, О.П.Вертоградова, A.M.Рыжов // Российский психиатрический журнал. - 6. - 2003. - С.58-62.

4. Гончаров Н.П. Дегидроэпиандростерон и функции мозга / Н.П.Гончаров, Г.В.Кация, А.Н.Нижник // Вестник Российской АМН. - 8. - 2005. - С.37-43.

5. Hatzinger, M. Neuropeptides and the Hypotalamic-Pituitary-Adrenocortical (HPA) System: review of recent research strategies in depression / M.Hatzinger // World J. Biol. Psychiatry. - 2000. - N.1. - P.105-111.

6. Аведисова А.С. Оценка диагностики и терапии астенических расстройств по результатам анкетирования врачей общей практики / А.С.Аведисова, Д.В. Ястребов // Журнал неврологии и психиатрии. - 110(2). - 2010. - С.61-65.

7. Яркова M. А. Изучение механизмов действия Ладастена / М.А. Яркова, М.В. Воронин, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 68 (3). - 2005. - С.3-6.

8. Сюняков С.А. Результаты пилотного клинического исследования Ладастена / С.А. Сюняков, С.А. Гришин, Е.С.Телешова и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 69 (4). - 2006. - С.10-15.

9. Семке В.Я. Превентивная психиатрия / В.Я. Семке. - Томск.: Изд-во Том. Ун-та, 1999. - С.124.

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности терапии ладастеном органических астенических расстройств, характеризующийся тем, что определяют содержание кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в сыворотке крови пациентов до начала терапии и при концентрации ДГЭАС выше 7000 нмоль/л и соотношении ДГЭАС/кортизол выше 11,0 прогнозируют высокую клиническую эффективность терапии.