Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2460531

(19)

RU

(11)

2460531

(13)

C2

(51) МПК A61K33/26 (2006.01)

A61K33/04 (2006.01)

A61P9/08 (2006.01)

A61P9/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 07.09.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010112813/15, 05.04.2010

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

05.04.2010

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 05.04.2010

(43) Дата публикации заявки: 10.10.2011

(45) Опубликовано: 10.09.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2291880 C1, 20.01.2007. WO 2008147242 A1, 04.12.2008. АЛДОШИН С.М. Новый класс нейтральных парамагнитных биядерных нитрозильных серосодержащих комплексов железа. - Известия Академии наук. Серия химическая, 8, 2003, с.1614-1620. РУДНЕВА Т.Н. Синтез, исследование строения и NO-донорной активности нитрозильных комплексов железа с2-меркаптоимидазолами. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Черноголовка, 2007 [он-лайн]. BODH I. JUGDUTT «Nitric Oxide and Cardioprotection During Ischemia-Reperfusion» Heart Failure Reviews, 7, 2002, с.391-405. САНИНА Н.А. Синтез, строение и свойства моделей нитрозильных [2Fe-2S], [1Fe-2S] протеинов и перспективы применения их в биологии и медицине. - Российский химический журнал (Журнал Российского общества им. Д.И.Менделеева), т.48, 4, с.12-19.

Адрес для переписки:

142432, Московская обл., г. Черноголовка, пр-кт Академика Семенова, 1, Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН), директору ИПХФ РАН, академику С.М. Алдошину

(72) Автор(ы):

Санина Наталия Алексеевна (RU),

Серебрякова Лариса Ивановна (RU),

Шульженко Валентин Сергеевич (RU),

Писаренко Олег Иванович (RU),

Руднева Татьяна Николаевна (RU),

Алдошин Сергей Михайлович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии наук Институт проблем химической физики РАН (ИПХФ РАН) (RU),

Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) (RU)

(54) ПРИМЕНЕНИЕ БИЯДЕРНОГО СЕРА-НИТРОЗИЛЬНОГО КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА КАТИОННОГО ТИПА В КАЧЕСТВЕ ВАЗОДИЛАТАТОРНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(57) Реферат:

Изобретение относится к применению биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа формулы [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O в качестве вазодилататорного средства и для получения лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний. Изобретение обеспечивает расширение арсенала вазодилататорных лекарственных средств с улучшенной кардиотропной активностью. 2 н.п. ф-лы, 4 табл., 8 ил.

Изобретение относится к биядерным сера-нитрозильным комплексам железа катионного типа - новым донорам NO c вазодилятаторными свойствами и может быть использовано в качестве гипотензивных препаратов для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

NO, как известно уже более 20 лет, вовлечен в различные физиологические и патофизиологические процессы в организмах млекопитающих [1) J.A. McCleverty, Chem.Rev., 2004, 104, 403; 2) P.C. Ford, L.E. Laverman, Coord.Chem.Rev., 2005, 249, 391; 3) N.M. Crawford, J. of Experimental Botany, 2006, 57, 471; 4) R. Butler and I. L.Megson, Chem. Rev., 2002, 102, 1155; 5) L.J. Ignarro (Ed.), Nitric Oxide: Biology and Pathobiology, Academic Press, San Diego, 2000; 6) D.A. Wink, Y. Vodovotz, J. Laval, F. Laval, M.W. Dewhirst, J.B. Mitchell, Carcinogenesis, 1998, 19, 711; 7) A. Butler, R. Nicholoson (Eds.), Life, Death and Nitric Oxide, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 2003; 8) P.C. Ford, J. Bourassa, S. Kudo and K. Miranda, Coord. Chem. Rev., 1998, 171, 185]. Полученные данные о многоликой биологической активности этого радикала-медиатора и его реакциях с биологическими субстратами в клетках используются при разработке эффективных лекарственных препаратов - доноров NO. Для изменения внутритканевого уровня NO применяют соединения, либо генерирующие этот радикал, либо эффективно его связывающие.

Исследованиями последних лет в области молекулярной кардиологии установлена центральная роль оксида азота (NO) в регуляции сосудистого тонуса и метаболизма миокарда [Jones S.P., Bolli R. The ubiquitous role of nitric oxide in cardioprotection. J Mol Cell Cardiol 2006; 40 (1): 16-23]. Выяснено, что недостаток образования NO приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, что в свою очередь вызывает повышение тонуса коронарных сосудов, а также увеличивает агрегационную и адгезивную способность тромбоцитов. При ишемическом и реперфузионном повреждении сердца это способствует развитию синдрома «no reflow», приводящему к прогрессивному ухудшению кровотока и в конечном итоге гибели кардиомиоцитов [Jugdutt B.I. Nitric oxide and cardioprotection during ischemia-reperfusion. Heart Fail Rev 2002; 7(4): 391-405]. Наиболее распространенными лекарственными средствами при нарушениях сердечно-сосудистой системы являются органические нитраты и нитропруссид [В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. Экзогенные доноры оксида азота (химический аспект) / Известия Академии наук. Серия химическая, 2002, 8, стр. 1268-1313]. Однако эти препараты обладают рядом недостатков и побочных действий: i) нитратная толерантность и цианидное отравление, ii) необходимость дополнительной активации (термо-, фото- или ферментативной), что ограничивает возможность их использования в клинике. В связи с этим актуальной задачей является разработка новых перспективных доноров NO, к числу которых относятся катионные биядерные нитрозильные комплексы железа c cеросодержащими алифатическими лигандами, которые были впервые выделены в кристаллической форме в ИПХФ РАН в 2007 г. [Н.А. Санина, Т.Н. Руднева, К.А. Лысенко, О.С. Жукова, Н.С. Емельянова, С.М. Алдошин «Водорастворимые биядерные катионные нитрозильные комплексы железа с природными алифатическими тиолилами, обладающие цитотоксической, апоптотической и NO - донороной активностью» заявка PCT/RU2008/000338 от 02.06.2008; Т.N. Rudneva, N.А. Sanina, К.А. Lysenko, S.М. Aldoshin, М.Y. Antipin, N.S. Оvanesyan., Synthesis and structure of water-soluble nitrosyl iron complex with cysteinamine ligand [Fe 2 (S(CH) 2 NH 3 ) 2 (NO) 4 ]SO 4 ·2.5H 2 O // Mend.Comm . (2009) 19 , 253-255]. Синтезированные в ИПХФ РАН нитрозильные [2Fe-2S] комплексы являются аналогами активных центров негемовых нитрозильных [2Fe-2S] белков и представляют собой гибридные молекулы, содержащие в своем составе одновременно два фармакозначимых фрагмента: серосодержащие лиганды природного происхождения (пеницилламин, структурные аналогии природных сульфонатов и др.) и NO группы. Так установлено, что вазодилатация коронарных сосудов под действием растворов моноядерных динитрозильных комплексов железа c цистеином и восстановленным глутатионом (ДНКЖ) сопровождается снижением длительности нарушений ритма во время окклюзии коронарной артерии и достоверным уменьшением повреждения клеточных мембран в зоне риска при последующей реперфузии. Эти эффекты обусловлены антиоксидантным свойствами ДНКЖ и сочетаются с лучшим восстановлением аэробного обмена в ишемизированных кардиомиоцитах. Как правило, ДНКЖ получают в виде малостабильных водных растворов или в форме лиофильно высушенных композитов этих растворов с водорастворимыми полимерами [Ванин А.Ф., Лозинский В.И., Капелько В.И. Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса. Патент RU 2291880 C1], что ограничивает их широкое использование в прикладных целях, связанное с неконтролируемостью исходного состава.

В ИПХФ РАН биядерные сера-нитрозильные комплексы железа выделены в кристаллической форме и надежно установлено, что в протонных средах (вода, физиологические растворы) генерируют NO самопроизвольно без дополнительной активации и образуют в растворах динитрозильные моноядерные интермедиаты (ДНКЖ). Определены количественные показатели NO-донирования синтезированных соединений в зависимости от концентрации используемого донора, температуры, pH среды в аэробных и анаэробных условиях электрохимическим методом с помощью сенсорных электродов amiNO-700. Взятые вместе эти результаты указывают на возможность создания новых оригинальных антигипертензивных и противоишемических лекарственных средств на основе биядерных нитрозильных комплексов железа.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала вазодилататорных лекарственных средств и создание вазодилататорного лекарственного средства на основе комплекса [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O с улучшенной кардиотропной активностью.

Поставленная задача решается применением биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O в качестве вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O оказывает действие на аортальное давление.

В опытах на изолированных сердцах крыс Wistar (средний вес тела и сердца соответственно 340 г и 1.7 г) исследовали действие комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O на аортальное давление (АД) в условиях ретроградной перфузии стандартным, насыщенным карбогеном раствором Кребса (РК) при t=37 о C и постоянном коронарном потоке.

После наркоза уретаном (1.25 мг/г веса тела, в/б) и торакотомии изолированные сердца помещали в охлаждённый раствор Кребса на 30-40 сек до полной остановки сокращений. В течение 10-20 мин сердца перфузировали антеградно (при постоянном давлении наполнения левого предсердия 15 мм рт.ст. и АД 60 мм рт.ст.) и определяли величину спонтанного коронарного потока (КП). После этого переходили на перфузию с постоянной объёмной скоростью, равной спонтанному КП (в среднем 17 мл/мин). Регистрировали АД, стабилизация которого на 60-65 мм рт.ст. происходила через 5-10 мин, что служило исходным фоном для введения исследуемых доноров NO.

1 мл донора NO - комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O, вводили в аортальную канюлю в течение 2 сек. При этом использовали исходные концентрации комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O 6.25 (n=4) , 12.5 (n=8) , 25.0 (n=4) и 50.0 (n=4) мкМ. Соответствующие действующие концентрации комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O составляли 3.9, 7.8, 16.0 и 30.5 мкМ. В качестве препарата сравнения использовали нитропруссид натрия (НП). 1 мл раствора НП вводили в аортальную канюлю в течение 2 с. Исходные концентрации НП были: 0.5 (n=11), 1.0 (n=8), 2.5 (n=10) и 5.0 (n=10) мкМ. Соответствующие действующие концентрации с учетом КП составляли 0.31, 0.61, 1.50 и 3.03 мкМ. В 12 контрольных опытах в аорту вводили РК без НП . Действие РК и НП на АД наблюдали в течение 15 мин, комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O - 30 мин после введения веществ. Таким образом, контрольное введение в аорту 1 мл РК в течение 2 сопровождалось характерными изменениями АД, представленными на фиг. 1 - влияние введения 1 мл раствора Кребса (РК) на изменения аортального давления. В начале периода наблюдения (через 15 после введения РК) АД возрастало в среднем на 29%, а в течение последующих 15 падало в среднем на 13% от исходного. В дальнейшем АД сравнительно быстро восстанавливалось, и через 5-10 мин различия с исходным значением были недостоверны. Очевидно, что причиной изменений АД в контрольных опытах являлась кратковременная гиперволюмическая нагрузка коронарных сосудов, т.н. «гидродинамический удар», имевший место во всех группах опытов.

Действие нитропруссида .

Результаты, представленные в табл. 1 и фиг. 1, 2 (изменения АД под действием введения 1 мл 0.5, 1.0, 2.5 и 5.0 мкМ нитропруссида), показали, что введение растворов НП с действующими концентрациями 0.31, 0.61 и 1.5 мкМ вызывает изменения АД, подобные контрольным: как и в контрольных опытах, наибольшему падению АД (наблюдавшемуся через 30 после введения НП) предшествовало кратковременное увеличение и затем постепенное восстановление АД. В целом, динамика АД мало отличалась от контрольной, за исключением выраженности «гидродинамического удара», который был достоверно меньше, по сравнению с контрольным. При увеличении действующей концентрации НП до 3.03 мкМ начальный подъём АД был ещё меньше, а восстановление АД замедлялось, так что к 15 было всё ещё ниже исходного значения. Именно поэтому действующая концентрация НП 3.03 мкМ использовалась в качестве контрольной для сравнения с другими веществами.

Действие комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O.

Увеличение исходной концентрации препарата комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O от 6.25 до 50 мкМ сопровождалось соответствующими изменениями АД (табл. 2). По мере нарастания концентрации степень падения АД через 30 после введения препарата возрастала в среднем от 24% до 33% от исходного. В большинстве опытов с препаратом восстановление АД к 30 было полным, независимо от концентрации вещества. На фиг. 3 (изменения АД под действием введения 1 мл 6.25, 25.0 и 50.0 мкМ комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O) показана динамика АД в течение 30 после введения раствора препарата с исходной концентрацией 6.25, 25 и 50 мкМ (действующие концентрации 3.9, 16.0 и 30.5 мкМ соответственно).

Сопоставление эффективности НП и комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O.

В табл. 3 представлены результаты, полученные при действии на АД одинаковых (или приблизительно равных) действующих концентраций веществ: НП (3.03 мкМ) и комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O (3.94 мкМ). Показано, что при использовании равных действующих концентраций более эффективным дилататором является комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O: максимальная степень падения АД через 30 после введения составляла 19% у НП и 24% - у комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O от исходного, а дефицит восстановления АД к 15 составлял у комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O 8%, а у НП - 6%.

Табл.1.

Действие нитропруссида на АД(%)

Время после введения

РК

Нитропруссид, мкМ

0,5

1,0

2,5

5,0

n=12

n=11

n=8

n=10

n=10

15"

129 + 5

103 + 1 a

102 + 1 a

100 + 1 abc

99 + 1 d

30"

87 + 4

85 + 1

86 + 1

86 + 1

81 + 1 d

45"

88 + 3

87 + 1

88 + 1

88 + 1

82 + 1 d

1'

89 + 3

89 + 1

90 + 1

90 + 1

84 + 1 d

2'

90 + 3

91 + 1

92 + 1

91 + 1

85 + 1 d

3'

92 + 3

93 + 1

93 + 1

93 + 1

87 + 1 d

4'

94 + 3

94 + 1

95 + 1

95 + 1

89 + 1 d

5'

96 + 3

96 + 1

97 + 1

96 + 1

90 + 1 d

10'

98 + 3

99 + 1

99 + 1

98 + 1

93 + 1 d

15'

100 + 2

100 + 1

100 + 1

100 + 1

94 + 1 d

a - P<0,05 vs 0,5

b - P<0,05 vs 1,0

c - P<0,05 vs 2,5

d - P<0,05 vs all

Табл.2.

Действие комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O на АД (%)

комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O , мкМ

6,25

12,5

25,0

50,0

n=4

n=8

n=4

n=4

15"

107 + 4

104 + 2

102 + 6

97 + 4 a

30"

76 + 2

72 + 4

70 + 6

67 + 3 a

45"

80 + 1

73 + 4

72 + 6

69 + 3 a

1'

82 + 1

75 + 4

73 + 6

71 + 3 a

2'

84 + 1

77 + 3 a

75 + 6

72 + 3 a

3'

85 + 1

78 + 3 a

77 + 5

73 + 3 a

4'

87 + 1

79 + 3 a

81 + 5

76 + 3 a

5'

89 + 1

84 + 3

85 + 5

78 + 3 ab

10'

91 + 1

86 + 2 a

87 + 5

81 + 3 a

15'

92 + 1

93 + 2

89 + 5

86 + 3 ab

20'

94 + 1

96 + 2

92 + 5

89 + 2 ab

25'

96 + 1

97 + 1

95 + 2

94 + 2

30'

98 + 1

98 + 1

98 + 1

97 + 1

a - P<0,05 vs 6,25

b - P<0,05 vs 12,5

Табл.3.

Действие ~3 мкМ НП и комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O на АД (%)

Время после введения

НП

ПА

n=8

n=4

15"

99 + 1

107 + 4 a

30"

81 + 1

76 + 2 a

45"

82 + 1

80 + 1 a

1'

84 + 1

82 + 1 a

2'

85 + 1

84 + 1

3'

87 + 1

85 + 1 a

4'

89 + 1

87 + 1 a

5'

90 + 1

89 + 1

10'

93 + 1

91 + 1 a

15'

94 + 1

92 + 1 a

a - P<0,05 vs НП

b - P<0,05 vs ПА

Таким образом, результаты свидетельствуют о том, что биядерный сера-нитрозильный комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O снижает АД при болюсном введении в аорту изолированного сердца крысы, перфузируемого при постоянном коронарном потоке. Вазодилататорная эффективность биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O выше, чем Нитропруссида при близких действующих концентрациях (около 3 мкМ).

Авторы настоящего изобретения обнаружили также влияние биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O на артериальное давление у крыс IN VIVO.

Эксперименты проводили на крысах-самцах линии Wistar с массой тела 280-400 г, наркотизированных кетамином (100 мг/кг массы тела, внутрибрюшинно). Искусственную вентиляцию легких осуществляли комнатным воздухом с помощью дыхательного аппарата KTR-5 (Hugo Suchs Elektronik Harvard). Катетеризировали правую сонную артерию и левую яремную вену для регистрации артериального давления (Мингограф-804 Siemens Elema) и введения испытываемого комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O соответственно.

После завершения препаровки животных в течение 20-30 мин интервала происходила стабилизация гемодинамических параметров. Комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O вводили растворенным в физиологическом растворе (0,9% NaCl) однократно внутривенно болюсно в дозах 10 -5 ; 5×10 -6 ; 10 -6 ; 5×10 -7 и 10 -7 моль/кг массы животного. После регистрации реакции на введение препарата и полного восстановления гемодинамических показателей до стабильных величин артериального давления в качестве препарата сравнения вводили нитроглицерин в эквимолярной дозе.

В исходном состоянии АД ср составляло118±4 мм рт. ст. При введении комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O происходило снижении АД, зависящее от дозы введения (Табл. 4). Время снижения АД составляло 9-23 сек с момента введения (время реакции). Далее АД сохранялось сниженным до 18-71 сек от начала введения (время окончания плато). В дальнейшем АД восстанавливалось, как правило, выше исходного (до 130% при введении дозы 1·10 -5 моль/кг массы крысы, рис.4). В некоторых случаях (дозы 1·10 -6 и 5·10 -7 моль/кг массы крысы) превышения исходного АД не наблюдалось. Дальнейшее восстановление АД имело волнообразный характер, сопровождаясь колебаниями АД ниже и выше относительно исходного значения. Длительность восстановления АД составляла 30 - 50 мин в зависимости от введенной дозы.

Введение нитроглицерина носило иной характер (Табл. 4): сопровождалось быстрым падением (6 -13 сек) и окончательным восстановлением (1- 1.5 мин).

Таблица 4.

Сравнительный анализ влияния внутривенного болюсного введения комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O и Нитроглицерина на АД у крыс in vivo по фазам.

Доза комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O, моль/кг массы крысы

1

2

3

4

5

АД min , %

Время реакции, сек

Время окончания плато, сек

I Время восст., сек

АД max , %

1·10 -5 n=4

63±3

23

71

149

130±16

5·10 -6 n=3

67±16

19±7

32±9

70

110±8

1·10 -6 n=5

68±9

15±3

36±11

61

-

5·10 -7 n=1

83

10

18

70

-

1·10 -7 n=2

81

9

22

41

126

Доза комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O, моль/кг массы крысы

6

7

8

9

10

Время окончания подъема,

сек

II Время восст., сек

Падение АД, %

Время окончания падения, сек

Время окончат. восст., сек

1·10 -5 n=4

244

617

90±3

787

3158

5·10 -6 n=3

110

254

81±7

338

2115

1·10 -6 n=5

-

-

85±4

189

2464

5·10 -7 n=1

-

-

67

226

2385

1·10 -7 n=2

180

516-674~

~

~

1793

Доза

нитроглицерина, моль/кг массы крысы

1

2

3

4

АД min , %

Время реакции, сек

Время окончания плато, сек

Время окончат. восст., сек

1·10 -5 n=3

63

9

<1

111

5·10 -6 n=6

83

9

<1

71~

1·10 -6 n=4

60

6

<1

54

5·10 -7 n=3

83

9

<1

55

1·10 -7 n=8

85

13

<1

59

АД min - снижение АД сразу после болюсного введения препаратов (в % от исходного).

Время реакции - время достижения АД min.

Время окончания плато - время окончания состояния со сниженным давлением (плато).

I Время восст. - время достижения исходного АД.

АД max - повышение АД после его восстановления.

II Время восст. - время достижения исходного АД после подъема.

Падение АД - второе снижение АД.

~ - непрерывное колебание АД.

На фиг. 4. показано влияние введения комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O и Нитроглицерина в дозе 10 -5 моль/кг массы крысы на артериальное давление .

При анализе отдельных фаз процесса изменения АД было отмечено дозо-зависимое действие пенаконита на снижение АД сразу после его введения (фиг. 5). Введение нитроглицерина приводило к сходному снижению АД.

Время достижения АД min и время окончания состояния со сниженным давлением снижалось с уменьшением вводимой дозы комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O (фиг. 6, 7). Такие эффекты не наблюдались в случае использования эквимолярных доз нитроглицерина.

Время окончательного восстановления исходного АД при использовании комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O значительно превышало этот показатель для нитроглицерина (фиг.8).

Таким образом, комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O у наркотизированных крыс in vivo вызывает дозо-зависимое снижение АД. Эквимолярные дозы комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O и Нитроглицерина эквимолярных доз уменьшают АД в одинаковой степени. Восстановление АД имеет сложный характер, может сопровождаться возрастанием и последующим снижением АД относительно исходного в течение длительного времени (до 30-50 мин).

Результаты испытаний указывают на способность комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O эффективно влиять на тонус сосудов. Вазодилатационное действие донора NO катионного типа отчетливо проявлялось на модели изолированного перфузируемого сердца крысы дозо-зависимым снижением аортального давления. У наркотизированных крыс in vivo также обнаружен дозо-зависимый характер снижения артериального давления при внутривенном введении комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O. При этом восстановление АД имеет длительный и сложный характер, сопровождаясь колебаниями выше и ниже исходного уровня.

Таким образом, заявляемое изобретение расширяет арсенал вазодилататорных лекарственных средств с улучшенной кардиотропной активностью. Биядерный сера-нитрозильного комплекс железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ] · 5H 2 O может быть применен в качестве вазодилататорного лекарственного средства, оригинального антигипертензивного и противоишемического лекарственного средства .

Формула изобретения

1. Применение биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O в качестве вазодилататорного лекарственного средства.

2. Применение биядерного сера-нитрозильного комплекса железа катионного типа [Fe 2 (SC 5 H 11 NO 2 ) 2 (NO) 4 ]·5H 2 O для получения лекарственного средства для лечения ишемического заболевания.

РИСУНКИ