Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2461540

(19)

RU

(11)

2461540

(13)

C1

(51) МПК C07C33/12 (2006.01)

C07C29/56 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.09.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011111823/04, 29.03.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

29.03.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 29.03.2011

(45) Опубликовано: 20.09.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: V.S.Joshi et al. "Organic Reactions in a Solid Matrix*-I. Alumina-Induced Oxirane Rearrangements". Tetrahedron, 1968, 24, 5817-5830. US 4851050 A1, 25.07.1989. RU 2402522 C1, 27.10.2010. V.I.Anikeev et al. "The Thermolysis of Pinene and Verbenone Epoxides in Supercritical Solvents". Russian Journal of Physical Chemistry A, 2010, 84(7), 1112-1117. RU 2320630 C1, 27.03.2008.

Адрес для переписки:

630090, г.Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 5, Институт катализа им. Г.К. Борескова, патентный отдел, Т.Д. Юдиной

(72) Автор(ы):

Аникеев Владимир Ильич (RU),

Ильина Ирина Викторовна (RU),

Волчо Константин Петрович (RU),

Салахутдинов Нариман Фаридович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии наук Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН (RU),

Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ -КАМФОЛЕНОВОГО СПИРТА

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к способу получения -камфоленового спирта, который обладает ценными органолептическими свойствами и может быть использован в парфюмерной промышленности. Способ заключается в превращении эпоксида -пинена с применением гетерогенного катализатора в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО 2 и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм. Как правило, в качестве гетерогенного катализатора используют [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]/Аl 2 O 3 или [Zn(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]/Аl 2 O 3 . Способ позволяет эффективно получить целевой продукт в одну препаративную стадию с высокой производительностью за время контакта в несколько минут. 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 4 схемы.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, а именно к способам их получения в новых реакционных средах-растворителях с участием гетерогенных катализаторов, выбору условий проведения реакций, в частности превращений терпеновых соединений и их кислородсодержащих производных.

-Камфоленовый спирт формулы 1 [2-(2,2,3-триметилциклопент-3-ен-1-ил)этанол] и его производные обладают ценными органолептическими свойствами и могут использоваться в парфюмерной промышленности [ЕР 0116903, A23L 1/226, 14.09.1988].

Как правило, синтез соединения 1 осуществляют в две стадии из эпоксида -пинена 2 (схема I): на первой стадии проводится кислотно-катализируемая изомеризация эпоксида 2 в камфоленовый альдегид 3 и выделение индивидуального соединения 3 [US 4052341, А61К 8/34, B01J 23/00, 04.10.1977], на второй стадии альдегид 3 восстанавливается в соединение 1 с использованием гидридов металлов, как правило LiAlH 4 » в диэтиловом эфире [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546; Lewis J.B., Hedrick G.W. J. Org. Chem., vol.30 (1965) 4271-4275].

Недостатками этого пути получения -камфоленового спирта 1 являются: двухстадийность процесса с необходимостью очистки промежуточно образующегося камфоленового альдегида 3; использование гомогенных кислотных катализаторов (как правило, кислот Льюиса), что создает проблемы с кислотными стоками; применение дорогостоящих гидридов металлов и взрывоопасных растворителей.

Предложенный недавно [RU 2402522, С07С 47/225, 27.10.2010] способ получения камфоленового альдегида 3 из эпоксида 2 в проточном реакторе в сверхкритических растворителях без использования катализаторов позволяет избежать образования кислотных стоков на первой стадии, но не решает остальные перечисленные выше проблемы.

Известен метод превращений эпоксида -пинена 2 с целью синтеза -камфоленого спирта 1, принятый нами за прототип [Joshi V.S., Damodaran N.P., Sukh Dev. Tetrahedron, vol.24 (1968) 5817-5830], в котором превращения эпоксида -пинена в -камфоленовый спирт 1 проводят следующим образом. Превращения эпоксида -пинена в -камфоленовый спирт 1 проводятся в присутствии активированного гетерогенного Al 2 O 3 в гексане в одну препаративную стадию. В качестве катализатора использовали Al 2 O 3 (60-150 мкм), предварительно промытую кипящей водой до нейтральной реакции, и затем прокаленную в течение 6 ч при 450°С, соотношение катализатор/субстрат (25:1), реакцию проводили в 30 мл гексана при комнатной температуре в течение 24 ч при перемешивании в атмосфере азота. Продукты смывали с катализатора смесью метанол/диэтиловый эфир (800 мл на 1 г эпоксида) и разделяли колоночной хроматографией на SiO 2 . Получили -камфоленовый спирт 1 (выход 13%). Соединение 1 является продуктом диспропорционирования в присутствии Al 2 O 3 промежуточно образующегося альдегида 3 на спирт 1 и соответствующую кислоту 4 (реакция Канниццаро, схема 2).

К существенным недостаткам известного способа получения камфоленового спирта 1, при осуществлении химических превращений эпоксида -пинена, можно отнести следующие: низкий выход -камфоленового спирта 1, что связано с невысокой селективностью изомеризации эпоксида 2, а также с тем, что половина промежуточно образующегося альдегида 3 расходуется на образование камфоленовой кислоты 4; большое соотношение катализатор/субстрат; длительное время реакции.

Изобретение решает задачу эффективного синтеза -камфоленового спирта 1 из эпоксида -пинена 2 с высокой производительностью в непрерывном режиме за времена контакта в несколько минут в одну препаративную стадию.

Для решения этой задачи используют:

1) гетерогенный катализатор, обеспечивающий изомеризацию эпоксида -пинена 2 в камфоленовый альдегид 3. Катализатор может быть приготовлен нанесением соединения кобальта или цинка на гранулированный Al 2 O 3 .

2) сверхкритический двухкомпонентный растворитель, включающий в себя CO 2 и изопропиловый спирт;

3) трубчатый реактор проточного типа, что позволяет проводить превращения за короткие времена контакта.

Предложен способ получения -камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида -пинена с применением гетерогенного катализатора, в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя CO 2 и изопропиловый спирт при температуре не выше 200°С и давлении не выше 180 атм.

Катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Al 2 O 3 , а именно [Со(2,6-Me 2 C 5 H 3 N) 2 Br 2 ]/Al 2 O 3 или комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Al 2 O 3 , а именно [Zn(2,6-Me 2 C 5 H 3 N) 2 Br 2 ]/Al 2 O 3 .

Способ осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа

Способ получения -камфоленового спирта 1 в реакциях превращения эпоксида -пинена 2 в сверхкритическом растворителе осуществляют с применением экспериментальной установки на основе трубчатого реактора проточного типа, содержащего гранулированный гетерогенный катализатор. Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий CO 2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, где CO 2 нагревают до температуры реакции, в смеситель (расход жидкого CO 2 составляет 5.0 мл/мин). Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида -пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят в интервале температур Т=180-200°С и давления Р=110-200 атм. Время контакта составляет ~4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают. Выделение продукта осуществляют колоночной хроматографией. Получают -камфоленовый спирт 1 (выход 40%), пинокамфон 5, пинокарвеол 6 и карвеол 7 (схема 3). Общий выход продуктов реакции 1, 5, 6 и 7 превышает 80%.

Очевидно, реакция начинается с изомеризации эпоксида 2 в продукты изомеризации 3, 5-7. Использование выбранного гетерогенного катализатора позволяет проводить изомеризацию соединения 2 со 100%-ной конверсией.

Дальнейшие превращения альдегида 3 связаны с его высокоселективным восстановлением в целевой -камфоленовый спирт 1, очевидно по реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея в качестве восстановителя выступает изопропиловый спирт, который превращается в ацетон (схема 4). Отметим, что в литературе нет примеров использования реакции Меервейна-Пондорфа-Верлея для получения соединения 1.

Хотя оптические изомеры соединения 1 обладают почти одинаковыми органолептическими свойствами, для его производных может быть важна энантиомерная чистота. Определение энантиомерного избытка (ее) с помощью ГЖХ-МС на хиральной фазе в исходном эпоксиде 2 и -камфоленовом спирте 1 показало, что снижение энантиомерного избытка в процессе превращений не происходит, то есть реакция протекает стереоселективно.

Таким образом, предложенный метод позволяет получать -камфоленовый спирт 1 из эпоксида -пинена 2 с приемлемым выходом в одну препаративную стадию за времена контакта не более 5 мин без использования дорогостоящих реагентов и взрывоопасных растворителей.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr 2 (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ].

Растворяют 0.6 г комплекса [Co(2,6-Me 2 C 5 H 3 N) 2 Br 2 ] в 8 мл этанола при 40°С, добавляют 5.4 г гранулированного Аl 2 О 3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м 2 /г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {10% [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]}/Аl 2 O 3 .

Пример 2. Приготовление катализатора.

К раствору 0.5 г CoBr 2 (Alfa-Aesar) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С. Выпавший мелкий синий осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего этанола. Получают комплекс [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 Н) 2 Вr 2 ].

Растворяют 1 г комплекса [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl 2 О 3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м 2 /г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {20% [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]}/Аl 2 O 3 .

Пример 3. Синтез -камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида -пинена 2 (ее 70.0%) в -камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см 3 гетерогенного катализатора {20% [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]}/Аl 2 O 3 . Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO 2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO 2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO 2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида -пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 184÷194°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет - 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 43% -камфоленового спирта 1, 38% пинокамфона 5, 5% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 12% трех не идентифицированных соединений в продуктах реакции.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO 2 , элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.054 г (40 мас.%) -камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.032 г (23 мас.%) пинокамфона 5, 0.016 г (12 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.008 г (6 мас.%) карвеола 7 и 19 мас.% трех неидентифицированных соединений в продуктах реакции.

Спектр ЯМР 1 Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol.75 (1992) 1527-1546].

Пример 4. Синтез -камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида -пинена 2 (ее 70.0%) в -камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим 7 см 3 гетерогенного катализатора {10% [Со(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]}/Аl 2 O 3 . Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СО 2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СО 2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СО 2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида -пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 190÷200°С и давлении Р=180 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

По данным ГЖХ-МС, реакционная смесь содержит, об.%: 38% -камфоленового спирта 1, 26% пинокамфона 5, 21% пинокарвеола 6, 2% карвеола 7 и 13% трех неидентифицированных соединений.

Растворитель отгоняют, остаток (0.132 г) делят колоночной хроматографией на SiO 2 , элюент - градиент этилацетата в гексане. Получают 0.051 г (38 мас.%) -камфоленового спирта 1, 0.034 г (26 мас.%) пинокамфона 5, 0.015 г (11 мас.%) пинокарвеола 6 и 0.006 г (мас.5%) карвеола 7 и 20 мас.% трех неидентифицированных соединений.

Пример 5. Приготовление катализатора.

К суспензии 0.5 г ZnBr 2 (Acros) в 10 мл этанола прибавляют раствор 0.5 г 2,6-лутидина (Alfa-Aesar, 98%) в 5 мл этанола при 40°С, перемешивают 1 ч при 40°С, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают. Получают комплекс [Zn(2,6-Me 2 C 5 H 3 N) 2 Br 2 ].

Растворяют 1 г комплекса [Zn(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ] в 10 мл этанола при 40°С, добавляют 5 г гранулированного Аl 2 О 3 (Macherey-Nagel, pH 7±0.5, 50-200 мкм, свободная поверхность по BET ~130 м 2 /г). Смесь перемешивают при 40°С в течение 10 мин, растворитель отгоняют. Получают {17% [Zn(2,6-Me 2 C 5 H 3 N) 2 Br 2 ]}/Al 2 O 3 .

Пример 6. Синтез -камфоленового спирта 1.

Превращение эпоксида -пинена 2 (ее 70.0%) в -камфоленовый спирт 1 осуществляют с применением экспериментальной установки с реактором проточного типа, содержащим ~ 7 см 3 гетерогенного катализатора {17% [Zn(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]}/Аl 2 O 3 . Реакционную смесь подают в реактор двумя потоками. Первый поток - жидкий СO 2 - при помощи шприцевого насоса подают через теплообменник, в котором СO 2 нагревают до температуры реакции, в смеситель, расположенный на входе в реактор. Расход жидкого СO 2 составляет 5.0 мл/мин. Второй поток - 1%-ный раствор эпоксида -пинена 2 в изопропиловом спирте - подают в тот же смеситель при помощи поршневого насоса и составляет 2 мл/мин. Реакцию проводят при температуре 180°С и давлении Р=170 атм. Время контакта составляет ~ 4 мин. Реакционную смесь на выходе реактора охлаждают и собирают.

Растворитель отгоняют, остаток (0.135 г) делят колоночной хроматографией на SiO 2 , элюент - градиент этилацетата в гексане.

Получают 0.045 г (33 мас.%) -камфоленового спирта 1 (ее 70.1%), 0.029 г (21 мас.%) пинокамфона 5, (46 мас.%) двух других неидентифицированных соединений. Спектр ЯМР 1 Н соединения 1 совпадает с соответствующим спектром, приведенным в литературе [Chapuis С., Brauchli R. Helv. Chim. Acta, vol. 75 (1992) 1527-1546].

Как видно из описания, изобретение решает задачу контролируемого одностадийного получения -камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида -пинена в выбранном сверхкритическом растворителе на гетерогенном катализаторе и направлено на получение ценного соединения для парфюмерно-косметического и фармацевтического применения.

Осуществление химических превращений в сверхкритических флюидах-растворителях может быть положено в основу современных технологий получения широкого класса промышленно важных органических соединений, лекарственных и душистых веществ.

Формула изобретения

1. Способ получения -камфоленового спирта в реакциях превращения эпоксида -пинена с применением гетерогенного катализатора, отличающийся тем, что реакцию превращения эпоксида -пинена осуществляют в трубчатом реакторе проточного типа в сверхкритическом двухкомпонентном растворителе, который включает в себя СО 2 и изопропиловый спирт при температуре 180-200°С и давлении 110-180 атм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс кобальта, нанесенный на оксид алюминия Аl 2 О 3 , а именно [Co(2,6-Me 2 C 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]/Аl 2 О 3 .

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что катализатор может представлять собой комплекс цинка, нанесенный на оксид алюминия Аl 2 О 3 , а именно [Zn(2,6-Ме 2 С 5 Н 3 N) 2 Вr 2 ]/Аl 2 O 3 .