Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2461554

(19)

RU

(11)

2461554

(13)

C1

(51) МПК C07D307/60 (2006.01)

C25B1/24 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.09.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011129710/04, 19.07.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

19.07.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 19.07.2011

(45) Опубликовано: 20.09.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 4225506 A, 30.09.1980. WO 2003/091235 A1, 06.11.2003. JP 59130192 A, 26.07.1984. RU 2011129710 A, 01.01.2001. Kaabak L.V. et al. "Low-waste process for preparing ketopantolactone, with electrochemical recovery of bromine" Russian J. of Appl. Chem. 2003, vol.76, No.8, p.1315-1318.

Адрес для переписки:

119991, Москва, Ленинский пр-кт, 47, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, патентный отдел, Г.Н. Капустиной

(72) Автор(ы):

Терентьев Александр Олегович (RU),

Ярёменко Иван Андреевич (RU),

Виль Вера Андреевна (RU),

Никишин Геннадий Иванович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН) (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОПАНТОЛАКТОНА

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к способу получения кетопантолактона, который находит широкое применение в синтезе пантотеновой кислоты (витамина В5), а также других биологически активных веществ на ее основе. Способ получения кетопантолактона заключается в окислительном дегидрировании пантолактона под действием электрохимически генерированного брома из источника бромид-аниона в электролизере, снабженном анодом, катодом и магнитным мешальником в среде хлорсодержащего органического растворителя в двухфазной системе, содержащей органический и водный слои, при пропускании электрического тока, равного 4-6 F на 1 моль пантолактона, и перемешивании реакционной массы со скоростью 1-4 оборотов в секунду при температуре 35-70°С и рН среды 0,5-1,5. Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение технологии получения кетопантолактона, отсутствие необходимости использования опасного (ядовитого) и неудобного в обращении молекулярного брома, высокая конверсия исходного пантолактона и выход целевого продукта, достигающий 85%. 4 з.п. ф-лы, 12 пр., 1 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение относится к области электрохимии и химии лактонов, кетонов и спиртов, конкретно к способу получения кетопантолактона формулы (I) окислением пантолактона формулы(II).

Кетопантолактон находит широкое применение для получения пантотеновой кислоты (витамина В5), а также других биологически активных веществ на ее основе - пантотената кальция, пантетина, пантотенилового спирта [S.V. Pansare, R.P. Jain, Enantioselective Synthesis of (S)-(+)-Pantolactone. Organic Letters 2000, 2, 175-177; L. Synoradzki, Т. Rowicki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 2.1 Optimisation of Oxynitrilase-Catalysed Asymmetric Hydrocyanation of 3-Hydroxy-2,2-dimethylaldehyde: Synthesis of (R)-Pantolactone. Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 103-108; L. Synoradzki, H. Hajmowicz, J. Wisialski, A. Mizerski, T. Rowicki. Calcium Pantothenate. Part 3. Process for the Biologically Active Enantiomer of the Same via Selective Crystallization and Racemization. Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1238-1244; Т. Rowicki, L. Synoradzki, M. Wlostowski. Calcium Pantothenate. Part 1. (R,S)-Pantolactone Technology Improvement at the Tonnage Scale. Industrial & Engineering Chemistry Research 2006, 45, 1259-1265; R.J. Williams, (2006) The Chemistry and Biochemistry of Pantothenic Acid, in Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Volume 3 (eds F. F. Nord and C. Werkman), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9780470122488.ch8].

Пантотеновая кислота является структурным компонентом одного из ключевых веществ метаболизма - кофермента А, который принимает участие во всех основных видах обмена - белковом, липидном и углеводном. Пантотеновая кислота помогает восстановлению клеток тканей, лечению и поддержанию здоровья кожи. Пантотеновая кислота обеспечивает нормальное функционирование коры надпочечников и стимулирует синтез кортизона, что позволяет использовать ее в терапии большинства воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Очень важной является способность пантотеновой кислоты нормализовывать липидный обмен и понижать уровень холестерина в крови. Синтез витамина В5 является многостадийным: альдольная конденсация изомасляного альдегида и формальдегида, цианирование ацетонциангидрином, омыление и лактонизация, окисление полученного рацемического пантолактона до кетопантолактона, стереоселективное гидрирование кетопантолактона с получением чистого биологически активного R-изомера пантотеновой кислоты.

Известен способ получения кетопантолактона, основанный на окислении пантолактона системой трихлорид рутения-метапериодат натрия в смеси вода-этилацетат под действием микроволнового излучения. Выход кетопантолактона составляет 72%. Способ предполагает применение дорогого рутениевого катализатора и большого массового расхода нерегенерируемого метапериодата натрия 145,5 грамма / 25,5 грамма пантолактона [Manufacture of ketopantolactone. WO 2003/91235 A1; Изобретатели: Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd; Заявители: Roche Vitamins AG; Bonrath Werner; Karge Reinhard; Nuechter Matthias; Ondruschka Bernd].

Известен также способ получения кетопантолактона, основанный на окислении пантолактона гипохлоритами, например гипохлоритом кальция. Кетопантолактон получается с выходом 75%. Способ предполагает применение больших количеств нестабильного и токсичного гипохлорита кальция 136,9 грамма / 65 грамм пантолактона, который после использования не регенерируют [Process for manufacturing a diketone. US 4225506, 1980. Изобретатель: Schmid Max. Патентообладатель: Hoffmann-La Roche Inc.].

Известен способ получения кетопантолактона, который принят за прототип, окислительным дегидрированием пантолактона под действием брома в хлороформе. Выход пантолактона находится в пределах 82-85%. Синтез проводят в двухлитровой колбе, загружают 100 г пантолактона, 960 мл хлороформа, 150 мл воды и 137 г брома. Реакционную смесь освещают 300-ваттной лампой накаливания и кипятят два часа. После окончания реакции - контроль методом ТСХ, реакционную смесь переносят в делительную воронку, добавляют 40 мл воды, отделяют органический слой, промывают 40 мл воды. Водные слои объединяют (они представляют собой концентрированный раствор бромоводородной кислоты), экстрагируют хлороформом 2×30 мл. Органические слои объединяют, хлороформ выпаривают; выкристаллизовывается кетопантолактон массой 83,7 г.

Водные фракции, содержащие 127 г НВr и 11,7 г брома, выпаривают на пленочном испарителе, полученную азеотропную смесь бромоводород-вода подвергают электролизу в разделенной ячейке, используя стальной анод и графитовый катод. Электрохимически с использованием электролизера выделяют бром в количестве 88% от взятого на окисление. Этот бром затем снова используют для окислительного дегидрирования пантолактона [L.V.Kaabak, N.Р.Stepnova, А.V.Khudenko, and A.P.Tomilov. Low-Waste Process for Preparing Ketopantolactone, with Electrochemical Recovery of Bromine. Russian Journal of Applied Chemistry, Vol.76, No.8, 2003, pp.1315-1318 (Журнал прикладной химии, т.76, . 8, 2003, стр.1351-1354)].

Недостатком прототипа является его двухстадийность, применение на первой (химической) стадии молекулярного брома, который является ядовитым и опасным в технологии окислителем, использование освещения для проведения окисления и необходимость после проведения синтеза и разделения реакционной смеси, на второй стадии, электрохимически регенерировать бром в электролизере с разделенной электрохимической ячейкой для повторного введения в окислительный процесс.

Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения кетопантолактона при сохранении достаточно высокого выхода целевого продукта.

Поставленная задача достигается предлагаемым одностадийным способом получения кетопантолактона путем окислительного дегидрирования пантолактона под действием брома в среде хлорсодержащего органического растворителя при нагревании с использованием электролизера, снабженного анодом и катодом отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является то, что окислительное дегидрирование пантолактона проводят под действием электрохимически генерированного брома из источника бромид-аниона в электролизере, дополнительно снабженном магнитным мешальником, в двухфазной системе, содержащей органический и водный слои, при пропускании электрического тока, равного 4-6 F на 1 моль пантолактона, и перемешивании реакционной массы со скоростью 1-4 оборотов в секунду при температуре 35-70°С и рН среды 0,5-1,5.

Выход целевого продукта достигает 85% при конверсии 99%.

В качестве источника бромид-аниона используют соли бромистоводородной кислоты, например натриевую или калиевую соль.

В качестве хлорсодержащего органического растворителя используют хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.

Электролизер дополнительно снабжен магнитным мешальником с соотношением длины мешальника к диаметру электролизера от 0,5 до 0,2.

Электролизер снабжен анодом, выполненным из платины либо из графита, и катодом, выполненным из титана либо из стали.

Окисление пантолактона до кетопантолактона проводят в двухфазной системе органический растворитель (хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод) - вода (насыщенная сульфатом натрия для высаливания лактонов из водной фазы).

Сущность изобретения поясняется также чертежом, где изображен электролизер 1, снабженный анодом 2, катодом 3, магнитным мешальником 4, а также показаны водный слой 5, граница раздела фаз 6, органический слой 7 и схема процесса анодного окисления бромоводорода 8.

Способ получения кетопантолактона осуществляют следующим образом.

Воду (70-150 мл) насыщают сульфатом натрия (для высаливания лактонов из водной фазы) до концентрации от 10 до 30 мас.%, подкисляют серной кислотой до рН=0,5-1,5 и прибавляют бромид калия (натрия) в количестве 20-30 г / 100 мл водной фазы, который при перемешивании растворяют. Затем прибавляют раствор пантолактона (5-15 г) в органическом растворителе (50-150 мл). При температуре 35-60°C пропускают заданное количество электрического тока (1-5,5 А; 4-6 F/моль), используя графитовый или платиновый анод и титановый или стальной катод (площадь от 10 до 100 кв.см; конверсию пантолактона контролируют по ТСХ). В ходе пропускания тока смесь перемешивают магнитным мешальником со скоростью 1-4 оборота в секунду; соотношение длины мешальника к диаметру реактора от 0,5 до 0,2. Перемешивание осуществляют таким образом, чтобы нижний - органический слой - не соприкасался с катодом и не образовывалась эмульсия.

В случае соприкосновения органического слоя с катодом или образования эмульсии будут происходить нежелательные процессы восстановления брома до бромоводорода и кетопантолактона до пантолактона, которые приведут к снижению выхода кетопантолактона. После окончания пропускания электрического тока смесь перемешивают еще 1 час до практически полного обесцвечивания смеси. Далее смесь разделяют на делительной воронке, верхнюю (водную) фазу экстрагируют хлороформом 2×0,25 объема (экстрагируемой водной фазы), экстракт смешивают с органическим растворителем, оставшимся после реакции, упаривают на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом, полученный остаток взвешивают и определяют выход.

Процесс синтеза кетопантолактона обусловлен тем, что электрический ток окисляет бромоводород (получается из бромида калия или натрия и серной кислоты) до брома, последний в свою очередь окисляет пантолактон до кетопантолактона, при этом регенерируется бромоводород, который вновь окисляется электрическим током. Таким образом, реализуется циклический характер использования системы бром - бромоводород в этом окислительном процессе; восполнение окислителя в системе происходит за счет электрического тока. Процесс восстановления брома на катоде до бромоводородной кислоты исключается за счет того, что при медленном перемешивании не происходит образования эмульсии и тяжелый бром, плохо растворимый в воде, практически не достигает катода, а попадает в органическую фазу, где действует как окислитель.

Одной из отличительных особенностей изобретения является обнаружение влияния перемешивания на выход кетопантолактона. Как правило, в органическом синтезе в гетерогенных системах рекомендуется интенсивное перемешивание (две жидкие фазы образуют эмульсию), в настоящем изобретении применяется очень слабое перемешивание; на нижней фазе образуются волны (она неразрывна). В результате этого не происходит восстановление брома до бромоводородной кислоты и кетопантолактона до пантолактона. В случае интенсивного перемешивания полная конверсия пантолактона не достигается.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение технологии получения кетопантолактона за счет создания технологически одностадийного процесса, совмещающего как химическую стадию окислительного дегидрирования пантолактона, так и электрохимическую стадию постепенного (дозированного) генерирования брома в реакционной среде в одном аппарате (электролизере). При этом отпадает, по сравнению с прототипом, необходимость использования опасного (ядовитого) и неудобного в обращении молекулярного брома и его электрохимического регенерирования на второй стадии, а также не требуется освещение 300-ваттной лампой накаливания. Таким образом, процесс в целом проводится в одну стадию в одном аппарате (электролизере) без использования разделенной электрохимической ячейки, и при этом возможно получение целевого продукта с достаточно высоким выходом (до 85%) при высокой конверсии исходного пантолактона (до 99%).

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение. Изобретение также соответствует критерию «изобретательский уровень», так как заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники.

Настоящее изобретение промышленно применимо, так как кетопантолактон находит широкое применение для получения пантотеновой кислоты (витамина В5), а также других биологически активных веществ на ее основе - пантотената кальция, пантетина, пантотенилового спирта.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

В электролизере объемом 300 мл в 100 мл воды растворяют 30 г сульфата натрия, добавляют серную кислоту до достижения рН среды 1, прибавляют 25 г бромида натрия. К приготовленной смеси добавляют раствор 10 г пантолактона (0,0769 моль) в 100 мл хлороформа. Опускают в водную фазу платиновый анод и стальной катод; площадь электродов 10 кв.см. При температуре 55-60°С и перемешивании магнитным мешальником со скоростью 3 оборота в секунду пропускают электрический ток в количестве 6 F/ моль пантолактона. После окончания пропускания электрического тока смесь перемешивают еще 1 час до практически полного обесцвечивания смеси.

Далее смесь разделяют на делительной воронке, верхнюю (водную) фазу экстрагируют хлороформом 2×0,25 мл, экстракт смешивают с органическим растворителем, оставшимся после реакции. Объединенные органические слои фильтруют через слой силикагеля (50 г) и активированного угля (30 г), выпаривают на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом водоструйного насоса. Полученный кетопатолактон взвешивают, получают 8,37 г (0,0654 моль, выход 85%).

Аналогично примеру 1 при различных условиях получен целевой продукт. Условия проведения процесса, конверсия пантолактона и выход кетопантолактона приведены в таблице.

Таблица

Влияние условий реакции на конверсию пантолактона (ПЛ) и выход кетопантолактона (КПЛ).

примера

Условия реакции

Материал электродов

Конверсия ПЛ, % (количество эл-ва F/моль ПЛ)

Выход КПЛ, % (количество эл-ва F/моль ПЛ)

Перемешиван. об/сек

Водная фаза

Органическая фаза

Т-ра, °C

2

рН=1, Na 2 SO 4 KВr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод - Ti

98(6)

85(6)

1

3

рН=1, Na 2 SO 4 NaBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

99(6)

75(5)

3

4

pH=1.5, Na 2 SO 4 NaBr

CCl 4

65-70

Анод - Pt, катод нерж. сталь

98(6)

82(6)

4

5

pH=0.5, Na 2 SO 4 KBr

CH 2 Cl 2

35-40

Анод - Pt, катод нерж. сталь

89(6)

81(6)

2

6

pH=1, Na 2 SO 4 KBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

61(4)

56(4)

3

7

pH=1, Na 2 SO 4 NaBr

СНСl 3

55-60

Анод графит, катод - Ti

98(6)

81(6)

3

Сравнительные примеры

8

pH=1, Na 2 SO 4 KBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

31(4)

27(4)

12

9

рН=1, Na 2 SO 4 KBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

54(6)

44(6)

12

10

pH=7 , Na 2 SO 4 NaBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

55(6)

49(6)

2

11

pH=1, Na 2 SO 4 NaBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

12(1)

9(1)

3

12

PH=1, Na 2 SO 4 KBr

СНСl 3

55-60

Анод - Pt, катод нерж. сталь

34(2)

28(2)

3

Как видно из таблицы, в сравнительных примерах 8 и 9 при скорости перемешивания 12 об/сек выход кетопантолактона составляет 27 и 44% при пропускании электричества в количестве 4 и 6F / моль пантолактона соответственно. При увеличении рН среды до 7 (пример 10) выход кетопантолактона составляет 49%. При пропускании недостаточного количества электричества 1F / моль (пример 11) и 2F / моль (пример 12) выход кетопантолактона составляет всего 9 и 28% соответственно.

Формула изобретения

1. Способ получения кетопантолактона путем окислительного дегидрирования пантолактона под действием брома в среде хлорсодержащего органического растворителя при нагревании с использованием электролизера, снабженного анодом и катодом, отличающийся тем, что окислительное дегидрирование пантолактона проводят под действием электрохимически генерированного брома из источника бромид-аниона в электролизере, дополнительно снабженном магнитным мешальником, в двухфазной системе, содержащей органический и водный слои, при пропускании электрического тока, равного 4-6 F на 1 моль пантолактона, и перемешивании реакционной массы со скоростью 1-4 оборотов в секунду при температуре 35-70°С и рН среды 0,5-1,5.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве источника бромид-аниона используют соли бромистоводородной кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащего органического растворителя используют хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют магнитный мешальник с соотношением длины мешальника к диаметру электролизера от 0,5 до 0,2.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что анод выполнен из платины либо графита, а катод выполнен из титана либо стали.

РИСУНКИ