Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2461555

(19)

RU

(11)

2461555

(13)

C1

(51) МПК C07D311/96 (2006.01)

A61K31/353 (2006.01)

A61P29/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.09.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011128215/04, 07.07.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

07.07.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 07.07.2011

(45) Опубликовано: 20.09.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Кирилов Т.Ф. и др. ЖОрХ, 2008, т.44(7), с.963-964. US 4588591 A, 13.05.1986. RU 2140917 C1, 10.11.1999. Yao Weijung et al. Organig Letters 2010, v.12. no.10, p.2422-2425.

Адрес для переписки:

614990, г.Пермь, ул. Букирева, 15, ПГУ, пат.пов. А.А. Онорину, рег. 126

(72) Автор(ы):

Кириллов Николай Федорович (RU),

Гаврилов Александр Геннадьевич (RU),

Махмудов Рамиз Рагибович (RU),

Марданова Людмила Геннадьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-3-ФЕНИЛ-2-ОКСАСПИРО[5,6]ДОДЕЦ-3-ЕН-1-ОНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых соединений, а именно 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онам общей формулы

Ar=4-BrC 6 H 4 , 4-ClC 6 H 4 ,

проявляющих анальгетическую активность, который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Технический результат - получены новые биологически активные соединения неизвестным ранее простым способом. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спиросоединениям и к способу получения неописанных ранее 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов формулы

I: Ar=4-BrC 6 H 4 (а), 4-ClC 6 H 4 (б),

проявляющих анальгетическую активность, которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах и здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделялись известными методами с выходами 43-48%.

Процесс протекает по схеме

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-она (Ia).

В круглодонную колбу помещали 1,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl 2 , 6 ммоль метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, 5 ммоль 3-(4-бромфенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-она, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 1,77 г (43%), т.пл. 120-121°C. ИК-спектр, , см -1 : 1665 (C=C), 1765 (C=O). Спектр ЯМР 1 H , м.д. (CDCl 3 ): 1.05-2.15 м [12H, (CH 2 ) 6 ], 3.42 д (1H, C 5 H, J 6.5 Гц), 5.78 д (1H, CH=, J 6.5 Гц), 6.91 д, 7.56 д (4H, 4-BrC 6 H 4 , J 8.4 Гц), 7.18-7.37 м (5H, Ph). Найдено, %: C 66.95; H 5.79; Br 19.26. C 23 H 23 BrO 2 . Вычислено, %: C 67.16; H 5.64; Br 19.43.

Пример 2. Синтез 3-фенил-5-(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-она (Iб).

Получали аналогично методике примера 1. В качестве исходных соединений были взяты метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты и 1-фенил-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-он. Выход 1,76 г (48%), т.пл. 108-109°C. ИК-спектр, , см -1 : 1670 (C=C), 1770 (C=O). Спектр ЯМР 1 H, , м. д. (CDCl 3 ): 1.04-2.14 м [12H, (CH 2 ) 6 ], 3.45 д (1H, C 5 H, J 5.6 Гц), 5.81 д (1H, CH=, J 5.6 Гц), 6.88 д, 7.58 д (4H, 4-ClC 6 H 4 , J 8.4 Гц), 7.10-7.37 м (5H, Ph). Найдено, %: C 75.08; H 6.19; Cl 9.49. C 23 H 23 ClO 2 . Вычислено, %: C 75.30; H 6.32; Cl 9.66.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (Ia, б) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединений (Ia, б) определяли методом горячая пластинка на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД 50 ). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Эффект считали достоверным при р 0,05. Результаты испытаний представлены в таблице. Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД 50 , мг/кг) соединений (Ia, б) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединения (Ia, б) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений (Ia, б) ЛД 50 составляет >1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединения (Ia, б) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов.

Анальгетическая активность 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов

п/п

Название соединения

Доза, мг/кг

Время оборонительного рефлекса на пике действия, с

1

5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он (Iа)

50

24.10±3.38 р<0,05

2

3-фенил-5-(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он (Iб)

50

26.10±3.28 р<0,05

3

Метамизол натрия

93 ЕД 50

16.33±3.02 р<0,05

4

Контроль, 2% крахмальная слизь

10.20±0.37

p - по отношению к контролю;

Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемые соединения (Ia, б) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. 4. S.409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. // М., 1971. С.100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. // М.: Медицина, 1977. С.196.

Формула изобретения

Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов общей формулы

Ar=4-BrC 6 H 4 , 4-ClC 6 H 4 ,

заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.