Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2462261

(19)

RU

(11)

2462261

(13)

C2

(51) МПК A61K38/00 (2006.01)

A61K47/40 (2006.01)

A61K9/08 (2006.01)

A61P31/04 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.09.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2009102803/15, 28.06.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

28.06.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

29.06.2006 JP 2006-179778

(43) Дата публикации заявки: 10.08.2010

(45) Опубликовано: 27.09.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 5648455, 15.07.1997. US 2005239692 A1, 27.10.2005. US 2003220237 A1, 27.11.2003.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 29.01.2009

(86) Заявка PCT:

JP 2007/063003 20070628

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/001849 20080103

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной, рег. 517

(72) Автор(ы):

НАКАДЗИМА Хирофуми (JP),

МАТИДА Харухико (JP)

(73) Патентообладатель(и):

АРИДЖЕН, ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (JP)

(54) ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ СОСТАВ АНТИБИОТИКА И РАСТВОР ДЛЯ ЕГО ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

(57) Реферат:

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к составу препарата для инъекции, содержащему депсипептидный антибиотик WAP-8294А 2 , в качестве активного ингредиента, который является стабильным и содержит WAP-8294A 2 в высокой концентрации, а также содержит 2-гидроксипропил- -циклодекстрин или -циклодекстрин в качестве стабилизатора или солюбилизатора, и рН состава варьирует между 2 и 4. Непосредственно перед использованием для получения раствора для внутривенного введения этот состав смешивают со средством для доведения рН, таким как декстроза, и с раствором для инфузии или разбавителем, содержащим раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Заявлены также способ получения состава, раствор для внутривенного введения и способ получения раствора для внутривенного введения. Группа изобретений обеспечивает снижение токсичности при высокой концентрации антибиотика, стабильность в течение длительного периода времени. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 пр., 3 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата депсипептидного антибиотика WAP-8294A, приготовленного для немедленного введения, который обладает заметной антибактериальной активностью против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), раствору для его внутривенного введения и способам его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

MRSA представляет собой устойчивый к лекарственным средствам Staphylococcus aureus , против которого антибиотики, включая метициллин, являлись неэффективными. Возникновение MRSA впервые опубликовано в 1961 г. в Англии, и впоследствии MRSA быстро распространился по всем миру. В настоящее время MRSA включает в себя 50-70% Staphylococcus aureus , выделенных в медицинских учреждениях, и является распространенным в больницах. Медицинские работники и пациенты легко подвержены инфекции MRSA посредством контакта внутри медицинских учреждений. Обычно здоровые лица становятся только носителями после инфекции MRSA, поскольку MRSA сам по себе является вариантом Staphylococcus aureus и обладает низкой патогенностью. С другой стороны, когда пожилые лица со сниженным иммунитетом, пациенты с иммунодефицитом, пациенты после операции или пациенты с интубированным катетером в трахее или кровеносном сосуде являются инфицированными MRSA, он пролиферирует в организме, вызывая различные инфекционные заболевания, такие как пневмония, энтерит, септицемия, эндокардит и менингит. На Западе и в Японии, где здравоохранение высоко развито, инфекции MRSA считают одними из наиболее серьезных инфекций в медицинских учреждениях и нуждаются в различных мерах противодействия для предупреждения его инфекций.

Поскольку не существует очевидной разницы в симптомах и прогрессировании между инфекциями MRSA и другими бактериальными инфекциями, инфекции MRSA очень трудно отличить по общей клинической картине и результатам лабораторных исследований. Диагноз подтверждают идентификацией MRSA микробиологическим исследованием. Для лечения инфекций MRSA эффективным является введение антибактериальных средств в сочетании с симптоматическим лечением. Однако необходимо использовать специальные антибактериальные средства, такие как ванкомицин и тейкопланин, которые являются эффективными против MRSA, поскольку MRSA является устойчивым к общепринятым антибактериальным средствам. При использовании этих средств дозу и период введения следует ограничивать до минимума, чтобы предотвратить появление новых устойчивых штаммов. В настоящее время антибактериальные средства, которые используют против инфекций MRSA, требуют довольно длительного периода времени, пока они проявят желательный эффект, и, таким образом, нельзя ожидать быстрого выздоровления пациентов.

В отличие от вышеописанной ситуации депсипептидный антибиотик, называемый WAP-8294A 2 , разработан в качестве многообещающего антибактериального средства (Патентный документ 1). WAP-8294A2 обладает относительно узким антибактериальным спектром и обладает заметно сильной противомикробной активностью против MRSA, и он может осуществлять бактерицидное уничтожение MRSA за короткий период времени. Таким образом, WAP-8294A 2 считают эффективным, особенно против острых приступов инфекций MRSA, из-за его сильного антибактериального действия и ожидают, что он будет являться лекарственным средством, которое может внести вклад в быстрое выздоровление пациентов в критическом состоянии из-за инфекций MRSA.

Патентный документ 1: Патент Японии 3339235

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как упомянуто выше, ожидают, что депсипептидный антибиотик WAP-8294A 2 будет являться лекарственным средством против инфекций MRSA, которые представляют собой серьезную проблему в больницах. Хотя это средство обладает сильной антибактериальной активностью, оно обладает тем недостатком, что трудно получить пригодный для инъекции состав и раствор для его внутривенного введения, который является стабильным при высоких концентрациях, пригодных для практического использования, так что невозможно применять его для практического использования.

Целью настоящего изобретения является предоставление пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения и раствора для введения WAP-8294A 2 , которые являются стабильными при высоких концентрациях. Возможность получения на практике пригодного для инъекции состава этого антибиотика будет очень полезной для лечения инфекций MRSA, для которых существует ограниченное число химиотерапевтических средств.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

WAP-8294A 2 является депсипептидным антибиотиком, обладающим структурной формулой (I), показанной ниже. Он оказывает сильное антибактериальное действие на MRSA. WAP-8294A 2 получают в виде гидрохлорида, и его раствор является сильно кислым. Стабильность водного раствора WAP-8294A 2 зависит от pH и концентрации. Он является стабильным в кислых условиях при низком pH. Однако при нейтральном pH он является вязким и проявляет тенденцию к образованию геля, и его стабильность снижается, когда его концентрация становится выше. Также, когда ионы, такие как ион натрия, присутствуют в водном растворе, он проявляет тенденцию к образованию геля даже при низком pH и проявляет тенденцию к формированию преципитатов при нейтральном pH.

Фармацевтические способы применяли, чтобы получить пригодный для инъекций на практике раствор WAP-8294A 2 , обладающий вышеупомянутыми физическими и химическими характеристиками, но являлось трудным получить стабильный пригодный для инъекции раствор, содержащий WAP-8294A 2 в высокой концентрации. При получении общепринятым способом пригодный для инъекции раствор WAP-8294A 2 представляет собой водный раствор с низкой концентрацией. Раствор является стабильным, но из-за увеличения необходимого количества раствора для введения, нагрузка на пациентов при инъекции раствора становится тяжелой. Раствор также является нестабильным при изменении его pH. Даже когда pH раствора доводят непосредственно перед введением, его необходимо использовать вскоре в течение 2-3 часов после доведения pH из-за нестабильности. Кроме того, общепринятый способ обладает тем недостатком, что микропреципитаты могут образоваться в растворе при близком к нейтральному pH, и, таким образом, необходимо использовать фильтр, чтобы предупредить вход преципитатов в кровеносные сосуды. Более того, после внутривенного введения может существовать опасность, что взаимодействие с ионами натрия и/или белками сыворотки в крови вызовет агрегацию молекул, вызывающую гематологические аномалии.

Авторы настоящего изобретения исследовали стабильность раствора WAP-8294A 2 . Как объясняют ниже, они обнаружили, что раствор 2-гидроксипропил- -циклодекстрина и раствор -циклодекстрина являются особенно хорошими для стабилизации WAP-8294A 2 среди солюбилизаторов, применяемых для инъекций. Дополнительные исследования выявили, что стабильный пригодный для инъекции раствор WAP-8294A 2 с высокой концентрацией можно получить с использованием этих солюбилизаторов или стабилизаторов и без доведения pH в отличие от общепринятых способов для получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения.

Обнаружили также, что, когда раствор для введения получают разведением и доведением pH с использованием этого состава, можно получить раствор с высокой концентрацией и малым объемом и более стабильный, чем раствор, полученный общепринятым способом. Более того, настоящий пригодный для инъекции раствор проявляет заметные терапевтические эффекты против инфекции MRSA, не вызывая гематологических аномалий после введения, как описано в описанных ниже фармакологических экспериментах с использованием моделей на животных.

Таким образом, настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата, приготовленного для немедленного введения, содержащему антибиотик WAP-8294A 2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающемуся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил- -циклодекстрин или -циклодекстрин в качестве солюбилизатора, и pH состава не доводят.

Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH, когда его используют. pH состава предпочтительно лежит в диапазоне между 2 и 4. Концентрация антибиотика WAP-8294A 2 в составе предпочтительно составляет 5-20 мг/мл. Концентрация 2-гидроксипропил- -циклодекстрина в составе предпочтительно составляет 2-50%, и концентрация -циклодекстрина предпочтительно составляет 0,5-2,5%.

Настоящее изобретение относится также к способу получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, где состав содержит антибиотик WAP-8294A 2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающегося тем, что 2-гидроксипропил- -циклодекстрин или -циклодекстрин используют в качестве солюбилизатора и pH не доводят при получении состава.

Кроме того, настоящее изобретение относится к раствору для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A 2 , содержащему вышеуказанный пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, смешанный с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH. Предпочтительное средство для доведения pH, применяемое в растворе для введения, представляет собой раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для инфузии или разбавитель предпочтительно представляет собой декстрозу.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A 2 , включающему в себя смешивание вышеупомянутого пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, по настоящему изобретению обладает благоприятными эффектами способности содержать высокую концентрацию WAP-8294A 2 и стабильности в течение длительного периода благодаря использованию 2-гидроксипропил- -циклодекстрина или -циклодекстрина в качестве солюбилизатора без доведения pH, чтобы преодолеть тот недостаток, что водный раствор WAP-8294A 2 предрасположен к гелеобразованию и не является стабильным.

Кроме того, раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению, полученный смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH непосредственно перед использованием, является стабильным при высокой концентрации и проявляет заметную антибактериальную активность против MRSA, не вызывая гематологических аномалий при введении.

Более того, поскольку пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 по настоящему изобретению может содержать высокую концентрацию WAP-8294A 2 , объем раствора для внутривенного введения может являться небольшим при введении пациенту, что делает возможным снижение нагрузки на пациента.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав по настоящему изобретению получают растворением антибиотика WAP-8294A 2 , обладающего вышеуказанной структурной формулой (1), в растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина или -циклодекстрина в качестве солюбилизатора или стабилизатора без доведения pH.

Антибиотик WAP-8294A 2 в качестве активного ингредиента обладает структурой, представленной вышеуказанной формулой (1), и является выделенным в форме гидрохлорида. Способы для его получения включают в себя, например, способ, как описано в описании Патента Японии 3339235. Этот способ включает в себя культивирование продуцирующих антибиотик WAP-8294A 2 бактерий, принадлежащих к роду Lysobacter, таких как штамм Lysobacter sp. WAP-8294A (FERM BP-4990), отделение антибиотика WAP-8294A 2 от культуральной среды и проведение дополнительных разделения и очистки для получения антибиотика WAP-8294A 2 .

Поскольку WAP-8294A 2 выделяют в форме гидрохлорида, его растворяют в растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина или -циклодекстрина без доведения pH, получая пригодный для инъекции раствор, обладающий pH 2-4.

В следующей таблице 1 показано, что 2-гидроксипропил- -циклодекстрин или -циклодекстрин в качестве солюбилизатора или стабилизатора являются превосходными для стабилизации WAP-8294A 2 .

Таблица 1

Стабильность раствора WAP-8294A 2 (сохраняемого при комнатной температуре)

*препарат раствора

результаты визуального осмотра раствора

сутки 0

сутки 10

сутки 80

контроль (без добавок; pH 2,8)

контроль (pH 2,8)+20% этанол

0,9% хлорид натрия

×

доведение pH

(с использованием карбоната натрия)

pH 3,8

×

pH 7,1

×

pH 3,8+20% этанол

×

pH 7,1+20% этанол

×

буфер

0,05 M ацетат натрия

×

0,05 M фосфат натрия

×

сахар

5% лактоза

5% маннит

5% сорбит

циклодекстрин

5% 2-гидроксипропил- -циклодекстрин

2% -циклодекстрин

катион

0,3% протаминсульфат

×

5% глюкозамин

×

0,3% протаминсульфат +20% этанол

×

5% глюкозамин + 20% этанол

×

аминокислота

5% глицин

1% аспарагиновая кислота

1 % глутаминовая кислота

* 100 мг WAP-8294A2 растворен в 10 мл каждого солюбилизатора. : прозрачный, текучий, : прозрачный, вязкий, ×: мутный, преципитация или агрегация

2-гидроксипропил- -циклодекстрин, содержащийся в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению, предпочтительно используют в диапазоне 1-50% и более предпочтительно 5-20%. Концентрация -циклодекстрина, которую используют, предпочтительно лежит в диапазоне 0,5-2,5% и более предпочтительно 1-2%.

WAP-8294A 2 можно растворять в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 20 мг/мл в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению. Более предпочтительно он содержится в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 15 мг/мл. Таким образом, по сравнению со способами предшествующего уровня техники с использованием солюбилизатора, отличного от 2-гидроксипропил- -циклодекстрина и -циклодекстрина, и доведением pH с помощью средства для доведения pH, можно получать пригодный для инъекции состав, который содержит высокую концентрацию WAP-8294A 2 и является стабильным.

Раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению можно получать смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и добавлением средства для доведения pH. Этот раствор предпочтительно доводят до pH 6-8. Количество добавляемого раствора для инфузии или разбавителя можно подходящим образом определить на основании концентрации WAP-8294A 2 в пригодном для инъекции составе, объема, подходящего для введения, дозы WAP-8294A 2 и т.д. Раствор для введения можно получать в относительно высокой концентрации, такой как 7,5 мг/мл, и его предпочтительно получают в концентрации 0,1 мг/мл - 5 мг/мл и более предпочтительно 0,1 мг/мл - 3 мг/мл. Согласно способу предшествующего уровня техники полученный раствор подвержен образованию преципитации и не является стабильным даже при концентрации 0,1 мг/мл. После введения могут возникать также гематологические нарушения.

Можно использовать любой раствор для инфузии или разбавитель, который является общепринятым, но предпочтительно с точки зрения стабильности он представляет собой декстрозу. В качестве средства для доведения pH предпочтительно используют раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для введения по настоящему изобретению может также содержать общепринятые в фармацевтике добавки, такие как консерванты.

Раствор для введения по настоящему изобретению можно вводить капельной инфузией, и он является применимым в качестве средства для лечения бактериальных инфекций, особенно инфекций, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus .

Доза настоящего препарата меняется в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, способа введения, частоты введения, состояния пациента и т.д. Например, взрослым вводят предпочтительно 0,5-30 мг/кг в сутки WAP-8294A 2 .

Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры и фармакологические эксперименты, однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.

ПРИМЕР 1

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 16% растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A 2 растворяли в 200 мл 16% раствора 2-гидроксипропил- -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A 2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 2

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 5% растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A 2 растворяли в 100 мл 5% раствора 2-гидроксипропил- -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A 2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 3

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 2% растворе -циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A 2 растворяли в 100 мл 2% раствора -циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A 2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 4

Получение раствора для внутривенного введения WAP-8294A 2

20 мл пригодного для инъекции состава, содержащего 5 мг/мл WAP-8294A 2 в 16% растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина, полученного в примере 1, нейтрализовали добавлением 2 мл средства для доведения pH, которое получали добавлением 0,1 Н гидроксида натрия к фосфатному буферу, состоящему из 39 объемов 100 мМ гидрофосфата динатрия и 61 объема 100 мМ дигидрофосфата натрия, для получения конечной концентрации гидроксида натрия 0,02 Н. 78 мл 5% раствора декстрозы для инъекций добавляли к этому раствору, пока общий объем не достигнет 100 мл. Полученный раствор для введения обладал pH 6,9 и осмоляльностью 230 мОсм/кг. Полученный раствор являлся стабильным при комнатной температуре в течение 24 часов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

4-суточное исследование токсичности повторной дозы на мышах

Мышам вводили повторную дозу в течение четырех суток и сравнивали результаты токсичности для раствора для внутривенного введения по настоящему изобретению и общепринятого раствора в трех различных дозах 50 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки и 2 мг/кг/сутки. Пригодный для инъекции раствор WAP-8294A 2 по настоящему изобретению получали способом, показанным в примере 4 (с 2-гидроксипропил- -циклодекстрином), а раствор предшествующего уровня техники представлял собой раствор WAP-8294A 2 , приготовленный в растворе 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия. Эти дозы соответствовали 7,5 мг/мл, 1,5 мг/мл и 0,3 мг/мл, соответственно по WAP-8294A 2 .

В результате, как показано в таблице 2, в группе с введением 50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл по WAP-8294A 2 ) раствора предшествующего уровня техники все мыши погибли с развитием клонических судорог сразу после введения на сутки 1. В отличие от этого в группе с введением 50 мг/кг/сутки настоящего раствора не присутствовало смертей или аномалий клинических признаков. Что касается гематологических нарушений, в группе с введением 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) раствора предшествующего уровня техники наблюдали тенденцию к низким значениям уровня эритроцитов, гемоглобина и к низкому гематокриту и к сниженным уровням тромбоцитов. С другой стороны, в группе с введением 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) и 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) настоящего раствора аномалий не было. Наблюдали явную разницу между раствором предшествующего уровня техники и настоящим раствором по отношению к смертности и гематологическим аномалиям.

Таким образом, настоящий раствор WAP-8294A 2 обладал заметным улучшением по отношению к токсикологии, например увеличением летальной дозы и сниженной токсичностью для крови.

Таблица 2

Результаты 4-суточного исследования токсичности повторной дозы на мышах (общее состояние и гематологические аномалии)

смертность

и общее состояние

гематологические аномалии

общепринятый раствор

2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл)

без аномалий

без аномалий

10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл)

без аномалий

аномалии

50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл)

все мыши погибли

раствор по настоящему изобретению

2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл)

без аномалий

без аномалий

10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл)

без аномалий

без аномалий

50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл)

без аномалий

слабые аномалии

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Исследование эффективности in vivo на модели инфекции MRSA

Эффективность сравнивали для настоящего раствора WAP-8294A 2 , полученного способом, показанным в примере 4, и ванкомицина для инъекции (в 5% растворе декстрозы) с использованием модели инфекции MRSA на мышах. Через час после внутривенной инокуляции MRSA (штамм ATCC 33591) каждую однократную дозу тестируемого раствора вводили внутривенно, и смертность мышей наблюдали в течение недели.

50% эффективную дозу (мг/кг) рассчитывали по коэффициенту выживаемости при каждой дозе. Как показано в таблице 3, 50% эффективная доза настоящего раствора WAP-8294A 2 была в 52 раза ниже, чем для ванкомицина. Подтвердили, что для настоящего раствора для введения WAP-8294A 2 показали значительную эффективность против инфекции MRSA у мышей.

Таблица 3

Сравнение эффективности в модели инфекции MRSA на мышах

для настоящего раствора WAP-8294A 2 и ванкомицина для инъекции

тестируемый образец

выживаемость (%) при каждой дозе (мг/кг)

50% эффективная доза

10

3,0

1,0

0,3

0,1

0,03

0,01

WAP-8294A 2

-

100

100

100

60

30

10

0,06 мг/кг

ванкомицин

100

30

0

-

-

-

-

3,12 мг/кг

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение относится к стабильному пригодному для инъекции составу, содержащему высокую концентрацию депсипептидного антибиотика WAP-8294A 2 , для получения непосредственно перед использованием. Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и средством для доведения pH непосредственно перед использованием для получения раствора для введения инъекцией. Полученный раствор является стабильным при высокой концентрации и способствует снижению летальной токсичности и улучшению профиля токсичности для гематологии, например уменьшению уровня эритроцитов, уменьшению уровня тромбоцитов и т.д. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предоставлен состав для практического применения, в полной мере обладающий отличной антибактериальной активностью антибиотика WAP-8294A 2 , и предоставлен в высокой степени безопасный и чрезвычайно эффективный терапевтический способ, особенно против инфекций MRSA.

Формула изобретения

1. Стабильный концентрированный состав препарата для инъекции, содержащий антибиотик WAP-8294A 2 , следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающийся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил- -циклодекстрин или -циклодекстрин в качестве солюбилизатора и рН состава варьирует между 2 и 4

2. Состав, как указано по п.1, который предназначается для получения раствора для внутривенного введения посредством смешивания с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

3. Состав, как указано по любому из пп.1 или 2, содержащий антибиотик WAP-8294A 2 в концентрации 5-20 мг/мл.

4. Состав, как указано по п.1, где концентрация 2-гидроксипропил- -циклодекстрина составляет 2-50%.

5. Состав, как указано по п.1, где концентрация -циклодекстрина составляет 0,5-2,5%.

6. Способ получения состава препарата по п.1, включающий растворение гидрохлорида WAP-8294A 2 в растворе 2-гидроксипропил- -циклодекстрина или -циклодекстрина без доведения рН.

7. Раствор для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A 2 , содержащий пригодный для инъекции состав препарата, как указано по любому из пп.1-5, смешанный с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

8. Раствор, как указано по п.7, где средство для доведения рН содержит раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия.

9. Раствор, как указано по п.8, где раствор для внутривенной инфузии или разбавитель представляет собой декстрозу.

10. Способ получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A 2 , включающий в себя смешивание а) пригодного для инъекции состава препарата по п.1, b) средства для доведения рН и с) раствора для внутривенной инфузии или разбавителя.