Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2468815

(19)

RU

(11)

2468815

(13)

C1

(51) МПК A61K38/20 (2006.01)

A61K38/21 (2006.01)

A61P31/14 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 07.12.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011133072/15, 08.08.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

08.08.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 08.08.2011

(45) Опубликовано: 10.12.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Пэгиинтерферон а-2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков. - Клиническая гепатология, 2011, 7(1), с.22-27. RU 2306934 C1, 27.09.2007. RU 2180599 С2, 20.03.2002. WO 2001050987 А2, 19.07.2001. WO 2010009762 А1, 28.01.2010.

Адрес для переписки:

119991, Москва, ГСП-1, Ломоносовский пр-кт, 2/62, НЦЗД РАМН, научно-организационный отдел, патентоведу Е.В. Наливайко

(72) Автор(ы):

Волынец Галина Васильевна (RU),

Потапов Александр Сергеевич (RU),

Пахомовская Надежда Леонидовна (RU),

Цимбалова Екатерина Георгиевна (RU),

Сурков Андрей Николаевич (RU),

Полякова Светлана Игоревна (RU),

Чёткина Татьяна Сергеевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр здоровья детей" Российской академии медицинских наук (RU)

(54) СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С. Способ лечения включает введение препарата интерферона альфа-2а(роферон) и дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 часов. Первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. Изобретение позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон). 3 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С.

Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов путем внутримышечного введения больному препаратов альфа-интерферона и альфа-фетопротеина человека, которые смешивают в одном шприце непосредственно перед применением, 1 раз в день в течение 30 дней (патент РФ 2369403).

Известен способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей, включающий определение иммунологических показателей крови ребенка, при этом в качестве иммунологического показателя крови определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови до начала интерферонотерапии и при значении показателя ниже 0,31 у.е. прогнозируют эффективность терапии, а при значении 0,31 у.е. и выше - неэффективность терапии (патент РФ 2379689).

Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов, заключающийся во введении реаферона в сочетании с гепатопротектором, при этом реаферон вводят ежедневно внутримышечно в дозе 3 млн ед. в сутки в сочетании с пероральным введением липроксола в дозе 2 г 3 раза в день за 15-30 мин до еды, курс лечения 6 месяцев (патент РФ 2286792).

Хронический гепатит С (ХГС) у детей клинически протекает, как правило, достаточно мягко, уровень ферментов, характеризующих цитолитическую активность, часто остается нормальным, аутоиммунные процессы чрезвычайно редки, а морфологические изменения в печени весьма умеренны. Тем не менее у детей возможно прогрессирование заболевания печени, а у 4-6% детей развивается выраженный фиброз и цирроз печени уже в детском возрасте. Поэтому детям с хроническим гепатитом С необходимо проводить противовирусную терапию. Первичная цель лечения состоит в том, чтобы уничтожить инфекцию с целью предотвращения более поздних ее осложнений в виде прогрессирования болезней печени, развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Ответ на проводимую терапию у детей значительно отличается от такового у взрослых. Метаанализ педиатрических исследований, проведенных в 1990-2000 гг. в мире, показал, что стабильный вирусологический ответ при проведении монотерапии интерферонами у детей составил 36%, тогда как у взрослых - лишь 7-15%.

Известен способ комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, который позволяет достичь стойкого вирусологического ответа у 57% детей с генотипами 1, 4, 5 и 6 HCV и у 94% детей с генотипами 2 и 3 HCV. Частота стойкого вирусологического ответа у детей выше, чем в сходных исследованиях у взрослых (Sokal E., Bourgois A., Stphenne X., Silveira Т., Porta G., Gardovska D., Fischler В., Kelly D. Пегинтерферон -2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков // Клиническая гепатология. - 2011. - 7(1). - С.22-27).

Недостатком способа является то, что применение пегилированных интерферонов и рибавирина в педиатрической практической практике в настоящее время ограничено.

Этот способ выбран нами за прототип.

Задачей изобретения является разработка способа повышения эффективности интерферонотерапии детей с хроническим гепатитом С.

Техническим результатом осуществления способа является достижение более длительной стабильной ремиссии, чем при применении монотерапии интерфероном.

Сущность способа заключается в том, что в схему лечения интерфероном альфа-2а (Роферон) на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) 2 раза в неделю с интервалом 48 часов, первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь препарат принимают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.

В зависимости от генотипа HCV лечение продолжается либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).

На базе НЦЗД РАМН наблюдали 70 детей в возрасте от 5 до 17,5 лет с хроническим вирусным гепатитом С. Всем детям проводили комплексное обследование, включающее биохимические, иммунологические, вирусологические исследования, а также проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковую фиброэластометрию, пункционную биопсию и морфологическое исследование биоптатов печени. Также проводили определение RNA HCV методом ПЦР и его генотипирование. Количественное определение RNA HCV проводили до начала лечения, через 4, 12, 24, 48 недель лечения, а детям, получавшим терапию в течение 48 недель, - через 24 недели после ее отмены.

Группу детей, которым проводили комплексное лечение ХГС с использованием интерферона альфа-2а (Роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин), составили 15 человек в возрасте от 4 до 16,5 лет. В группе 8 детей с генотипом 1 HCV, лечение которым проводили в течение 48 недель, и 7 детей - с генотипом 2 и 3 HCV, лечение которым проводили в течение 24 недель.

Способ осуществляют следующим образом. Проводили комплексную терапию ХГС с использованием интерферона альфа-2а, препарат вводили подкожно по 3 млн. ME 3 раза в неделю в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин). Препарат использовали 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения с подкожным введением по 0,02 мг/кг в сутки, но не более 1,0 мг, первые 2 недели терапии с последующим переходом на пероральный прием препарата в той же дозе 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь назначают препарат перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. В зависимости от генотипа HCV лечение продолжалось либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).

Группу сравнения составили 40 детей от 3 до 17 лет с хроническим гепатитом С, которые получали монотерапию интерфероном альфа-2а. В этой группе было 27 детей с генотипом 1 HCV, их них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 16 детей в течение 24 недель, после чего интерферонотерапия была отменена в связи с ее неэффективностью. 13 детей с генотипом 2 и 3 HCV, из них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 2 ребенка - в течение 24 недель, при этом у одного ребенка интерферонотерапия была закончена, а у одного - отменена в связи с ее неэффективностью. В этой группе детей был проведен ретроспективный анализ результатов интерферонотерапии по указанным критериям (см. Таблицу).

Эффективность интерферонотерапии оценивали по следующим критериям:

- снижение количества RNA HCV до неопределяемого уровня расценивалось как вирусологическая ремиссия;

- снижение уровня RNA HCV на 2 log 10 от исходного значения через 4 недели лечения расценивалось как быстрый вирусологический ответ;

- снижение уровня RNA HCV на 2 log 10 от исходного значения через 12 недель лечения расценивалось как ранний вирусологический ответ;

- элиминация RNA HCV по завершении курса противовирусного лечения расценивалось как первичная ремиссия;

- сохраняющаяся первичная ремиссия через 6 месяцев после отмены противовирусной терапии расценивалась как стабильная ремиссия.

Таблица результатов интерферонотерапии

Критерии оценки

Интерферон альфа-2а (Роферон) n=40; генотип 1 HCV n=27, генотип 2/3 HCV n=13

Интерферон альфа-2а (Роферон)+рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) n=15; генотип 1 HCV n=8, генотип 2/3 HCV n=7

Стандарт лечения

Заявляемый способ

Быстрый вирусологический ответ

22 из 40

3 из 15

55,0%

20,0%

Генотип 1 HCV

13 из 27

1 из 8

48,1%

12,5%

Генотип 2/3 HCV

9 из 13

2 из 7

69,2%

28,6%

Ранний вирусологический ответ

7 из 40

2 из 15

17,5%

13,3%

Генотип 1 HCV

6 из 27

2 из 8

22,2%

25,0%

Генотип 2/3 HCV

1 из 13

0 из 7

7,7%

0%

Вирусологическая ремиссия через 4 недели лечения

2 из 40

7 из 15

5,0%

46,7%

Генотип 1 HCV

0 из 27

2 из 8

0%

25,0%

Генотип 2/3 HCV

2 из 13

5 из 7

15,4%

71,4%

Вирусологическая ремиссия через 12 недель лечения

8 из 40

8 из 15

20,0%

53,3%

Генотип 1 HCV

2 из 27

2 из 8

7,4%

25,0%

Генотип 2/3 HCV

6 из 13

6 из 7

46,2%

85,7%

Первичная ремиссия

14 из 40

11 из 15

35,0%

73,3%

Генотип 1 HCV

3 из 27

4 из 8

11,1%

50,0%

Генотип 2/3 HCV

11 из 13

6 из 7

84,6%

85,7%

Стабильная ремиссия

12 из 40

9 из 15

30,0%

60,0%

Генотип 1 HCV

3 из 27

3 из 8

11,1%

37,5%

Генотип 2/3 HCV

9 из 13

6 из 7

69,2%

85,7%

Клинические примеры

Пример 1. Девочка Ш., 5 лет. Ребенок от VI беременности (I-III мертворождения) от женщины, страдающей хроническим гепатитом С (фаза репликации). При обследовании в биохимических анализах крови выявлена цитолитическая активность: ACT 106,2 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40), щелочная фосфатаза 413 ед., выявлено умеренное увеличение печени. При дополнительном обследовании обнаружен AntiHCV. После проведенных клинико-лабораторных исследований диагностирован гепатит неуточненной этиологии, а после обнаружения РНК HCV диагностирован острый вирусный гепатит С. Проводили лечение вифероном. В 1 год при повторном обследовании в биохимических анализах крови сохранялось повышение цитолитической активности (ACT 93,3 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40)). Был проведен повторный курс лечения вифероном в течение 3 месяцев. Эффекта получено не было, в возрасте 1,5 лет диагностирован хронический гепатит С. В возрасте 3,5 проведено генотипирование HCV - генотип 1b. В возрасте 4 лет девочка поступает в НЦЗД РАМН для обследования и лечения. Методом ПЦР РНК HCV 1х105 копий/мл, генотип Ib. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании выявлены признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet 1 балл - слабый. Девочке проводили лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеописанными схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения количество РНК HCV увеличилось до 8,8х104 копий/мл, через 24 недели лечения количество РНК HCV 1,0х104 копий/мл, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Пример 2. Девочка М., 16 лет. В биохимических анализах крови: билирубин 19,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 3,3 мкмоль/л, ACT - 38 ед., АЛТ - 38 ед. РНК HCV - 7х106 копий/мл, генотип 1b. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата печени выявлен хронический перипортальный гепатит. Степень активности хронического гепатита по K. Ishak 6 б. Индекс гистологической активности в баллах по Knodell 9 б. Ребенок был включен в протокол противовирусной терапии препаратом Роферон-А в дозе 3 млн ME x 3 раза в нед. в течение 6 месяцев. Достигнута ремиссия (РНК HCV - отрицательная) и терапия была завершена. В течение последующих 6 месяцев наблюдения отмечался рецидив вирусологической активности. При обследовании в возрасте 13 лет цитолитической активности в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 28 ед., АСТ - 36 ед.). РНК HCV - 5,29×106 коп./мл. В возрасте 16 лет в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 38 ед., АСТ - 29 ед.). РНК HCV 1,17 х 107 коп./мл. Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам.

Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до 1,0×104 копий/мл (быстрый вирусологический ответ), через 12 недель лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), через 24 недели лечения и через 48 недель лечения РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Пример 3. Девочка А., 6 лет. Мать страдает хроническим вирусным гепатитом С (впервые antiHCV у матери обнаружены во время беременности), у бабушки по материнской линии - цирроз печени. При обследовании в возрасте 4 лет antiHCV - положительно, РНК HCV - 3,9×105 копий/мл, генотип 1а (генотип совпадает с генотипом вируса гепатита С у матери). В биохимических анализах крови повышения цитолитической активности и показателей холестаза не отмечалось, билирубиновый обмен не нарушен, синтетическая функция печени сохранна. В возрасте 6 лет antiHCV - положительно, РНК гепатита С 1,8×106 копий/мл, генотип 1а. Проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата - признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet - 1 балл (слабый). Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения РНК HCV - отрицательно, через 24 недели лечения РНК HCV отрицательно, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Использование предложенного способа позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон).

Формула изобретения

Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита С у детей, включающий применение препарата интерферона альфа-2а(роферон), отличающийся тем, что дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 ч, причем первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием с последующим переходом на пероральный прием препарата в по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.