Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2469031

(19)

RU

(11)

2469031

(13)

C2

(51) МПК C07D401/14 (2006.01)

C07D403/14 (2006.01)

C07D417/14 (2006.01)

C07D413/14 (2006.01)

A61K31/4439 (2006.01)

A61K31/496 (2006.01)

A61K31/506 (2006.01)

A61K31/5377 (2006.01)

A61P9/00 (2006.01)

A61P7/06 (2006.01)

A61P13/12 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 07.12.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2009119431/04, 12.10.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

12.10.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

26.10.2006 DE 102006050516.6

(43) Дата публикации заявки: 10.12.2010

(45) Опубликовано: 10.12.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2005/030121 А2, 07.04.2005. RU 2264387 C2, 20.11.2005.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 26.05.2009

(86) Заявка PCT:

EP 2007/008877 20071012

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/067871 20080612

Адрес для переписки:

105064, Москва, а/я 88, "Патентные поверенные Квашнин, Сапельников и партнеры"

(72) Автор(ы):

ТЕДЕ Кай (DE),

ФЛАММЕ Инго (DE),

ОМЕ Феликс (DE),

ЭРГЮДЕН Йенс-Керим (DE),

ШТОЛЛЬ Фридерике (DE),

ШУМАХЕР Йоахим (DE),

ВИЛЬД Ханно (DE),

КОЛЬКХОФ Петер (DE),

БЕК Хартмут (DE),

КЕЛЬДЕНИХ Йорг (DE),

АКБАБА Метин (DE),

ЙЕСКЕ Марио (DE)

(73) Патентообладатель(и):

Байер Фарма Акциенгезельшафт (DE)

(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИГИДРОПИРАЗОЛОНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) Реферат:

Данное изобретение относится к производным дигидропиразолонов формулы (I), где R 1 означает гетероарильную группу нижеприведенных формул, в которых * означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R 4 или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, Е означает О или S, R 2 , R 3 и R 4 имеют определения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу их получения. Соединения формулы (I) ингибируют активность HIF-пролилгидроксилазы и могут применяться для лечения и/или профилактики болезней, а также применяться для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности кардиоваскулярных и гематологических заболеваний, болезней почек, а также содействия в заживлении ран. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл., 178 пр.

, или

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

в которой

R 1 означает гетероарильную группу формулы

или

в которых

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает при каждом отдельном появлении C-R 4 или N, при этом максимум два члена цикла А одновременно означают N, и

R 4 в каждом отдельном случае независимо друг от друга означают водород или заместители, выбранные из группы циано, (С 1 -С 6 )-алкил,

C(=O)NH 2 , где (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен до трех атомов галогена;

Е означает О или S;

R 2 означает гетероарильную группу формулы

или

в которых # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G соответственно означает C-R 6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N,

R 6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из галогена, циано, (C 1 -С 6 )-алкила, (С 3 -С 6 )-циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранного из N, О и S, C(=O)-OR 10 , -SO 2 R 25 , -OR 28 , -SR 28 и NR 30 R 31 , где

(i) (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR 18 -C(=O)-OR 19 , -OR 28 и -NR 30 R 31 ,

(ii) 4-10-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы (С 1 -С 6 )-алкил, -C(=O)-R 9 , -C(=O)-OR 10 , CONHR 11 R 22 , гидрокси, (С 1 -С 4 )алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино и пирролидинила,

при этом (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из циано, гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино и ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино;

(iii) R 9 , R 10 , R 11 , R 19 , R 25 и R 30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С 1 -С 6 )-алкил,

R 28 при каждом отдельном появлении означает остаток, выбранный из водорода, (С 1 -С 6 )-алкила и азетидинила, причем (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиамино и ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (С 1 -С 4 )-алкоксикарбонилом;

(iv) R 12 , R 18 и R 31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода и (С 1 -С 6 )-алкила;

и

J означает S и

R 3 означает водород,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

А означает при каждом отдельном появлении C-R 4 или N, при этом максимум два члена А в цикле одновременно означают N, где

R 4 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С 1 -С 6 )-алкил,

при этом названный (С 1 -С 6 )-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, и

Е означает О или S,

где R 2 означает гетероарильную группу формулы

или

где # означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, G соответственно означает C-R 6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, в котором

R 6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С 1 -С 6 )-алкил, (С 3 -С 6 )-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR 10 , -OR 28 и -NR 30 R 31 , где

(i) (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из

группы, включающей фтор, хлор, бром, -NR 18 -C(=О)-OR 19 , -OR 28 и -NR 30 R 31 ,

(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С 1 -С 4 )-алкил, гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино,

(iii) R 10 , R 11 , R 19 и R 30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С 1 -С 6 )-алкил, причем

R 28 при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С 1 -С 6 )-алкила и азетидинила, причем (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиамино и ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь, может быть замещен (C 1 -С 4 )-алкоксикарбонилом;

(iv) R 12 , R 18 и R 31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С 1 -С 6 )-алкил,

J означает S и

R 3 означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой R 1 означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, А означает при каждом отдельном появлении C-R 4 или N, при этом максимум один из членов цикла А равен N, где

R 4 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей циано, (С 1 -С 6 )-алкил,

при этом названный (С 1 -С 6 )-алкильный остаток, в свою очередь, может иметь до трех заместителей, таких как фтор, и

Е означает О или S,

R 2 означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

G соответственно означает C-R 6 или N, при этом не более одного из двух членов цикла G означают N, где

R 6 в каждом отдельном случае, независимо друг от друга, означает водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С 1 -С 6 )-алкил, (С 3 -С 6 )-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, -C(=O)-OR 10 , -OR 28 и -NR 30 R 31 , где

(i) (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может иметь от одного до трех заместителей, одинаковых или разных, выбранных из группы, включающей фтор, -NR 18 -C(=O)-OR 19 , -OR 28 и -NR 30 R 31 ,

(ii) 4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы, включающей (С 1 -С 6 )-алкил, гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, при этом (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен заместителем, выбранным из гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино,

(iii) R 10 , R 11 , R 19 , и R 30 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С 1 -С 6 )-алкил,

R 28 при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из водорода, (С 1 -С 6 )-алкила и азетидинила, причем (С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может быть замещен амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиамино и ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, а азетидинил, в свою очередь может быть замещен (C 1 -С 4 )-алкоксикарбонилом;

(iv) R 12 , R 18 и R 31 независимо друг от друга при каждом отдельном появлении означают остаток, выбранный из группы, включающей водород и (С 1 -С 6 )-алкил,

J означает S и

R 3 означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой

R 1 означает гетероарильную группу формулы

или

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом,

и R 4 означает водород, циано, (С 1 -С 4 )-алкил и трифторметил,

R 2 означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом, и

R 6 , R 6A и R 6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С 1 -С 6 )-алкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем

(С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси или амино,

и

4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (С 1 -С 4 )-алкил, гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, и

R 3 означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой

R 1 означает гетероарильную группу формулы

где

* означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом

и

R 4 означает водород, циано или (С 1 -С 4 )-алкил,

R 2 означает гетероарильную группу формулы

или

где

# означает место соединения с дигидропиразолоновым циклом

и

R 6 , R 6A и R 6B являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород или заместитель, выбранный из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, (С 1 -С 6 )-алкил, и 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, причем

(С 1 -С 6 )-алкил, в свою очередь, может иметь заместитель, такой как гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси или амино,

и

4-6-членный гетероциклоалкил, в свою очередь, может соответственно иметь один или два заместителя, одинаковых или разных, таких как (C 1 -С 4 )-алкил, гидрокси, (С 1 -С 4 )-алкокси, амино, моно-(С 1 -С 4 )-алкиламино, ди-(С 1 -С 4 )-алкиламино, и

R 3 означает водород,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. 2-(6-Морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Гидрохлорид 2-(6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

8. 2-[5-(Гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он по п.1, имеющий следующую формулу:

и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Гидрохлорид 2-[5-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]-4-[4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она по п.1, имеющий следующую формулу:

10. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в пп.1-5, в которой R 3 означает водород, отличающийся тем, что сначала соединение формулы (V)

в которой R 1 имеет указанные в пп.1-5 значения и

Z 1 означает метил или этил,

конденсируется с соединением формулы (VI)

в которой

Z 2 означает метил или этил,

с образованием соединения формулы (VII)

в которой Z 1 и R 1 имеют указанные выше значения,

и затем в присутствии кислоты взаимодействует с соединением формулы (III)

в которой R 2 имеет указанное в пп.1-5 значение,

с образованием соединений формулы (IV-A)

в которой Z 1 , R 1 и R 2 имеют указанные выше значения, которые уже при этих условиях проведения реакции или в последующей стадии реакции под влиянием оснований циклизуются с образованием соединений формулы (I), в которой R 3 означает водород.

РИСУНКИ