Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2470631

(19)

RU

(11)

2470631

(13)

C2

(51) МПК A61K31/135 (2006.01)

A61K9/08 (2006.01)

A61K47/10 (2006.01)

A61P37/02 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - действует Пошлина: учтена за 7 год с 09.08.2012 по 08.08.2013

(21), (22) Заявка: 2011106364/15, 08.08.2006

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

08.08.2006

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

09.08.2005 US 60/706,820

(62) Номер и дата подачи первоначальной заявки, из которой данная заявка выделена: 2008108887 20050808

(43) Дата публикации заявки: 27.08.2012

(45) Опубликовано: 27.12.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 2004/0058894 A1, 25.03.2004. RU 219816 C2, 10.02.2003. WO 2005/032465 A2, 14.04.2005. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.41-42. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47.

Адрес для переписки:

105082, Москва, Спартаковский пер., 2, стр. 1, секция 1, этаж 3, "ЕВРОМАРКПАТ"

(72) Автор(ы):

ГЕОРГОУСИС Вивиан (US),

ТОН Вэйцинь (US)

(73) Патентообладатель(и):

НОВАРТИС АГ (CH)

(54) ЖИДКИЕ СОСТАВЫ

(57) Реферат:

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтический концентрат для разбавления перед пероральным введением, включающий модулятор или агонист рецептора S1P, выбранный из группы, включающей 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)] пропан-1,3-диол, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или соответствующий фосфат, и 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, соответственно, и от 65 до 99 мас.% пропиленгликоля, и необязательно один или более других растворителей, один или более ароматизаторов и/или один или более консервантов, все компоненты добавляют вплоть до 100 мас.%. Также описан фармацевтический раствор, включающий концентрат, применение концентрата и способ лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы с помощью данного концентрата. Изобретение обладает физической стабильностью на протяжении длительных периодов времени. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 пр.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор или агонист рецептора сфингозин-1 -фосфата или его фармацевтически приемлемую соль.

Сфингозин-1-фосфат (далее «S1P») является природным липидом из сыворотки. В настоящее время известны восемь рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Модуляторы или агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, например, 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X:

где Z означает Н, C 1 -С 6 алкил, С 2 -С 6 алкенил, С 2 -С 6 алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C 1 -С 6 алкил, содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, С 3 -С 8 циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH 2 -R 4z , где R 4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а):

где Z 1 означает химическую связь или О, предпочтительно О,

каждый из радикалов R 5z и R 6z независимо означает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R 1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), каждый из радикалов R 2z и R 3z независимо означает Н, С 1 -С 4 алкил или ацил.

Группа формулы Х означает концевую функциональную группу, присоединенную к остатку, который является гидрофильным или липофильным и включает один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков, и таким образом образуется молекула, в которой по крайней мере один заместитель Z и R 1z означает остаток формулы (а) или включает его, и указанная молекула является агонистом одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Агонисты или модуляторы рецептора S1P означают соединения, которые передают сигнал в качестве агонистов в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1-фосфата, например, S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может приводить, например, к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков с образованием на субъединицах G -ГТФ и G -ГТФ и/или к повышению уровня фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации с понижением активности сигнальных путей/киназ.

Связывающую активность агонистов или модуляторов рецепторов S1P с конкретным рецептором S1P человека определяют по следующей методике.

Агонистическую или модулирующую активность соединений определяют с использованием рецепторов S1P человека: S1P 1 , S1P 2 , S1P 3 , S1P 4 и S1P 5 . Функциональную активацию рецептора оценивают, измеряя уровень индуцированного соединением связывания ГТФ [ - 35 S] с мембранным белком, выделенным из трансфектированных клеток СНО или RH7777, которые устойчиво экспрессируют соответствующий рецептор S1P человека. Для анализа используют метод SPA (с использованием сцинтилляционных гранул). Готовят серийные разведения соединений из растворов в ДМСО и добавляют к гранулам SPA (Amersham-Pharmacia) с иммобилизованным мембранным белком, экспрессирующим рецептор S1P, (10-20 мкг в лунке) в присутствии 50 мМ Hepes, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl 2 , 10 мкМ ГДФ, 0,1% обезжиренного БСА и 0,2 нМ ГТФ [ - 35 S] (1200 Ки/ммоль). После инкубации в 96-луночном микропланшете при КТ в течение 120 мин несвязанный ГТФ [ - 35 S] отделяют центрифугированием. Люминесценцию гранул SPA, индуцированную связанным с мембраной ГТФ [ - 35 S], измеряют на ридере TOPcount plate reader (Packard). Величины ЕС 50 рассчитывают с использованием стандартного программного обеспечения для аппроксимации кривых. Полученные результаты анализа свидетельствуют о том, что агонисты или модуляторы рецептора S1P предпочтительно проявляют афинность к рецептору S1P, которая составляет<50 нМ.

Предпочтительными агонистами или модуляторами рецептора S1P являются, например, соединения, которые кроме связывания с рецептором S1P также ускоряют хоминг лимфоцитов, например, соединения, вызывающие лимфопению, в результате перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфотические ткани, и не вызывающие при этом генерализованного иммунодепрессантного действия. Наивные клетки секвестируются и стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (LN) и пееровые бляшки (РР).

Хоминг лимфоцитов оценивают по уменьшению уровня лимфоцитов крови (лимфопении).

Агонист или модулятор рецептора S1P или носитель вводят крысам перорально через желудочный зонд. Кровь для анализа отбирают из хвостовой вены в день - 1 для определения индивидуальной базовой линии, а также через 2, 6, 24, 48 и 72 ч после введения лекарственного средства. По данным анализа агонист или модулятор рецептора S1P приводит к лимфопении, например, на уровне 50% при введении дозы, например, <20 мг/кг.

Примеры пригодных агонистов или модуляторов рецептора S1P включают, например:

- соединения, описанные в заявке ЕР627406А1, например, соединение формулы I

где R 1 означает прямую или разветвленную (С 12 -С 22 )цепь,

- соединения, содержащие в цепи связь или гетероатом, выбранные из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR 6 , где R 6 означает Н, С 1 -С 4 алкил, арил-(С 1 -С 4 )-алкил, ацил или (С 1 -С 4 алкокси)карбонил и карбонил и/или

- соединения, содержащие в качестве заместителя С 1 -С 4 алкокси, С 2 -С 4 алкенилокси, С 2 -С 4 алкинилокси, арил(С 1 -С 4 )алкилокси, ацил, C 1 -C 4 алкиламино, С 1 -С 4 алкилтио, ациламино, (С 1 -С 4 алкилокси)карбонил, (С 1 -С 4 алкокси)карбониламино, ацилокси, (С 1 -С 4 алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксимино, гидрокси или карбокси или

R 1 означает

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (С 6 -С 20 ) углеводородную цепь или

- фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную (C 1 -C 30 ) углеводородную цепь, а указанный фенилалкил содержит в качестве заместителя

- прямую или разветвленную (С 6 -С 20 ) углеводородную цепь, необязательно замещенную галогеном,

- прямой или разветвленный (С 6 -С 20 )алкокси, необязательно замещенный галогеном,

- прямой или разветвленный (С 6 -С 20 )алкенилокси,

- фенил(С 1 -С 14 )алкокси, галогенфенил(С 1 -С 4 )алкокси,

фенил(С 1 -С 14 )алкокси(С 1 -С 14 )алкил, фенокси(С 1 -С 4 )алкокси или фенокси(С 1 -С 4 )алкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С 6 -С 20 алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С 6 -С 20 алкилом,

- гетероцикло(С 6 -С 20 )алкил или

- гетероциклоалкил, замещенный С 2 -С 20 алкилом,

где

алкильный остаток содержит

- в углеводородной цепи связь или гетероатом, выбранный из группы, включающей двойную связь, тройную связь, атом О, S, сульфинил, сульфонил или NR 6 , где R 6 определен выше и

в качестве заместителя С 1 -С 4 алкокси, С 2 -С 4 алкенилокси, С 2 -С 4 алкинилокси, арил(С 1 -С 4 )алкилокси, ацил, С 1 -С 4 алкиламино, С 1 -С 4 алкилтио, ациламино, (С 1 -С 4 алкокси)карбонил, (С 1 -С 4 алкокси)карбониламино, ацилокси, (С 1 -С 4 алкил)карбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и

каждый R 2 , R 3 , R 4 и R 5 независимо означает Н, С 1 -С 4 алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 1002792А1, например, соединение формулы II

где m равно 1-9 и каждый из радикалов R' 2 , R' 3 , R' 4 и R' 5 независимо означает Н, C 1 -С 6 алкил или ацил или их фармацевтически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке ЕР 0778263А1, например, соединение формулы III

где W означает Н, C 1 -С 6 алкил, С 2 -С 6 алкенил или С 2 -С 6 алкинил, незамещенный или замещенный ОН-группой фенил, R'' 4 O(CH 2 ) n или C 1 -С 6 алкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С 3 -С 8 циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН-группой,

Х означает Н или незамещенную или замещенную прямую алкильную группу, содержащую р атомов углерода, или незамещенную или замещенную прямую алкоксигруппу, содержащую (р-1) атом углерода, например, содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей C 1 -С 6 алкил, ОН, C 1 -С 6 алкокси, ацилокси, амино, C 1 -С 6 алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С 1 -С 6 )алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей С 1 -С 6 алкил, ОН, C 1 -С 6 алкокси, ацил, ацилокси, амино, C 1 -С 6 алкиламино, ациламино, галоген(С 1 -С 6 )алалкил и галоген, Y означает Н, C 1 -С 6 алкил, ОН, С 1 -С 6 алкокси, ацилацилокси, амино, C 1 -С 6 алкиламино, ациламино, галоген(С 1 -С 6 )алкил или галоген, Z 2 означает простую связь или прямую алкиленовую группу, содержащую q атомов углерода,

р и q независимо равны целому числу от 1 до 20, при условии, что 6 p+q 23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3,

каждый из радикалов R'' 1 , R'' 2 , R'' 3 и R'' 4 независимо означает Н, C 1 -С 4 алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

или

где Х а означает О, S, NR 1s или группу -(СН 2 ) nа -, незамещенную или содержащую в качестве заместителя от 1 до 4 атомов галогена, n a равно 1 или 2, R 1s означает Н или С 1 -С 4 алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R 1a означает Н, ОН, С 1 -С 4 алкил или O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена, R 1b означает Н, ОН или С 1 -С 4 алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, каждый из радикалов R 2a независимо выбирают из группы, включающей Н или С 1 -С 4 алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R 3а означает Н, ОН, галоген или O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном, R 3b означает Н, ОН, галоген, С 1 -С 4 алкил, где алкил является незамещенным или замещенным группой гидрокси, или означает O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или содержит в качестве заместителя атом галогена, Y a означает -СН 2 -, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, a R 4a означает (С 4 -С 14 )алкил или (С 4 -С 14 )алкенил,

или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты, - соединения, описанные в заявке WO 02/06268A1, например, соединение формулы V

где каждый из радикалов R 1d и R 2d независимо означает Н или аминозащитную группу,

R 3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R 4d означает С 1 -С 4 алкил,

n d равно целому числу от 1 до 6,

X d означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH 2 - (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как описано ниже,

Y d означает простую связь, C 1 -С 10 алкилен, С 1 -С 10 алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, C 1 -С 10 алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, или C 1 -С 10 алкилен, содержащий атомы О или S в центральном или в концевом фрагменте углеводородной цепи, которая, в свою очередь, содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b,

R 5d означает водород, С 3 -С 6 циклоалкил, арил, гетероциклическую группу, С 3 -С 6 циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а или b,

каждый из радикалов R 6d и R 7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый из радикалов R 8d и R 9d независимо означает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный атомом галогена,

<группа а> означает галоген, (низш.)алкил, галоген (низш.), алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(С 1 -С 4 )алкиламино, ациламино, циано или нитро,

<группа b> означает С 3 -С 6 циклоалкил, арил или гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а,

при условии, что R 5d означает водород, Y d означает простую связь, или линейный С 1 -С 10 алкилен, или фармакологически приемлемые соль, сложный эфир или гидрат указанного соединения,

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VI

где R 1e , R 2e , R 3е , R 4e , R 5е , R 6е , R 7e , n e , Х е и Y e описаны в патенте JP-14316985:

или их фармакологически приемлемые соли, эфиры или гидраты, - соединения, описанные в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы VII

где X f означает О, S, SO или SO 2 ,

R 1f означает атом галогена, тригалогенметил, ОН, С 1 -С 7 алкил, С 1 -С 4 алкокси, трифторметокси, фенокси, циклогексилметилокси, пиридилметокси, циннамилокси, нафтилметокси, феноксиметил, СН 2 -ОН, СН 2 -СН 2 -ОН, С 1 -С 4 алкилтио, С 1 -С 4 алкилсульфинил, С 1 -С 4 алкилсульфонил, бензилтио, ацетил, нитро или циано, или фенил, фенил(С 1 -С 4 )алкил или фенил(С 1 -С 4 )алкокси, где каждая фенильная группа необязательно замещена группами галоген, СF 3 , С 1 -С 4 алкил или С 1 -С 4 алкокси,

R 2f означает Н, галоген, тригалогенметил, С 1 -С 4 алкокси, С 1 -С 7 алкил, фенетил или бензилокси,

R 3f означает Н, галоген, СF 3 , ОН, С 1 -С 7 алкил, С 1 -С 4 алкокси, бензилокси или С 1 -С 4 алкоксиметил,

каждый из радикалов R 4f и R 5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый из радикалов R 8f и R 9f независимо означает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный атомом галогена и

n f равно целому числу от 1 до 4,

или его фармакологически приемлемые соль или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252A1, например, соединение формулы VIII

где

Аr означает фенил или нафтил, каждый m g и n g независимо равны 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО 3 Н 2 , РО 2 Н, SO 3 Н, PO(С 1 -С 3 алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый из радикалов R 1g и R 2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный атомом галогена, R 3g означает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный атомом галогена или группой ОН, каждый радикал R 4g независимо означает галоген или необязательно замещенный атомом галогена С 1 -С 4 алкил или С 1 -С 3 алкокси, каждый из радикалов R g и М имеет значение, как указано для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062252A1,

или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, указанного соединения,

- соединения, описанные в заявке WO 03/062248A2, например, соединение формулы IX

где Аr означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО 3 Н 2 , РО 2 Н 2 , -SО 3 Н или PO(R 5h )OH, где R 5h выбирают из группы, включающей С 1 -С 4 алкил, гидрокси(С 1 -С 4 )алкил, фенил, -СО(С 1 -С 3 )алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанный фенил или фенильный остаток необязательно замещен, каждый из радикалов R 1h и R 2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно замещенный галогеном C 1 -С 6 алкил или фенил, R 3h означает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН группой, каждый радикал R 4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С 1 -С 4 алкил, S(O) 0,1 или 2 (С 1 -С 3 )алкил, C 1 -С 3 алкокси, С 3 -С 6 циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильный фрагмент необязательно замещен 1-3 атомами галогена, и каждый из радикалов R h и М имеет одно из значений, указанных для В и С, соответственно, в заявке WO 03/062248A

или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/026817А, например соединения формулы Х;

где

R 1j означает галоген, тригалгенометил, С 1 -С 4 алкил, С 1 -С 4 алкокси, С 1 -С 4 алкилтио, С 1 -С 4 алкилсульфинил, С 1 -С 4 алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси, R 2j означает Н, галоген, тригалгенометил; С 1 -С 4 алкил, С 1 -С 4 алкокси, аралкил или аралкилокси, R 3j означает Н, галоген, СF 3 , С 1 -С 4 алкил, С 1 -С 4 алкокси, С 1 -С 4 алкилтио или бензилокси, R 4j означает Н, С 1 -С 4 алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или (низш.)алифатический(С 1 -С 5 )ацил, R 5j означает Н, моногалгенометил, С 1 -С 4 алкил, С 1 -С 4 алкоксиметил, С 1 -С 4 алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С 2 -С 4 алкенил или -алкинил, каждый из радикалов R 6j и R 7j независимо означает Н или С 1 -С 4 алкил, X j означает О, S, SO или SO 2 , a n j равно целому числу от 1 до 4, или его фармакологически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, описанные в заявке WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например соединение формулы Х1а или XIb

где

A k означает COOR 5k , ОРО(ОR 5k ) 2 , PO(OR 5k ) 2 , SO 2 OR 5k , POR 5k OR 5k или 1H-тетразол-5-ил, R 5k означает Н или С 1 -С 6 алкил,

W k означает химическую связь, C 1 -С 3 алкилен или С 2 -С 3 алкенилен,

Y k означает С 6 -С 10 арил или С 3 -С 9 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO 2 , C 1 -С 6 алкил, C 1 -С 6 алкокси, галогензамещенный C 1 -С 6 алкил и галогензамещенный C 1 -С 6 алкокси,

Z k означает гетероциклическую группу, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,

R 1k означает С 6 -С 10 арил или С 3 -С 9 гетероарил, необязательно замещенный группами C 1 -С 6 алкил, С 6 -С 10 арил, С 6 -С 10 арил(С 1 -С 4 )алкил, С 3 -С 9 гетероарил, С 3 -С 9 гетероарил(С 1 -С 4 )алкил, С 3 -С 8 циклоалкил, С 3 -С 8 циклоалкил(С 1 -С 4 )алкил, С 3 -С 8 гетероциклоалкил или С 3 -С 8 гетероциклоалкил(С 1 -С 4 )алкил, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил R 1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, С 1 -С 6 алкил, С 1 -С 6 алкокси и галогензамещенный C 1 -С 6 алкил или C 1 -С 6 алкокси,

R 2k означает H, C 1 -С 6 алкил, галогензамещенный C 1 -С 6 алкил, С 2 -С 6 алкенил или С 2 -С 6 алкинил, и

каждый из радикалов R 3k или R 4k независимо означает Н, галоген, ОН, С 1 -С 6 алкил, C 1 -С 6 алкокси или галогензамещенный C 1 -С 6 алкил или C 1 -С 6 алкокси,

и их N-оксиды или пролекарства,

или фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты указанных соединений.

Соединения формул I-XIb существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-VI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, в соответствующих случаях, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул VII и Х включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и гидробромид, соли органических кислот, такие как ацетат, трифторацетат, цитрат, тартрат, метансульфонат и бензолсульфонат. Соединения и соли соединений по настоящему изобретению включают гидратные и сольватные формы.

Как указано выше, ацил может означать остаток формулы Ry-CO-, где R y означает С 1 -С 6 алкил, С 3 -С 6 циклоалкил, фенил или фенил(С 1 -С 4 )алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил содержат прямую или разветвленную цепь.

Арил означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Если в соединении формулы I углеводородная цепь R 1 содержит заместитель, то заместитель предпочтительно включает галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь содержит необязательно замещенный фенилен, то углеводородная цепь предпочтительно не содержит заместителей. Если фениленовый остаток содержит заместители, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I означают соединения, в которых R 1 означает С 13 -С 20 алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно в которых R 1 означает фенилалкил, замещенный С 6 -С 14 алкилом, необязательно замещенным галогеном, а алкильный остаток означает С 1 -С 6 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R 1 означает фенил(С 1 -С 6 )алкил, замещенный в фенильном кольце прямым или разветвленным, предпочтительно прямым С 6 -С 14 алкилом. Радикал С 6 -С 14 алкил может находиться в орто-, мета-или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый из радикалов R 2 -R 5 означает H.

В формуле V «гетероциклическая группа» означает 5-7-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей S, О или N. Примеры таких гетероциклических групп включают гетероарильные группы, указанные выше, и гетероциклические соединения, соответствующие частично или полностью гидрированным гетероарильным группам, например, фурил, тиенил, пирролил, азепинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или пиразолидинил. Предпочтительные гетероциклические группы включают 5- или 6-членные гетероарильные группы, наиболее предпочтительные гетероциклические группы включают морфолинил, тиоморфолинил или пиперидинил.

Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительный агонист рецептора S1P формулы I означает FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте - соединение А), например, гидрохлорида:

Предпочтительное соединение формулы II означает соединение, в котором каждый из радикалов R' 2 -R' 5 означает Н, a m равно 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил} пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, гидрохлорида.

Предпочтительное соединение формулы III означает соединение, в котором W означает СН 3 , каждый из радикалов R'' 1 -R'' 3 означает Н, Z 2 означает этилен, Х означает гептилокси, a Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, гидрохлорида. Предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительное соединение формулы IVa означает фосфат FTY720 (R 2a означает Н, R 3а ознчает ОН, Х а означает О, R 1a и R 1b означают ОН).

Предпочтительное соединение формулы IVb означает фосфат соединения С (R 2a означает H, R 3b означает ОН, Х а означает О, R 1a и R 1b означают ОН, Y a означает О, a R 4a означает гептил). Предпочтительно соединение формулы V означает фосфат соединения В.

Предпочтительное соединение формулы VI означает (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы VII означает, например,

2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол,

2-амино-2[-4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол,

2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или

2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.

Предпочтительное соединение формулы Х означает, например,

2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или

2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол.

Предпочтительное соединение формулы ХIа означает, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-триформетилбензилоксимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее пролекарство.

Различные известные агонисты рецептора S1P характеризуются сходной структурой, что приводит к возникновению аналогичных проблем при получении пригодного состава для перорального введения.

В настоящее время существует необходимость в разработке перорального состава, содержащего модулятор или агонист рецептора S1P, который легко проглатывается, например, детьми, пациентами в тяжелом состоянии, у которых возникают проблемы при проглатывании в связи с заболеванием, или пожилыми пациентами. Для таких пациентов прежде всего предпочтительными являются жидкие составы, поскольку эти составы легко проглатываются, и таким образом повышается степень согласия пациентов с назначенным курсом лечения. Кроме того, жидкие составы позволяют варьировать дозировку в широком интервале (мг/кг).

Однако сразу после приготовления и хранения в форме водных растворов, включающих модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, наблюдается образование кристаллических отложений лекарственного средства.

Более того, при получении лекарственного средства для перорального введения детям необходимо использовать ограниченное число пригодных экципиентов, например, такие композиции предпочтительно не должны содержать этанол.

Было установлено, что композиции в форме концентратов, предназначенные для разбавления, включающие пропиленгликоль и необязательно глицерин, являются физически более стабильными в течение длительного периода времени, например, более шести месяцев при КТ.

В связи с этим в настоящем изобретении предлагается концентрат для разбавления, включающий модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль, пропиленгликоль и необязательно глицерин.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению предпочтительно включает приблизительно 5-20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно приблизительно 7-15 мас.%, например, приблизительно 10 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество глицерина в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет от 0 до 35 мас.%, например, 1-35 мас.%, приблизительно 5-25 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Количество пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 65 до 100 мас.%, например, приблизительно 65-99 мас.% или 75-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Соотношение глицерина (если присутствует) и пропиленгликоля в концентрате для разбавления по настоящему изобретению обычно составляет приблизительно от 5:95 до приблизительно 23:75, например, приблизительно 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, предпочтительно приблизительно 25:75.

Предпочтительно концентрат для разбавления по настоящему изобретению обладает текучестью, что позволяет отмерять его при помощи шприца.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению включает один или более дополнительных экципиентов, например другой растворитель, ароматизатор и/или консервант.

Предпочтительно концентрат по настоящему изобретению не содержит этанол.

Пригодные ароматизаторы включают ароматизаторы с ароматом цитрусовых, вишни, клубники, винограда, пунша, тутти-фрутти, например, фирмы Firmenich Inc. Количество ароматизатора в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Пригодные консерванты включают производные гидроксибензойной кислоты, например, метил-, пропил- или бутилпарабен. Количество консерванта в концентрате для разбавления по настоящему изобретению составляет от 0,05 до 0,13 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Концентрат для разбавления по настоящему изобретению получают по стандартной методике, например, при стандартном смешивании. Используемые способы известны в данной области техники и описаны, например, в книгах L.Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H. Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд. (Springer Verlag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., (Mack Publ., Co., 1970) и более поздних изданиях.

Один объект настоящего изобретения относится к способу получения концентрата по настоящему изобретению, который заключается в том, что модулятор или агонист рецептора S1P или его фармацевтически приемлемую соль и, необязательно, другой растворитель, ароматизатор и/или консервант растворяют в пропиленгликоле и кроме того добавляют глицерин.

Перед введением необходимое количество концентрата по настоящему изобретению отмеряют, например, при помощи шприца и разбавляют носителем.

Пригодные носители для разбавления включают воду, газированную воду, фруктовые соки, например, апельсиновый или яблочный, газированные напитки, например, кола и лимонады.

Соотношение концентрата и носителя для разбавления составляет от 1:1 до более 1:10, предпочтительно более 1:10.

Другой объект настоящего изобретения также относится к фармацевтическому набору, включающему концентрат и носитель для разбавления.

Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют непосредственно после приготовления или в течение короткого периода времени, например, в течение 4 ч.

Концентраты по настоящему изобретению или фармацевтические растворы, полученные при разбавлении концентрата, используют отдельно или в комбинации с другими активными агентами для лечения и профилактики состояний, описанных, например, в патентах US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985 для соединений формулы I, в заявках WO 03/29184 и WO 03/29205 для соединений формулы VII, в заявках WO 04/026817А для соединений формулы X, или в заявках WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330 для соединений формул ХIа и XIb, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.

Прежде всего, концентрат по настоящему изобретению или фармацевтический раствор, полученный при его разбавлении, используют для лечения следующих заболеваний:

а) лечение и профилактика отторжения трансплантатов органов или тканей, например, для лечения пациентов после пересадки сердца, легких, сердца-легких, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для профилактики заболевания трансплантат-против-хозяина, которое иногда развивается после пересадки костного мозга, прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантатов, или после пересадки инсулинпродуцирующих клеток, например, островковых клеток поджелудочной железы,

б) лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспаления кишечника, гепатита и т.п.,

в) лечения или профилактики вирусных миокардитов и вирусных заболеваний, вызванных вирусными миокардитами, включая гепатит и СПИД.

Концентрат для разбавления или полученный из него фармацевтический раствор вводят пациенту, нуждающемуся в подавлении иммунитета, в терапевтически эффективном количестве, например, для лечения заболевания или состояния, которые поддаются лечению при введении модулятора или агониста рецептора S1P. Точное количество модулятора или агониста рецептора S1P или его фармацевтически приемлемой соли для введения можно изменять в широком интервале. Доза зависит от конкретного соединения, курса лечения, концентрации конкретного концентрата или применяемого фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, подлежащего лечению, пола, возраста и массы тела пациента. Доза также зависит от наличия, природы и тяжести любых отрицательных побочных эффектов, которые наблюдаются при введении концентрата или фармацевтической композиции. Обычно детям или взрослым пациентам, у которых возникают проблемы при глотании, вводят дозу от 0,5 до 5 мг модулятора или агониста рецептора S1P, например соединения А.

Концентрат для разбавления или соответствующий фармацевтический раствор используют в комбинации с другими иммунодепрессантом(ами), стероидом(ами), такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п., или нестероидным противовоспалительным агентом. Комбинацию активных агентов вводят одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Дозировка активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка воздействия каждого активного агента, а также от синергетического эффекта использованных агентов.

Предпочтительный концентрат или фармацевтический раствор для перорального введения включает гидрохлорид соединения А в качестве модулятора рецептора S1P, который применяют, например, для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение описано ниже со ссылками на следующие специфические варианты осуществления изобретения, которые не ограничивают его объем.

Примеры 1-3

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Гидрохлорид соединения А

11,12 мг

11,12 мг

5,56 мг

Глицерин

250 мг

10 мг

350 мг

Метилпарабен

-

0,5 мг

-

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Ароматизатор тутти-фрутти

2,5 мг

5 мг

2,5 мг

Пропиленгликоль

q.s. до 1 мл

q.s. до 1 мл

q.s. до 1 мл

Соединение А, ароматизатор и консервант, если он используется, растворяли в пропиленгликоле в количествах, указанных в таблице. Глицерин (в количестве, указанном в таблице) добавляли в указанный раствор.

Композиция является стабильной при хранении в течение по крайней мере

6 месяцев при КТ.

Перед использованием приблизительно от 0,05 мл до 1 мл концентрата разбавляли приблизительно 10 мл или более воды, фруктового сока или газированной воды.

По описанной выше методике получали следующие композиции.

Примеры 4-6

Пример 4

Пример 5

Пример 6

Гидрохлорид соединения А

2,78 мг

2,78 мг

1,39 мг

Глицерин

250 мг

10 мг

350 мг

Метилпарабен

-

0,5 мг

-

Ароматизатор тутти-фрутти

2,5 мг

5 мг

2,5 мг

Пропиленгликоль

q.s. до 1 мл

q.s. до 1 мл

q.s. до 1 мл

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления ароматизатора или с использованием другого ароматизатора.

Составы, аналогичные описанным выше, получали без добавления глицерина.

Формула изобретения

1. Фармацевтический концентрат для разбавления перед пероральным введением, включающий модулятор или агонист рецептора S1P, выбранный из группы, включающей 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диол, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол или соответствующий фосфат, и 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, соответственно, и от 65 до 99 мас.% пропиленгликоля, и необязательно один или более других растворителей, один или более ароматизаторов и/или один или более консервантов, все компоненты добавляют вплоть до 100 мас.%.

2. Концентрат по п.1, дополнительно включающий глицерин.

3. Концентрат по п.2, включающий глицерин и пропиленгликоль в соотношении приблизительно от 5:95 до приблизительно 25:75.

4. Концентрат по п.1 или 2, где модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенилэтил)]пропан-1,3-диола.

5. Концентрат по п.1 или 2, который перед введением разбавляют носителем в соотношении от 1:1 до более 1:10.

6. Фармацевтический раствор, включающий концентрат по п.1 или 2, разбавляемый носителем в соотношении от 1:1 до более 1:10.

7. Фармацевтический раствор по п.6 для перорального введения.

8. Применение концентрата по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы.

9. Способ лечения субъекта, нуждающегося в подавлении иммуносистемы, который заключается в том, что субъекту вводят концентрат по п.1 или 2, разбавленный перед введением носителем в соотношении от 1:1 до более 1:10.