Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2470633

(19)

RU

(11)

2470633

(13)

C1

(51) МПК A61K31/275 (2006.01)

A61K9/08 (2006.01)

A61J3/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - действует Пошлина: учтена за 3 год с 08.06.2013 по 07.06.2014

(21), (22) Заявка: 2011122915/15, 07.06.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

07.06.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 07.06.2011

(45) Опубликовано: 27.12.2012

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Амилнитрит, жидкость для ингаляций; ампула темного стекла 0,5 мл пенал полистироловый 1; ЛС-002436, 2006-12-29 от ГИКиМП (Россия). Режим доступа URL: http://www.rlsnet.ru/prep_index_id_2052.htm. Найдено он-лайн 02.05.2012. ПБ 09-170-97. Общие правила взрывобезопасности для взрывопожароопасных химических, нефтехимических инефтеперерабатывающих производств. Утв. постановлением Госгортехнадзора России от 22.12.97 52. ОСТ 64-7-472-83. ССБТ Технологические процессы производства готовых лекарственных средств. Производство инъекционных растворов в ампулах. Требования безопасности. Утв. приказом Министерства медицинской промышленности от 23.11.1983 г. 718. SU 448865 A1, 05.11.1974.

Адрес для переписки:

109044, Москва, Лавров пер., 6, ФГУ "ГИК и МП ", А.Е. Колдышеву

(72) Автор(ы):

Костакова Галина Аркадьевна (RU),

Колдышев Анатолий Евгеньевич (RU),

Сдобнова Марина Юрьевна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ И МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ (RU)

(54) СПОСОБ ЭКОЛОГИЧНОГО, ВЗРЫВО-, ПОЖАРОБЕЗОПАСНОГО ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА ИНЪЕКЦИОННЫХ ФОРМ АНТИДОТА "АМИЛНИТРИТ"

(57) Реферат:

Изобретение относится к области химической технологии и представляет собой способ производства инъекционных форм лекарственного средства «Амилнитрит» в виде ампул, характеризующийся тем, что: подают охлажденные ампулы; устанавливают охлаждаемую с помощью сухого льда емкость с диаметром менее 30 мм, содержащую амилнитрит в количестве, не превышающем 100 г; подсоединяют через заборную иглу шланги транспортирующей системы, внутренний диаметр которых составляет 2,5-3 мм; проводят розлив амилнитрита с помощью перистальтического насоса и запаивают ампулы, используя дистанционное ведение процессов розлива и запайки; при условии, что: операции проводятся в производственных помещениях с классом чистоты не ниже «В» при наличии дополнительной местной вытяжной вентиляции, обеспечивающей не менее 10-кратного часового воздухообмена, оборудованной поглотительным угольным фильтром марки БАУ-а; поддерживается концентрация паров амилнитрита на рабочем месте и в выбрасываемом в атмосферу воздухе на уровне, не превышающем предельно допустимую концентрацию амилнитрита в 1 мг/м 3 . Изобретение обеспечивает экологичность, взрыво- и пожаробезопасность производства ампульных форм антидота «Амилнитрит». 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота «Амилнитрит», используемого для противоядия при отравлении синильной кислотой и ее солями, а также сероводородом.

В настоящее время «Амилнитрит» в инъекционной форме как антидот не производится. В 80-е годы прошлого столетия он выпускался Львовским фармзаводом, однако из-за большой летучести амилнитрита (АН) производство было трудным в плане обеспечения экологически пожаро-, взрывобезопасного производства, что привело к его закрытию.

Амилнитрит (Amyliinitris) в стеклянных ампулах по 0,5 мл разрешен к медицинскому применению приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; ЛС-002436 от 29.12.2006 г. ГИКиМП (Россия). Он включен в список антидотов и других лекарственных препаратов, применяемых при острых отравлениях, в качестве средств специфической фармакотерапии (приказ Минздрава РФ от 8 января 2002 г. 9, Приложение 7).

Он представляет собой прозрачную желтоватую легкоподвижную жидкость с высокой летучестью (испаряется при низкой температуре) и характерным фруктовым запахом (грушевой эссенции). Легко воспламеняется. Очень мало растворим в воде, смешивается во всех соотношениях с этанолом, эфиром и хлороформом. Плотность АН - 0,869-0,879 г/см 3 , точка кипения 97-98°С. Плотность пара 4,1 г/л. Субстанция амилнитрита содержит 97-98% основного вещества. Возможные примеси - дифениламин, фениламин, бензиламин. Их количество не превышает 2%. В качестве стабилизатора он может содержать карбонат калия или натрия. АН не стабилен при контакте с влажным воздухом и водой. При разложении АН выделяются окись азота, окись и двуокись углерода.

Сосудорасширяющий эффект при вдыхании АН начинает проявляться через 30-60 с после ингаляций, достигает максимума через 1-2 мин, продолжается 3-5 мин (иногда до 10 мин).

Амилнитрит после ингаляций полностью адсорбируется в легочных альвеолах. Быстро метаболизируется путем гидролитической денитрации в крови и частично в печени с образованием нитрита натрия, который выводится с мочой, и изоамилового спирта, выделяющегося легкими. Приблизительно 33% АН в неизмененном виде выводится почками. АН также абсорбируется при попадании на кожу и внутрь, при этом вызывает слабую раздражающую реакцию слизистых оболочек, кожи и глаз.

Операция наполнения и запайки выполняется на полуавтомате «Rota».

Учитывая повышенную летучесть АН при комнатной температуре, флакон с исходным амилнитритом, а также ампулы перед розливом охлаждают сухим льдом. Во избежание нагрева ампул их подают на машину «Rota» предварительно охлажденными сухим льдом в небольшом количестве. Запаянные ампулы контролируют на герметичность и качество запайки. На готовую кондиционную ампулу приклеивают этикетку, помещают в цилиндрический бинт. Ампулу вместе с инструкцией по применению помещают в пенал из полистирола. Пенал запечатывают.

Изоамилнитрит является слабым бризантным взрывчатым веществом с отрицательным кислородным балансом. Расчетная теплота взрыва по методике [10] составляет 2019 кДж/кг, объем газообразных продуктов взрыва 574 л/кг, тротиловый эквивалент

т.е. АН в 3,6 раза по мощности слабее тротила. Используя данные по критическому диаметру горения аналогичных смесей на основе нитроглицерина аналогичной теплоты взрыва [10] можно принять, что критический диаметр горения АН при температуре - 50°С - 30 мм, 20°С равен 20 мм, при +65°С - 5 мм.

Было определено, что для обеспечения пожаро- и взрывобезопасности при розливе АН необходимо проведение работ с малыми количествами АН, например 100 мл. Диаметр сосуда, где находится АН, не должен превышать 30 мм. При этом понижение температуры при получении лекарственного средства является благоприятным фактором, способствующим повышению безопасности.

При работе с АН опасными являются его горючесть, способность образования с воздухом опасных концентраций, приводящих к горению смесей или даже взрыву при их воспламенении.

Пары АН образуют с воздухом опасные горючие смеси. Процесс горения АН в воздухе может быть описан термохимическим уравнением на максимальное выделение тепла

(CH 3 ) 2 (CH 2 ) 2 CHONO+6,75O 2 +25,39N 2 =5CO 2 +5,5H 2 O+25,89N 2 +Q сгор.

или 26095 кДж/кг амилнитрита

Стехиометрическому соотношению компонентов горючей смеси соответствует 3% объемное содержание АН в воздухе.

Нижний предел горючести можно оценить, используя данные и аналогию в зависимости: нижний предел горючести в смеси с воздухом - содержание горючего газа в стехиометрической смеси [10]. Тогда нижний предел горючести АН можно принять равным 1,7% объемных. По этой характеристике горючесть АН близка к горючести диэтилового эфира.

Для получения горючей смеси жидкий АН должен испариться (случай разлива продукта на поверхность стола) и смешаться с воздухом.

Принимая летучесть АН равной летучести этилового эфира, которая составляет 0,0129 г/см 2 мин. при 18°С, а пятно разлива 100 г АН (115 см 3 ) ~700 см 2 можно оценить время полного испарения АН.

Для обеспечения безопасной концентрации АН в воздухе расход разбавляющего воздуха определим из соотношения

;

или 7,6 м 3 /час

В практике используется обычно вентиляция более мощная с 5-20-кратным разбавлением.

Так, при производительности вытяжной вентиляции 120 м 3 /час (пятнадцатикратное разбавление).

За 11 мин обмен воздуха составит

Концентрация АН в воздухе будет

т.е. далеко от нижнего предела горючести (1,75%).

Таким образом, использование хорошей вытяжной вентиляции является гарантом пожарной и взрывобезопасности процесса розлива АН в ампулы.

Самым сложным в плане экологической опасности следует считать случай разлива на поверхность стола «Роты» флакона, содержащего 100 г АН.

При испарении образуется газовоздушная смесь, содержащая 0,087% объемных АН, превышающая ПДК, равное 1 мг/м 3 .

Чтобы не допустить выброс концентрированной смеси в атмосферу, необходимо установить поглощающий фильтр в систему вентиляции, например наполненный активированным углем.

Адсорбционная способность активированного угля марки БАУ-а составляет 60% по йоду.

Если принять такую же адсорбционную активность и по отношению к АН, то на поглощение пролитых 100 г АН необходимо 167 г или 694 см 3 активированного угля (насыпная плотность БАУ-а 240 г/л).

Таким образом, объем фильтра из активированного угля должен быть не менее 0,7 л. В случае разлива и испарения 100 г АН фильтр с БАУ необходимо заменить.

При нормально протекающем процессе розлива испарение АН происходит из двух одновременно заполняемых ампул («Рота») с диаметром заливочного отверстия 4 мм и игл. За 12 мин (время розлива АН весом 400 г на машине «Рота» в ампулы при производительности 1000 амп/час) работы испарится всего лишь

За смену - 4 час: (12 мин+5 мин)=14 розливов,

где 5 мин - время подготовки между операциями.

Всего испарится 14·0,039 г=0,55 г.

Угольного фильтра в 1 л достаточно на раб. дней.

При таком режиме работы фильтр необходимо менять раз в полгода.

Таким образом, для обеспечения безопасной работы по розливу АН необходимо:

- работу проводить при низких температурах, что уменьшает летучесть и увеличивает критический диаметр горения;

- работу проводить с небольшими количествами амилнитрита, например по 100 г в диаметре сосуда до 30 мм;

- при работе необходимо использовать вентиляцию, обеспечивающую не менее 10-кратного часового обмена воздуха, с установки поглощающего фильтра (БАУ) объемом не менее 1 литра.

Технологические приемы обеспечения экологически, пожаро-, взрывобезопасного производства АН

Для обеспечения пожаро-, взрывобезопасности работу проводили с малыми количествами АН.

В настоящее время АН выпускается фирмой «Merck» в пластиковых емкостях количеством 100 или 200 г.

Именно на малый вес (100 г) рассчитана данная установка по розливу АН в ампулы и их запайка.

Распространение возможного пламени от места заполнения и запайки ампул к емкости с АН исключается при использовании транспортирующих АН шлангов малого внутреннего диаметра (3 мм), что ниже критического диаметра горения АН, в данных условиях 30 мм.

Само воспламенение АН маловероятно, т.к. ампулы и субстанция до температуры ниже - 42°С охлаждаются сухим льдом (температура замерзания углекислоты - 56°С), т.е. горение такого продукта очень затруднено в условиях принятой технологии, а переход горения во взрыв исключается еще и малым объемом перерабатываемого АН.

Экологическая безопасность обеспечивается использованием дополнительной местной принудительной вентиляции от места розлива препарата в ампулы, установкой в линию выброса воздуха угольного фильтра марки БАУ-а, связывающего пары АН.

Работа проводится на разливо-запаячной машине «Рота». Вместо ламинара используется вытяжная вентиляция. «Рота» устанавливается в чистой комнате класса «В», рабочая зона ограничивается разборным «колпаком» из прозрачного поликарбоната с расстоянием от стенок «Роты» до стенок «колпака» около 80 см, объем колпака - 14 м 3 . У «Роты» снимаются выступающие узлы:

- желоб подачи укорачивается до размеров стола, подающего ампулы на ротор запаечно-заливочной машины. Туда входит ~400 ампул на подачу к шнеку;

- желоб приема укорачивается до 20÷30 см от вилки выброса ампул с ротора.

Выключатели подачи ампул, аварийной остановки дублируются для дистанционного включения. Внизу «колпака» делаются заборные отверстия, а вытяжная вентиляция обеспечивает 15-кратный часовой обмен. Для входа (выхода) под колпак предусмотрен шлюз (двойная дверь).

С целью уменьшения длины транспортирующих АН шлангов от емкости с субстанцией до разливочных игл дозирование производится перистальтическим насосом, включение которого согласуется с опусканием заливочных игл в ампулы, а выключение - с началом подъема игл из ампул.

Работа «Роты» предварительно налаживается на этиловом спирте - обеспечение дозы в ампулу 0,5 мл и качественная запайка.

Технологический процесс состоит из следующих операций:

- аппаратчик вносит на «Роту» холодные ампулы (хранятся на сухом льду), емкость с АН, охлаждаемую в сосуде Дьюара с сухим льдом (Тпл. - 56,6°С);

- устанавливает АН в сосуде Дьюара на стол «Роты»;

- подсоединяет через заборную иглу шланги от разливочных игл к субстанции АН. (Шланги малого проходного диаметра ~2,5÷3 мм, при такой подаче удается выдавить воздух из шлангов без образования пузырей);

- выходит из-под «колпака» и включает дистанционно подачу ампул.

При скорости 1000 амп.в час установка работает 12 мин.

Установка останавливается дистанционно. Аппаратчик входит под колпак, в течение ~5 мин меняет кассету с холодными ампулами, емкость с АН, забирает готовую продукцию.

Вновь выходит из-под «колпака».

Готовая продукция идет на контроль по содержанию АН. При удовлетворительном качестве розлива запуск «Роты» повторяется вновь до выработки всего запланированного количества АН.

Характеристики опытных образцов ампульной формы «Амилнитрит», полученные по заявляемой технологии, приведены в таблице в сравнении с данными ФСП 42-0212-6872-05.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. ГОСТ Р50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.

2. Государственная фармакопея СССР XI издания 1987-90 гг.

3. ОСТ 42-510-98. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).

4. ПБ 09-170-97. Общие правила взрывобезопасности для взрывопожарных химических, нефтехимических и нефтеперерабатывающих производств, Москва, ПИО ОБТ, 1999.

5. Вредные вещества в промышленности, ч.I, II, III. Справочник под ред. Н.В.Лазарева, Химия, Москва, 1977.

6. Пожаро-взрывоопасность веществ и материалов и средства их тушения, ч.1, 11. Справочник под ред. А.Н.Баратова. Москва, 1990.

7. ГОСТ 12.1.005-88. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. Дополнение к ГОСТ 1-12.

8. РД 00001910-5-92. Классификация веществ на группы по степени опасности для выбора средств индивидуальной защиты в производствах лекарственных препаратов и парфюмерно-косметических изделий, утв. Минздравом РФ, 1992.

9. Охрана труда и экологическая безопасность в химической промышленности. А.С.Бобков, А.А.Блинов, И.А.Роздин, Е.И.Хабарова, «Химия», Москва, 1997 г.

10. К.К.Андреев и А.Ф.Беляев, Теория взрывчатых веществ., М. Оборонгиз, 1960.

Формула изобретения

Способ производства инъекционных форм в виде ампул, характеризующийся тем, что подают охлажденные ампулы; устанавливают охлаждаемую с помощью сухого льда емкость с диаметром менее 30 мм, содержащую амилнитрит в количестве, не превышающем 100 г; подсоединяют через заборную иглу шланги транспортирующей системы, внутренний диаметр которых составляет 2,5-3 мм; проводят розлив амилнитрита с помощью перистальтического насоса и запаивают ампулы, используя дистанционное ведение процессов розлива и запайки; при условии, что операции проводятся в производственных помещениях с классом чистоты не ниже «В» при наличии дополнительной местной вытяжной вентиляции, обеспечивающей не менее 10-кратного часового воздухообмена, оборудованной поглотительным угольным фильтром марки БАУ-а; поддерживается концентрация паров амилнитрита на рабочем месте и в выбрасываемом в атмосферу воздухе на уровне, не превышающем предельно допустимую концентрацию амилнитрита в 1 мг/м 3 .