|
|
Патент на изобретение №2470646
(19)
RU
(11)
2470646
(13)
C1
(51) МПК A61K33/06 (2006.01)
A61K33/14 (2006.01)
A61P25/24 (2006.01)
A61P25/00 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - действует Пошлина:
(21), (22) Заявка: 2011119697/15, 16.05.2011
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
16.05.2011
Приоритет(ы):
(22) Дата подачи заявки: 16.05.2011
(45) Опубликовано: 27.12.2012
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: МАШКОВСКИЙ М.Д. Лития карбонат. Лекарственные средства, ч.1. - М., 1998. RU 2363480 C2, 10.08.2009. RU 2146529 C1, 20.03.2000. WO 2000062786 A2, 26.10.2000. CA 0002569411 A1, 22.12.2005.
Адрес для переписки:
634028, г.Томск, пр. Ленина, 3, НИИ фармакологии СО РАМН, патентоведу Н.Л. Малюгиной
(72) Автор(ы):
Суслов Николай Иннокентьевич (RU),
Шилова Инесса Владимировна (RU),
Афанасьева Ольга Геннадьевна (RU)
(73) Патентообладатель(и):
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (RU)
(54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НОРМОТИМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к средству, обладающему нормотимическим действием, которое содержит 0,65-1,95 мас.% хлорида калия, 0,007-0,021 мас.% сульфата магния, 0,0028-0,0084 мас.% сульфата цинка, 0,00065-0,00195 мас.% хлорида рубидия и воду. Изобретение обеспечивает нормализацию функции ЦНС за счет нормотимического действия. 2 табл., 5 пр.
Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС, и касается лекарственных средств, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.
В психиатрической практике аффективные, в том числе циркулярные расстройства имеют значительный удельный вес, что определяет их важное медико-социальное значение [1]. Применяемые для их коррекции нормотимики, преимущественно соли лития, имеют сравнительно малую широту терапевтической активности и обладают рядом побочных эффектов: желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, извращение вкуса, потеря или наоборот повышение аппетита, тошнота, боли в эпигастральной области), нарушения водного обмена (жажда, полиурия), неврологические (тремор, атаксия, дизартрия, миоклонус), психические (седативный, феномен «автоматичности существования», снижение памяти и работоспособности), сердечно-сосудистые (брадикардия, нарушение возбудимости миокарда, экстрасистолия), аллергические реакции, влияние на систему крови (нейтрофильный лейкоцитоз), ограничивающих их применение [2, 3]. Средства на основе неорганического (минерального) сырья могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы.
Наиболее близким к предлагаемому решению является лития карбонат, обладающий нормотимическим действием (препарат сравнения) [2].
Задачей данного изобретения является расширение арсенала средств защиты ЦНС, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.
Поставленную задачу решают применением в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, состава при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65-1,95; магния сульфат 0,007-0,021; цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.
Новым является то, что впервые в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, используют состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.
В медицине калия хлорид используют как антиаритмическое средство, источник ионов калия при гипокалиемии, входит в состав плазмозамещающих жидкостей, магния сульфат - седативное, противосудорожное, спазмолитическое и слабительное (в больших дозах), цинка сульфат - вяжущее антисептическое средство в офтальмологии, оториноларингологии и урологии, рубидия хлорид - снотворное, болеутоляющее, для лечения некоторых форм эпилепсии [4]. В литературе отсутствуют данные о применении калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида в качестве средства, обладающего нормотимическим действием.
Ингредиенты и их соотношение подобраны экспериментально. Использование калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида по предлагаемому назначению стало возможным благодаря выявлению экспериментально его новых свойств, а именно способности нормализовать функции ЦНС за счет нормотимического действия.
Новое свойство обнаружено в результате проведенного экспериментального изучения нормотимического действия состава (мас.%), содержащего калия хлорид 0,65-1,95, магния сульфат 0,007-0,021, цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Впервые установлено, что в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, можно использовать состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемое средство с успехом может быть использовано в практическом здравоохранении для коррекции заболеваний ЦНС.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Пример 1: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65, магния сульфат 0,007, цинка сульфат 0,0028 и рубидия хлорид 0,00065, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 1).
Пример 2: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,3, магния сульфат 0,014, цинка сульфат 0,0056 и рубидия хлорид 0,0013, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 2).
Пример 3: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,95, магния сульфат 0,021, цинка сульфат 0,0084 и рубидия хлорид 0,00195, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 3).
Фармакологические исследования выполняли на беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Все животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования Учреждения РАМН НИИ фармакологии СО РАМН. Эксперименты проводили в осенне-зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 10 ч утра и заканчивали к 15 ч. Животных содержали в виварии на обычном рационе кормления при свободном доступе к воде и пище. Умерщвление животных осуществляли передозировкой эфирного наркоза.
Фармакологический эффект состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, оценивали по влиянию на продолжительность иммобилизации в условиях теста «вынужденное плавание в бассейне» [5] и на показатели ориентировочно-исследовательского поведения в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса [6, 7].
Состав вводили животным курсом ежедневно в течение четырех дней однократно через зонд в желудок в виде раствора в воде, очищенной и за 1 ч до тестирования (четвертый день) в дозах 4,68, 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали лития карбонат в дозе 9 мг/кг. Животные контрольных групп получали эквивалентное количество воды очищенной.
Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона [8].
Пример 1: Исследование влияния на поведение в неизбегаемой стрессовой ситуации проводили на модели «вынужденное плавание в бассейне» [5]. Тест «вынужденное плавание» является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии. Он основан на наблюдении того, что при помещении мышей в неизбегаемую стрессовую ситуацию, например в цилиндры, заполненные водой, после ряда активных попыток избавления животные замирают в характерной неподвижной позе (иммобилизация). Длительность иммобилизации в первые 6 мин является критерием аффективного состояния животных. В эксперименте мышей по одной помещают в стеклянные цилиндры (диаметр 80 мм), заполненные водой на 60 мм. Регистрируют продолжительность иммобилизации в первые 6 мин и последующие 10 мин отдельно.
Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, приводит к уменьшению продолжительности иммобилизации животных в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в 1-6 мин исследования в сравнении с контролем (табл.1), что свидетельствует о снижении подавленности, аффективного состояния животного и, таким образом, о проявлении нормотимических свойств. Достоверному снижению уровня данного показателя способствует использование состава в дозах 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. Наиболее выраженный эффект проявляет состав в дозе 18,72 мг/кг. В группе животных, получавших лития карбонат (препарат сравнения), отмечается снижение длительности иммобилизации в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в первые 6 мин исследования, но эффект менее выражен в сравнении с влиянием предложенного состава.
Пример 2: Ориентировочно-исследовательское поведение изучали в условиях модели «открытое поле», представляющей один из наиболее часто используемых методических приемов, применяемых для суждения о функциональном состоянии ЦНС, после перенесенного укороченного иммобилизационного стресса [6, 7]. Иммобилизационный стресс создавали подвешиванием животных за шейную складку на 18 ч. Через 15 мин после снятия у них изучали ориентировочно-исследовательское поведение. Экспериментальная установка «открытое поле» представляет собой камеру размером 40×40×20 см с квадратным полом и стенками белого цвета. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имеет в каждом из них круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещается электрической лампой накаливания мощностью 100 Вт, расположенной на высоте 1 м от пола. Мышь помещают в один из углов камеры и в течение 3 мин регистрируют количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов), вычисляют коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах.
Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, нормализует двигательную активность животных в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса (табл.2), преимущественно за счет уменьшения горизонтальных перемещений и вертикальных стоек. Данный факт подтверждает нормотимический эффект исследуемого состава. Наиболее выраженную активность проявляют дозы 18,72 и 93,6 мг/кг. При регистрации ориентировочно-исследовательского поведения в эксперименте отмечают также снижение коэффициента асимметрии поведения, преимущественно в дозах 18,72 и 93,6 мг/кг. Применение лития карбоната (препарат сравнения) способствует уменьшению двигательной активности после перенесенного иммобилизационного стресса, но в меньшей степени, одновременно происходит снижение уровня познавательной деятельности животных (норковый рефлекс, обнюхивание) и наблюдается отсутствие нормализации коэффициента асимметрии поведения.
Таким образом, при изучении влияния состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на некоторые показатели состояния ЦНС экспериментальных животных установлено, что все исследуемые дозы состава проявляют нормотимические свойства. Наибольшей активностью (уменьшение продолжительности иммобилизации в первые шесть мин исследования в тесте «вынужденного плавания в бассейне» и двигательной активности у нормальных животных в «открытом поле») обладает состав в дозе 18,72 мг/кг.
Как показывают экспериментальные исследования, состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, обладает более выраженным нормотимическим действием по сравнению с лития карбонатом, что приведет к более высокому эффекту в клинической практике.
Положительный эффект достигнут благодаря использованию состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, в качестве нормотимического средства, что позволило расширить арсенал средств, обладающих нормотимическим действием, с повышенным специфическим действием.
Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Капилетти С.Г., Беленькая Д.В., Шафаренко А.А., Федотов Д.Д. Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - 11. - С.47-52.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая Волна, 2002. - Т.1. - С.127-131.
3. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. - М.: Вузовская книга, 2000. - С.177-184.
4. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. - М.: ОНИКС 21 век Мир, 2004. - С.89-114.
5. Delini-Stula A., Radeke E., Van Keizen Н. Enhanced functional responsiveness of dopaminergic system - the mechanism of antiimmobility effect of antidepressants in the behavioral despair test in rats // Neuropharmacology. - 1988. - V.27. - 9. - P.943-947.
6. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review // Psychol. Bull. - 1976. - V.83. - P.482-504.
7. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Дисс. докт. мед. наук. - Томск, 1995. - С.81-82.
8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - С.81-147.
Таблица 1
Влияние состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на поведение мышей в условиях теста «вынужденного плавания в бассейне»
Группа наблюдения, доза
Продолжительность иммобилизации, с
за 1-6 мин
за 7-16 мин
Интактный контроль
168,0±17,3
437,4±33,9
СР 1, 4,68 мг/кг
116,4±18,5
127,8±22,0
СР 1, 18,72 мг/кг
57,3±16,3*
166,0±33,7
p 0,001
СР 1, 93,6 мг/кг
90,5±12,5*
238,9±50,1
p 0,01
СР 1, 374,4 мг/кг
76,6±17,4*
278,5±57,3
p 0,01
СР 2, 4,68 мг/кг
115,5±21,8
130,4±20,0
СР 2, 18,72 мг/кг
54,2±15,1*
167,0±34,4
p 0,001
СР 2, 93,6 мг/кг
91,1±11,5*
238,9±51,2
p 0,01
СР 2, 374,4 мг/кг
77,7±17,3*
280,3±59,3
p 0,01
СР 3, 4,68 мг/кг
116,4±18,5
127,8±21,1
СР 3, 18,72 мг/кг
55,4±15,4*
165,3±34,0
p 0,001
СР 3, 93,6 мг/кг
89,9±12,2*
240,7±48,1
p 0,01
СР 3, 374,4 мг/кг
78,6±15,5*
280,9±60,2
p 0,01
Лития карбонат, 9 мг/кг
110,0±8,6*
274,4±35,1*
p 0,01
p 0,01
Примечание: * - различия достоверны в отношении интактного контроля.
Формула изобретения
Нормотимическое средство, характеризующееся тем, что оно содержит калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, при следующем соотношении, мас.%:
калия хлорид
0,65-1,95
магния сульфат
0,007-0,021
цинка сульфат
0,0028-0,0084
рубидия хлорид
0,00065-0,00195
вода
остальное
(19)
RU
(11)
2470646
(13)
C1
(51) МПК A61K33/06 (2006.01)
A61K33/14 (2006.01)
A61P25/24 (2006.01)
A61P25/00 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - действует Пошлина:
(21), (22) Заявка: 2011119697/15, 16.05.2011
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
16.05.2011
Приоритет(ы):
(22) Дата подачи заявки: 16.05.2011
(45) Опубликовано: 27.12.2012
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: МАШКОВСКИЙ М.Д. Лития карбонат. Лекарственные средства, ч.1. - М., 1998. RU 2363480 C2, 10.08.2009. RU 2146529 C1, 20.03.2000. WO 2000062786 A2, 26.10.2000. CA 0002569411 A1, 22.12.2005.
Адрес для переписки:
634028, г.Томск, пр. Ленина, 3, НИИ фармакологии СО РАМН, патентоведу Н.Л. Малюгиной
(72) Автор(ы):
Суслов Николай Иннокентьевич (RU),
Шилова Инесса Владимировна (RU),
Афанасьева Ольга Геннадьевна (RU)
(73) Патентообладатель(и):
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (RU)
(54) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ НОРМОТИМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к средству, обладающему нормотимическим действием, которое содержит 0,65-1,95 мас.% хлорида калия, 0,007-0,021 мас.% сульфата магния, 0,0028-0,0084 мас.% сульфата цинка, 0,00065-0,00195 мас.% хлорида рубидия и воду. Изобретение обеспечивает нормализацию функции ЦНС за счет нормотимического действия. 2 табл., 5 пр.
Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС, и касается лекарственных средств, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.
В психиатрической практике аффективные, в том числе циркулярные расстройства имеют значительный удельный вес, что определяет их важное медико-социальное значение [1]. Применяемые для их коррекции нормотимики, преимущественно соли лития, имеют сравнительно малую широту терапевтической активности и обладают рядом побочных эффектов: желудочно-кишечные расстройства (сухость во рту, извращение вкуса, потеря или наоборот повышение аппетита, тошнота, боли в эпигастральной области), нарушения водного обмена (жажда, полиурия), неврологические (тремор, атаксия, дизартрия, миоклонус), психические (седативный, феномен «автоматичности существования», снижение памяти и работоспособности), сердечно-сосудистые (брадикардия, нарушение возбудимости миокарда, экстрасистолия), аллергические реакции, влияние на систему крови (нейтрофильный лейкоцитоз), ограничивающих их применение [2, 3]. Средства на основе неорганического (минерального) сырья могут сыграть существенную роль в решении этой проблемы.
Наиболее близким к предлагаемому решению является лития карбонат, обладающий нормотимическим действием (препарат сравнения) [2].
Задачей данного изобретения является расширение арсенала средств защиты ЦНС, обладающих нормотимическим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.
Поставленную задачу решают применением в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, состава при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65-1,95; магния сульфат 0,007-0,021; цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.
Новым является то, что впервые в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, используют состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.
В медицине калия хлорид используют как антиаритмическое средство, источник ионов калия при гипокалиемии, входит в состав плазмозамещающих жидкостей, магния сульфат - седативное, противосудорожное, спазмолитическое и слабительное (в больших дозах), цинка сульфат - вяжущее антисептическое средство в офтальмологии, оториноларингологии и урологии, рубидия хлорид - снотворное, болеутоляющее, для лечения некоторых форм эпилепсии [4]. В литературе отсутствуют данные о применении калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида в качестве средства, обладающего нормотимическим действием.
Ингредиенты и их соотношение подобраны экспериментально. Использование калия хлорида, магния сульфата, цинка сульфата и рубидия хлорида по предлагаемому назначению стало возможным благодаря выявлению экспериментально его новых свойств, а именно способности нормализовать функции ЦНС за счет нормотимического действия.
Новое свойство обнаружено в результате проведенного экспериментального изучения нормотимического действия состава (мас.%), содержащего калия хлорид 0,65-1,95, магния сульфат 0,007-0,021, цинка сульфат 0,0028-0,0084, рубидия хлорид 0,00065-0,00195 и вода - остальное.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Впервые установлено, что в качестве средства, обладающего нормотимическим действием, можно использовать состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид.
Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.
Предлагаемое средство с успехом может быть использовано в практическом здравоохранении для коррекции заболеваний ЦНС.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Пример 1: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 0,65, магния сульфат 0,007, цинка сульфат 0,0028 и рубидия хлорид 0,00065, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 1).
Пример 2: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,3, магния сульфат 0,014, цинка сульфат 0,0056 и рубидия хлорид 0,0013, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 2).
Пример 3: Берут точные навески ингредиентов при следующем соотношении, мас.%: калия хлорид 1,95, магния сульфат 0,021, цинка сульфат 0,0084 и рубидия хлорид 0,00195, измельчают в фарфоровой ступке и тщательно смешивают до получения однородной сыпучей массы. Полученную сыпучую массу тщательно переносят в стеклянный стакан и растворяют, помешивая стеклянной палочкой, в воде в соответствии с признаком «вода - остальное» (CP 3).
Фармакологические исследования выполняли на беспородных мышах-самцах массой 20-22 г. Все животные 1 категории (конвенциональные линейные мыши) получены из коллекционного фонда лаборатории экспериментального биологического моделирования Учреждения РАМН НИИ фармакологии СО РАМН. Эксперименты проводили в осенне-зимний период. Работы в рамках экспериментальных методик выполняли с 10 ч утра и заканчивали к 15 ч. Животных содержали в виварии на обычном рационе кормления при свободном доступе к воде и пище. Умерщвление животных осуществляли передозировкой эфирного наркоза.
Фармакологический эффект состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, оценивали по влиянию на продолжительность иммобилизации в условиях теста «вынужденное плавание в бассейне» [5] и на показатели ориентировочно-исследовательского поведения в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса [6, 7].
Состав вводили животным курсом ежедневно в течение четырех дней однократно через зонд в желудок в виде раствора в воде, очищенной и за 1 ч до тестирования (четвертый день) в дозах 4,68, 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. В качестве препарата сравнения использовали лития карбонат в дозе 9 мг/кг. Животные контрольных групп получали эквивалентное количество воды очищенной.
Полученные экспериментальные данные обрабатывали статистически. О достоверности различий судили методом проверки вероятности нулевой гипотезы с использованием t критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона [8].
Пример 1: Исследование влияния на поведение в неизбегаемой стрессовой ситуации проводили на модели «вынужденное плавание в бассейне» [5]. Тест «вынужденное плавание» является моделью аффективного психоза и широко используется в экспериментальной психофармакологии. Он основан на наблюдении того, что при помещении мышей в неизбегаемую стрессовую ситуацию, например в цилиндры, заполненные водой, после ряда активных попыток избавления животные замирают в характерной неподвижной позе (иммобилизация). Длительность иммобилизации в первые 6 мин является критерием аффективного состояния животных. В эксперименте мышей по одной помещают в стеклянные цилиндры (диаметр 80 мм), заполненные водой на 60 мм. Регистрируют продолжительность иммобилизации в первые 6 мин и последующие 10 мин отдельно.
Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, приводит к уменьшению продолжительности иммобилизации животных в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в 1-6 мин исследования в сравнении с контролем (табл.1), что свидетельствует о снижении подавленности, аффективного состояния животного и, таким образом, о проявлении нормотимических свойств. Достоверному снижению уровня данного показателя способствует использование состава в дозах 18,72, 93,6 и 374,4 мг/кг. Наиболее выраженный эффект проявляет состав в дозе 18,72 мг/кг. В группе животных, получавших лития карбонат (препарат сравнения), отмечается снижение длительности иммобилизации в тесте «вынужденное плавание в бассейне» в первые 6 мин исследования, но эффект менее выражен в сравнении с влиянием предложенного состава.
Пример 2: Ориентировочно-исследовательское поведение изучали в условиях модели «открытое поле», представляющей один из наиболее часто используемых методических приемов, применяемых для суждения о функциональном состоянии ЦНС, после перенесенного укороченного иммобилизационного стресса [6, 7]. Иммобилизационный стресс создавали подвешиванием животных за шейную складку на 18 ч. Через 15 мин после снятия у них изучали ориентировочно-исследовательское поведение. Экспериментальная установка «открытое поле» представляет собой камеру размером 40×40×20 см с квадратным полом и стенками белого цвета. Ее пол, разделенный на 16 квадратов, имеет в каждом из них круглое отверстие диаметром 3 см. Сверху камера освещается электрической лампой накаливания мощностью 100 Вт, расположенной на высоте 1 м от пола. Мышь помещают в один из углов камеры и в течение 3 мин регистрируют количество перемещений с квадрата на квадрат (горизонтальная активность), количество вставаний на задние лапки (вертикальная активность), количество обследований отверстий (норковый рефлекс), количество умываний (груминг) и количество актов дефекации по количеству фекальных шариков (болюсов), вычисляют коэффициент асимметрии поведения в виде отношения количества горизонтальных перемещений к общей двигательной активности, выраженного в процентах.
Курсовое введение состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, нормализует двигательную активность животных в «открытом поле» после укороченного иммобилизационного стресса (табл.2), преимущественно за счет уменьшения горизонтальных перемещений и вертикальных стоек. Данный факт подтверждает нормотимический эффект исследуемого состава. Наиболее выраженную активность проявляют дозы 18,72 и 93,6 мг/кг. При регистрации ориентировочно-исследовательского поведения в эксперименте отмечают также снижение коэффициента асимметрии поведения, преимущественно в дозах 18,72 и 93,6 мг/кг. Применение лития карбоната (препарат сравнения) способствует уменьшению двигательной активности после перенесенного иммобилизационного стресса, но в меньшей степени, одновременно происходит снижение уровня познавательной деятельности животных (норковый рефлекс, обнюхивание) и наблюдается отсутствие нормализации коэффициента асимметрии поведения.
Таким образом, при изучении влияния состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на некоторые показатели состояния ЦНС экспериментальных животных установлено, что все исследуемые дозы состава проявляют нормотимические свойства. Наибольшей активностью (уменьшение продолжительности иммобилизации в первые шесть мин исследования в тесте «вынужденного плавания в бассейне» и двигательной активности у нормальных животных в «открытом поле») обладает состав в дозе 18,72 мг/кг.
Как показывают экспериментальные исследования, состав, содержащий калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, обладает более выраженным нормотимическим действием по сравнению с лития карбонатом, что приведет к более высокому эффекту в клинической практике.
Положительный эффект достигнут благодаря использованию состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, в качестве нормотимического средства, что позволило расширить арсенал средств, обладающих нормотимическим действием, с повышенным специфическим действием.
Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Капилетти С.Г., Беленькая Д.В., Шафаренко А.А., Федотов Д.Д. Открытое рандомизированное сравнительное 12-недельное исследование лития и вальпроата при маниакальных состояниях // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - 11. - С.47-52.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая Волна, 2002. - Т.1. - С.127-131.
3. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. - М.: Вузовская книга, 2000. - С.177-184.
4. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. - М.: ОНИКС 21 век Мир, 2004. - С.89-114.
5. Delini-Stula A., Radeke E., Van Keizen Н. Enhanced functional responsiveness of dopaminergic system - the mechanism of antiimmobility effect of antidepressants in the behavioral despair test in rats // Neuropharmacology. - 1988. - V.27. - 9. - P.943-947.
6. Walsh R.N., Cummins R.A. The open-field test: a critical review // Psychol. Bull. - 1976. - V.83. - P.482-504.
7. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Дисс. докт. мед. наук. - Томск, 1995. - С.81-82.
8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медицина, 1963. - С.81-147.
Таблица 1
Влияние состава, содержащего калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, на поведение мышей в условиях теста «вынужденного плавания в бассейне»
Группа наблюдения, доза
Продолжительность иммобилизации, с
за 1-6 мин
за 7-16 мин
Интактный контроль
168,0±17,3
437,4±33,9
СР 1, 4,68 мг/кг
116,4±18,5
127,8±22,0
СР 1, 18,72 мг/кг
57,3±16,3*
166,0±33,7
p 0,001
СР 1, 93,6 мг/кг
90,5±12,5*
238,9±50,1
p 0,01
СР 1, 374,4 мг/кг
76,6±17,4*
278,5±57,3
p 0,01
СР 2, 4,68 мг/кг
115,5±21,8
130,4±20,0
СР 2, 18,72 мг/кг
54,2±15,1*
167,0±34,4
p 0,001
СР 2, 93,6 мг/кг
91,1±11,5*
238,9±51,2
p 0,01
СР 2, 374,4 мг/кг
77,7±17,3*
280,3±59,3
p 0,01
СР 3, 4,68 мг/кг
116,4±18,5
127,8±21,1
СР 3, 18,72 мг/кг
55,4±15,4*
165,3±34,0
p 0,001
СР 3, 93,6 мг/кг
89,9±12,2*
240,7±48,1
p 0,01
СР 3, 374,4 мг/кг
78,6±15,5*
280,9±60,2
p 0,01
Лития карбонат, 9 мг/кг
110,0±8,6*
274,4±35,1*
p 0,01
p 0,01
Примечание: * - различия достоверны в отношении интактного контроля.
Формула изобретения
Нормотимическое средство, характеризующееся тем, что оно содержит калия хлорид, магния сульфат, цинка сульфат и рубидия хлорид, при следующем соотношении, мас.%:
калия хлорид
0,65-1,95
магния сульфат
0,007-0,021
цинка сульфат
0,0028-0,0084
рубидия хлорид
0,00065-0,00195
вода
остальное