Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2471488

(19)

RU

(11)

2471488

(13)

C1

(51) МПК A61K31/716 (2006.01)

A61K31/765 (2006.01)

A61K31/192 (2006.01)

A61P39/00 (2006.01)

A61P7/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011152860/15, 23.12.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

23.12.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 23.12.2011

(45) Опубликовано: 10.01.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: ПЛОТНИКОВ М.Б. и др. Эритропротекторное действие экстракта левзеи сафлоровидной при интоксикации фенилгидразином у крыс. Труды научно-исследовательского института фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2005, приложение 1 с.73-75, реферат. RU 2273483 C2, 10.04.2006. RU2425683 C1, 10.08.2011. US 2001/0027215 A1, 04.10.2001. АРЕФЬЕВ Д.В. и др. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов. Известия Академии наук серия химическая, 2007 т.56 4 с.781-790 реферат. ГАВРИЛОВА О.В. Патогенетическое обосновании коррекции нарушений в эритроидном звене системы крови при экзоинтоксикациях и стрессе с помощью арабиногалактана. Автореферат дисс. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. 2007. - Иркутск. Выводы.

Адрес для переписки:

634028, г.Томск, пр. Ленина, 3, НИИ фармакологии СО РАМН, патентоведу Н.Л. Малюгиной

(72) Автор(ы):

Плотников Марк Борисович (RU),

Алиев Олег Ибрагимович (RU),

Попова Елена Владиславовна (RU),

Домнина Нина Семеновна (RU),

Сергеева Ольга Юрьевна (RU),

Власов Петр Сергеевич (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Учреждение Российской академии медицинских наук научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (НИИ фармакологии СО РАМН) (RU),

Плотников Марк Борисович (RU)

(54) СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЭРИТРОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ ФЕНИЛГИДРАЗИНОМ

(57) Реферат:

Предложено применение водорастворимых гибридных макромолекулярных соединений O-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1- 6)- -D-глюкан и полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат, в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином. Показано, что курсовое внутривенное введение соединений оказывает выраженное эритропротекторное действие. Изобретение расширяет арсенал средств, применяемых в комплексной терапии при отравлении фенилгидразином. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином.

Известно средство, обладающее эритропротекторным действием - экстракт левзеи сафлоровидной [1].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином.

Поставленная задача решается применением гибридных макромолекулярных соединений (ГМС).

ГМС синтезированы по разработанной методике [2, 3] и представляют собой растворимые в воде продукты химической модификации 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислотой (КФ) гидроксилсодержащих полимеров: декстрана ((1 6)- -D-глюкан) с молекулярной массой 40 кДа (Д) и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20 кДа (ПЭГ).

Д-КФ - O-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1 6)- -D-глюкан, содержание КФ 10,8 масс.%.

ПЭГ-КФ - полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат, содержание КФ 2,7 масс.%.

Известно, что Д-КФ и ПЭГ-КФ проявляют свойства антиоксидантов [2-7], повышают выживаемость животных при острой кровопотере [5], улучшают реологические свойства крови на модели гипервязкости крови [6, 7].

Применение Д-КФ и ПЭГ-КФ в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином, в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качеств средств, применяемых в терапии при отравлении фенилгидразином, используют Д-КФ, ПЭГ-КФ. Данный вид активности соединений явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Д-КФ, ПЭГ-КФ можно применять в терапии при отравлении фенилгидразином.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Новые свойства Д-КФ, ПЭГ-КФ были найдены экспериментальным путем.

Эксперименты проведены на 33 крысах-самцах линии Вистар массой 350-430 г.

Животные были разделены на 4 группы: 1 - интактная (n=8), 2 - контроль (физиологический раствор) (n=9), 3 - опытная 1 (Д-КФ) (n=8), 4 - опытная 2 (ПЭГ-КФ) (n=8).

Модель фенилгидразиновой интоксикации воспроизводили путем однократного введения крысам фенилгидразина в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Кровь для исследования забирали из общей сонной артерии под эфирным наркозом на 4-й день эксперимента. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. Измеряли следующие параметры, характеризующие реологические свойства крови: гематокрит, спонтанную агрегацию эритроцитов, деформируемость эритроцитов.

Исследуемые соединения вводили ежедневно (в течение 4 дней, первый раз - через 1 час после отравления фенилгидразином) в хвостовую вену крысы в дозе 10 мг/кг в объеме 0,2 мл. Физиологический раствор вводили в эквиобъемном количестве.

Агрегацию эритроцитов исследовали силлектометрическим методом [8]. Для характеристики агрегационной способности эритроцитов (АЭ) использовали показатель полупериода кривой агрегации Т 1/2 . Исследование деформируемости эритроцитов осуществляли методом лазерной дифрактометрии [9]. Для количественной оценки деформируемости эритроцитов рассчитывали индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ).

Статистическую обработку проводили с помощью ПСП "Statistica for Windows 6.0". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку среднего значения; для выявления межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U-test.

Результаты исследований представлены в примерах.

Пример 1. В контрольной группе животных к 4-м суткам после однократного введения фенилгидразина крысам Вистар наблюдалось увеличение T 1/2 на 95% и снижение ИДЭ на 37% (табл. контроль).

Таким образом, однократное внутрибрюшинное введение фенилгидразина крысам приводило к выраженной интоксикации, характеризующиеся нарушением АЭ и снижением ДЭ.

Пример 2. В группе животных, получавших Д-КФ, наблюдалось увеличение T 1/2 на 69% и снижение ИДЭ на 19% по сравнению с интактными показателями. По сравнению с контрольными значениями, введение - Д-КФ уменьшало T 1/2 на 14% и повышало ИДЭ на 28% (табл. Д-КФ).

Таким образом, на модели фенилгидразиновой интоксикации курсовое внутривенное введение КФ-Д в дозе 10 мг/кг оказало выраженное эритропротекторное действие, проявляющееся в улучшении АЭ и ИДЭ по сравнению с контролем.

Пример 3. В группе животных, получавших ПЭГ-КФ, наблюдалось увеличение Т 1/2 на 80% и снижение ИДЭ на 20% по сравнению с интактными показателями. По сравнению с контрольными значениями введение ПЭГ-КФ повышало ИДЭ на 28% (табл. ПЭГ-КФ).

Таким образом, на модели фенилгидразиновой интоксикации курсовое внутривенное введение ПЭГ-КФ в дозе 10 мг/кг оказало выраженное эритропротекторное действие, проявляющееся в повышении ИДЭ по сравнению с контролем.

Таблица

Влияние внутривенного введения Д-КФ и ПЭГ-КФ (10 мг/кг, 4 дня) на T 1/2 и ИДЭ при фенилгидразиновой интоксикации

Группа

T 1/2 , c

ИДЭ, отн.ед.

Интактная группа (n=8)

21,1±2,1

0,396±0,013

Контроль (n=9)

41,2±3,8 #

0,250±0,012 #

Д-КФ (n=8)

35,6±2,2 #*

0,320±0,025 # *

ПЭГ-КФ (n=8)

38,0±1,1 #

0,317±0,023 #*

Примечание: # - различия достоверны с интактной группой (р<0,05);

* - различия достоверны в сравнении с контролем (р<0,05).

Источники информации

1. Плотников М.Б., Алиев О.И., Васильев А.С., Плотникова A.M., Карпова Г.В., Абрамова Е.В. Эритропротекторное действие экстракта левзеи сафлоровидной при интоксикации фенилгидразином у крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2005, Приложение 1. - С.73-75.

2. Арефьев Д.В., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов. // Изв. РАН. Сер. хим. - 2007. - Т.4. - С.751.

3. Aref'ev D., Domnina N., Komarova E., Bilibin A. Sterically hindered phenol-dextran conjugates: synthesis and radical scavenging activity. // Eur. Polym. J. - 1999. - Vol.35. - P.279.

4. Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Хрусталева Р.С. и др. Гибридные макромолекулярные фенольные антиоксиданты. Свойства и применение в медицине. // VII междунар. симп. по фенольным соединениям: фундаментальные и прикладные аспекты. - М., 2009. - С.245-246.

5. Патент РФ 2273483. Домнина Н.С., Хрусталева Р.С., Сергеева О.Ю. и др. Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере. - Бюлл. 10, 2006.

6. Патент РФ 2425683. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С. Средства, обладающие гемореологической активностью. - Бюлл. 22, 2011.

7. Effects of Hybrid Macromolecular Phenolic Antioxidants on Rheological Characteristics of Blood in Rats. / Popova E.V., Plotnikov M.B., Aliev O.I. and all. // 2 nd Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology", Novosibirsk, 2010. - P.115.

8. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов. // Клин. лаб. диагностика. 1995. - 3. - С.457-458.

9. Evans E., Mohandas N. Developments in red cell rheology at the institut de pathologie cellulaire. // Blood Cells. - 1986. - Vol.12. - P.43-45.

Формула изобретения

Применение гибридных макромолекулярных соединений O-(3-(3,5-ди- трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1 6)- -D-глюкан и полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат в качестве средств, обладающих эритропротекторным действием при отравлении фенилгидразином.