Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2471491

(19)

RU

(11)

2471491

(13)

C1

(51) МПК A61K31/79 (2006.01)

A61K31/485 (2006.01)

A61P29/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 27.12.2012 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011142225/15, 19.10.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

19.10.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 19.10.2011

(45) Опубликовано: 10.01.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2213572 С2, 10.10.2003. RU 2430932 C1, 10.10.2011. ЕА 015336 В1, 30.06.2011. RU 2070893 С1, 27.12.1996. RU 2423997 С9, 20.07.2011. RU 2232600 С2, 20.07.2004. US 20100286205 А1, 11.11.2010.

Адрес для переписки:

119571, Москва, пр. Вернадского, 86, БМиФТ, С.А. Кедику

(72) Автор(ы):

Кедик Станислав Анатольевич (RU),

Панов Алексей Валерьевич (RU),

Еремин Дмитрий Викторович (RU),

Суслов Василий Викторович (RU),

Кочкина Юлия Вячеславовна (RU),

Сакаева Ирина Вячеславовна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Кедик Станислав Анатольевич (RU)

(54) ПРИМЕНЕНИЕ СОПОЛИМЕРА НА ОСНОВЕ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА, ПОТЕНЦИРУЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ МОРФИНА ГИДРОХЛОРИДА

(57) Реферат:

Предложено применение сополимера на основе N-винилпирролидона, представленного общей формулой (I), где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП) и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса М µ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то М µ =100-250 кДа; если М представляет МВП, то М µ =46-150 кДа в дозе от 200 до 2000 мкг/кг (ранее известного как активатор фагоцитоза) в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Показано достоверное повышение порога болевой чувствительности при одновременном введении сополимера и морфина гидрохлорида. Изобретение позволяет двукратно снизить дозу морфина при сохранении уровня аналгезии. 4 табл., 4 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химии биологически активных полимеров, а также к фармакологии и предлагает применение сополимеров N-винилпирролидона с 2-метил-5-винилтетразолом или 2-метил-5-винилпиридином в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.

Уровень техники

В публикации SU 1578143 (опубл. 15.07.1990) раскрыто применение сополимера N-винилпирролидона и 5-изопропенилтетразола с молекулярной массой, равной 85 кДа, и содержанием 5-изопропенилтетразольных звеньев 0,40-0,74 мол. Доли в качестве иммуноадъюванта поверхностного антигена вирусного гепатита В.

В публикации RU 2415876 (опубл. 10.04.2011) указано, что сополимер на основе N-винилпирролидона, содержащий 25-90 мол.% мономерных звеньев 2-метил-5-винилтетразола или 2-метил-5-винилпиридина со средневязкостной молекулярной массой 46-250 кДа, можно применять при изготовлении вакцины против гриппа.

В публикации RU 2430933 (опубл. 10.10.2011) указано, что сополимер на основе N-винилпирролидона, содержащий 25-50 мол.% мономерных звеньев 2-метил-5-винилтетразола или 2-метил-5-винилпиридина со средневязкостной молекулярной массой 15-50 кДа, можно применять в качестве в качестве активатора продуцирования интерлейкина-1-альфа и интерлейкина-1-бета, а также противоракового агента.

В публикации RU 2430933 (опубл. 10.10.2011) указано, что тот же сополимер можно применять в качестве активатора фагоцитоза.

Аналогом настоящего изобретения является применение тетрапептида Tre-Nle-Asp-PheNH-CH(СН 3 ) 2 в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида, раскрытое в публикации RU 2213572 (опубл. 27.05.2003). Недостатком указанного соединения является возможность биологической деструкции в организме, обусловленная его пептидной структурой, что снижает эффективность действия во времени.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является расширение арсенала средств, позволяющих уменьшить дозу морфина гидрохлорида при сохранении его анальгетического эффекта, что способствует снижению риска формирования зависимости от морфина. Авторы настоящего изобретения установили, что недостаток аналога можно преодолеть, применяя в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида, сополимер на основе N-винилпирролидона, раскрытый в публикации RU 2415876. Для указанного сополимера данный вид активности является новым и неочевидным из известного уровня техники.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению сополимера на основе N-винилпирролидона, представленного общей формулой (I):

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса М µ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то М µ =100-250 кДа; если М представляет МВП, то М µ =46-150 кДа в дозе от 200 до 2000 мкг/кг в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.

Возможность достижения технического результата изобретения, заключающегося в снижении дозы морфина гидрохлорида, необходимой для достижения заданного уровня аналгезии, подтверждена в сериях общепринятых исследований на животных моделях.

Пример 1. Исследование увеличения порога болевой чувствительности (ПБЧ)

Моделирование болевой чувствительности проводят, погружая хвост крысы в воду, нагретую до 56°С. За величину порога болевой чувствительности принимают промежуток времени с момента погружения хвоста в воду до момента его извлечения из воды.

Крыс породы Вистар (самцы) начальной массы 100-120 г помещают в индивидуальные клетки в условиях иммобилизации корпуса тела животного. После адаптации к условиям эксперимента в течение 30 минут у животных измеряют величину порога болевой чувствительности, которую принимают за 100% и рассматривают как фоновый показатель. Затем крыс случайным образом разделяют на группы по 7 животных в каждой. С использованием слепого контроля животным исследуемых групп (Гр) внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в различных дозах от 200 до 2000 мкг/кг, а животным контрольной группы - 0,9% раствор NaCl в таком же объеме. Далее у животных всех групп в течение 90 мин с интервалом в 15 мин измеряют показатели порога болевой чувствительности (среднее по группе ± с.о.), которые выражают в процентах по отношению к фоновому показателю. Результаты тестирования представлены в таблице 1.

Таблица 1

Гр

Относительное значение ПБЧ, % к фоновому

15 мин

30 мин

45 мин

60 мин

75 мин

90 мин

1

98,1±9,4

105,0±8,7

103,2±9,6

101,6±9,8

99,7±8,9

98,4±9,2

2

105,8±10,7

107,6±9,4

106,5±9,7

102,4±9,3

101,8±9,5

100,6±9,8

3

112,3±10,8

110,2±10,1

115,1±11,3

111,7±10,2

109,6±10,1

105,9±10,1

4

107,5±9,9

109,1±9,7

108,4±8,7

106,4±9,1

105,8±9,6

103,7±9,2

5

100,9±6,7

103,6±9,1

101,4±5,2

102,2±4,8

99,2±7,1

97,4±8,3

1 - Доза 200 мкг/кг; 2 - Доза 800 мкг/кг;

3 - Доза 1200 мкг/кг; 4 - Доза 200 мкг/кг; 5 - Контроль

Как следует из таблицы 1, при однократном периферическом введении сополимера в соответствии с изобретением во всем интервале доз показатели порога болевой чувствительности у животных не изменяются, что свидетельствует об отсутствии у сополимера анальгетического эффекта.

Пример 2. Исследование изменения порога болевой чувствительности при одновременном введении сополимера и морфина гидрохлорида

Фоновый уровень ПБЧ крыс породы Вистар (самцы) определяют, как описано в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 7 животных в каждой.

Морфин гидрохлорид вводят внутрибрюшинно в дозе 5,0 мг/кг; сополимер в соответствии с изобретением вводят внутрибрюшинно в дозе 200 или 2000 мкг/кг. Животные из группы 1 получают только морфин гидрохлорид, животным из групп 2 и 3 морфин гидрохлорид вводят одновременно с сополимером в дозе 200 или 2000 мкг/кг соответственно. В течение 90 мин через каждые 15 мин у животных проводят замеры порога болевой чувствительности. Результаты определений приведены в таблице 2.

Таблица 2

Гр

Относительное значение ПБЧ, % к фоновому

15 мин

30 мин

45 мин

60 мин

75 мин

90 мин

1

100

180

175

155

145

130

2

100

150

210

180

170

145

3

100

160

245

230

205

160

Как следует из таблицы 2, внутрибрюшинное введение заявляемого соединения одновременно с морфином гидрохлоридом (группы 2 и 3) статистически достоверно (р>0,95) повышает ПБЧ в интервале между 30 и 60 минутами исследования при дозе сополимера 200 мкг/кг и между 30 и 75 минутами исследования при дозе сополимера 2000 мкг/кг.

Пример 3. Исследование снижения дозы морфина гидрохлорида при введении сополимера за 15 минут до введения морфина гидрохлорида

Фоновый уровень ПБЧ крыс породы Вистар (самцы) определяют, как описано в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 7 животных в каждой.

Сополимер в соответствии с изобретением вводят внутрибрюшинно в дозе 200 или 2000 мкг/кг, а через 15 минут вводят морфин гидрохлорид внутрибрюшинно в дозе 5,0 мг/кг. Животные из группы 1 получают только морфин гидрохлорид, животным из групп 2 и 3 морфин гидрохлорид вводят после введения сополимера в дозе 200 или 2000 мкг/кг соответственно. В течение 90 мин через каждые 15 мин у животных проводят замеры порога болевой чувствительности. Результаты определений приведены в таблице 3.

Таблица 3

Гр

Относительное значение ПБЧ, % к фоновому

15 мин

30 мин

45 мин

60 мин

75 мин

90 мин

1

100

170

180

160

145

130

2

100

150

210

270

395

170

3

100

160

245

340

530

400

Как следует из таблицы 3, внутрибрюшинное введение сополимера до введения морфина гидрохлорида (группы 3 и 4) более существенно повышает ПБЧ по сравнению с одновременным введением сополимера и морфина.

Пример 4. Исследование возможности снижения дозы морфина гидрохлорида при сохранении уровня аналгезии за счет введения сополимера в соответствии с изобретением

Фоновый уровень ПБЧ крыс породы Вистар (самцы) определяют, как описано в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 7 животных в каждой.

Животным группы 1 морфин гидрохлорид вводят внутрибрюшинно в дозе 5,0 мг/кг. Животным из групп 2 и 3 сополимер в соответствии с изобретением вводят внутрибрюшинно в дозе 200 или 2000 мкг/кг соответственно за 15 минут до введения морфина гидрохлорида в дозе 2,5 мг/кг. В течение 90 мин через каждые 15 мин у животных проводят замеры порога болевой чувствительности. Результаты определений приведены в таблице 4.

Таблица 4

Гр

Относительное значение ПБЧ, % к фоновому

15 мин

30 мин

45 мин

60 мин

75 мин

90 мин

1

100

155

175

160

150

130

2

100

150

200

190

160

145

3

100

160

215

220

185

160

Как следует из таблицы 4, внутрибрюшинное введение сополимера в соответствии с изобретением позволяет двукратно снизить дозу морфина гидрохлорида при сохранении уровня аналгезии.

Формула изобретения

Применение сополимера на основе N-винилпирролидона, представленного общей формулой (I):

где мономерное звено М представляет фрагмент 2-метил-5-винилтетразола (МВТ) или 2-метил-5-винилпиридина (МВП):

и содержание мономерных звеньев n составляет 25-90 мол.%, а средневязкостная молекулярная масса М µ сополимера зависит от природы М: если М представляет МВТ, то М µ =100-250 кДа; если М представляет МВП, то М µ =46-150 кДа в дозе от 200 до 2000 мкг/кг в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.