Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2472781

(19)

RU

(11)

2472781

(13)

C2

(51) МПК C07D217/24 (2006.01)

C07D217/26 (2006.01)

C07D401/06 (2006.01)

C07D401/10 (2006.01)

C07D401/12 (2006.01)

C07D401/14 (2006.01)

C07D487/08 (2006.01)

A61K31/472 (2006.01)

A61K31/4725 (2006.01)

A61K31/496 (2006.01)

A61K31/4995 (2006.01)

A61K31/5513 (2006.01)

A61K45/00 (2006.01)

A61P11/00 (2006.01)

A61P11/06 (2006.01)

A61P11/08 (2006.01)

A61K31/4353 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.01.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2009136246/04, 04.04.2008

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

04.04.2008

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

05.04.2007 US 60/910,235

12.10.2007 US 60/979,523

(43) Дата публикации заявки: 10.05.2011

(45) Опубликовано: 20.01.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 2004044258 A1, 04.03.2004. WO 2005016862 A, 24.02.2005. EP 1484320 A, 08.12.2004. SU 852173 A3, 30.07.1981.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 05.11.2009

(86) Заявка PCT:

GB 2008/001171 20080404

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/122765 20081016

Адрес для переписки:

191036, Санкт-Петербург, а/я 24, "НЕВИНПАТ", пат.пов. А.В.Поликарпову

(72) Автор(ы):

ХЭЛЛАМ Мэттью (GB),

МАРТИН Барри (GB),

РАУБО Пиотр (GB),

РОБЕРТС Брайан (GB),

СЕНТ-ГАЛЛИ Стивен (GB),

УИЛЛИС Пол (GB)

(73) Патентообладатель(и):

АстраЗенека АБ (SE)

(54) НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 707 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым производным изохинолинона формулы (I), в которой R 1 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила, (С 2 -С 6 )алкенила, (СН 2 ) а -Х-Аr и (CR 101 R 102 ) a -X-Ar, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(C 1 -С 6 )алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С 3 -С 7 )циклоалкила и -NR 8 R 9 ; R 2 выбран из Н и (С 1 -С 6 )алкила; R 3 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила и (CH 2 ) d -Y; и при условии, что когда R 3 представляет собой (CH 2 ) d -Y, R 2 выбран из Н; R 4 и R 5 независимо выбраны из Н, (C 1 -С 6 )алкила и галогено; R 6 представляет собой (С 3 -С 7 )циклоалкил; R 7 представляет собой Н; Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С 1 -С 6 )алкил, -(СН 2 ) е -O-(С 1 -С 6 )алкил, -(СH 2 ) е -S(О) f (C 1 -C 6 )алкил, -(CH 2 ) е -N(R 10 )-(C 1 -C 6 )алкил, -(СН 2 ) е -Z-(С 1 -С 6 )алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR 8 R 9 , -NR 8 R 9 и -С(O)ОН, где (С 1 -С 6 )алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12 R 13 ; X выбран из простой связи; Y представляет собой NR 16 R 17 , где R 16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR 27 , где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С 1 -С 6 )алкил, где указанный -(C 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН; и где R 27 выбран из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН; Z выбран из C(O)N(R 18 ); R 8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19 R 20 ; или R 8 и R 9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR 21 ; R 12 и R 13 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен группами -(С 1 -С 6 )алкокси, -ОН; или R 12 и R 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR 24 ; R 10 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 и R 24 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила; а выбрано из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; d равно 0 или 1; е равно 0; f независимо выбран из 1 и 2; где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR 28 ; возможно содержащее 1 двойную связь; гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N; R 28 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила и -С(O)O-(С 1 -С 6 )алкила; R 101 представляет собой (С 1 -С 6 )алкил; R 102 представляет собой Н; или к их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. Изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений и их применению в качестве ингибитора киназы р38.

4 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 128 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

где R 1 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила, (С 2 -С 6 )алкенила, (СН 2 ) а -Х-Аr и (CR 101 R 102 ) a -Х-Аr, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С 1 -С 6 )алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С 3 -С 7 )циклоалкила и -NR 8 R 9 ;

R 2 выбран из Н и (С 1 -С 6 )алкила;

R 3 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила и (CH 2 ) d -Y; и при условии, что когда R 3 представляет собой (CH 2 ) d -Y, R 2 выбран из Н;

R 4 и R 5 независимо выбраны из Н, (С 1 -С 6 )алкила и галогено;

R 6 представляет собой (С 3 -С 7 )циклоалкил;

R 7 представляет собой Н;

Аr представляет собой фенил или гетероарил, возможно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С 1 -С 6 )алкил, -(СН 2 ) е -O-(C 1 -C 6 )aлкил,-(CH 2 ) e -S(O) f (C 1 -C 6 )aлкил,-(CH 2 ) e -N(R l0 )-(C 1 -C 6 )aлкил, -(СН 2 ) е -Z-(С 1 -С 6 )алкил, -галогено, -гетероциклоалкил, -C(O)NR 8 R 9 , -NR 8 R 9 и -С(O)ОН, где (С 1 -С 6 )алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -NR 12 R 13 ;

Х выбран из простой связи;

Y представляет собой NR 16 R 17 , где R 16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR 27 , где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы -(С 1 -С 6 )алкил, где указанный -(С 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН; и где R 27 выбран из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН;

Z выбран из C(O)N(R 18 );

R 8 и R 9 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (C 1 -С 6 )алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR 19 R 20 ; или R 8 и R 9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR 21 ;

R 12 и R 13 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (C 1 -С 6 )алкил возможно замещен группами -(С 1 -С 6 )алкокси, -ОН; или R 12 и R 13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR 24 ;

R 10 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 и R 24 независимо выбраны из Н и (С 1 -С 6 )алкила;

а выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6;

d равно 0 или 1;

е равно 0;

f независимо выбран из 1 и 2;

где гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому С 5-6-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR 28 ; возможно содержащее 1 двойную связь;

гетероарил представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 атом N;

R 28 выбран из Н, (С 1 -С 6 )алкила и -С(O)O-(С 1 -С 6 )алкила;

R 101 представляет собой (С 1 -С 6 )алкил;

R 102 представляет собой Н;

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

2. Соединение по п.1, где R 1 выбран из (С 1 -С 6 )алкила и (СН 2 ) а -Х-Аr, где указанный (С 1 -С 6 )алкил замещен заместителем, выбранным из (С 3 -С 7 )циклоалкила и -NR 8 R 9 .

3. Соединение по п.1, где R 1 выбран из

, ,

, , и

4. Соединение по п.1, где R 2 представляет собой Н, и R 3 представляет собой (CH 2 ) d -Y.

5. Соединение по п.1, где R 3 представляет собой (CH 2 ) d -Y, и Y представляет собой NR 16 R 17 .

6. Соединение по п.1, где NR 16 R 17 выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила.

7. Соединение по п.1, где R 4 представляет собой метил, и R 5 выбран из Н и F.

8. Соединение по п.1 формулы (ID)

где R 2 представляет собой водород;

R 3 представляет собой (CH 2 ) d -Y;

R 4 представляет собой метил;

R 5 выбран из Н и F;

d равно 1;

Y представляет собой NR 16 R 17 ;

R 16 и R 17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR 27 , где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С 1 -С 6 )алкил, где указанный -(С 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН; и где R 27 выбран из Н и (С 1 -С 6 )алкила, где указанный (С 1 -С 6 )алкил возможно замещен -ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

9. Соединение по п.1, выбранное из:

3-(2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;

3-[2-(4-бром-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил-N-циклопропил-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(4-метансульфонил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(5-циклопропилкарбамоил-2-метил-фенил)-1-оксо-1Н-изохинолин-2-илметил]-фенил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;

N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-{4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-бензил}-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил-бензил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;

N-циклопропил-3-{2-[3-(3-диметиламино-пропокси)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-бензамида;

3-(2-аллил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(4-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(3-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(2-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)бензил)-1-оксo-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

Н-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-3-(2-(4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)-этилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(метил(2-(метиламино)этил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-пропилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

3-(2-(4-((трет-бутил(метил)амино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;

3-(2-(4-((трет-бутиламино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-((6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-пиридин-3-ил)метил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-{1-оксо-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}бензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(2-{3-[2-(метиламино)этокси]бензил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-3-[2-(3-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси}бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;

N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;

N-циклопропил-3-[2-циклопропилметил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-илметил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;

(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-циклопропилметил-4-[1,4]диазепан-1-илметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метил-бензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклопропил-3-(2-(цикпопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

3-(4-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((3-этилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

(S)-N-циклoпpoпил-3-(2-(циклoпpoпилмeтил)-4-((2-мeтилпипepaзин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;

или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.

10. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве терапевтически активного вещества, которое является ингибитором киназы р38.

11. Применение соединения формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, как они определены в любом из пп.1-9, в качестве ингибитора киназы р38.

12. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, включающий:

взаимодействие соединения формулы (II):

где R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 и R 7 являются такими, как определено в формуле (I), и R 50 представляет собой карбоновую кислоту, ее галогенангидрид, смешанный ангидрид или сложный эфир, с амином формулы (III)

H 2 NR 6 (III),

где R 6 является таким, как определено в формуле (I), в инертном растворителе, и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.

13. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, где R 3 представляет собой CH 2 NR 16 R 17 , путем взаимодействия соединения формулы (XXXI), где R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 и R 7 являются такими, как определено в формуле (I),

с амином формулы HNR 16 R 17 , где R 16 и R 17 являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя в инертном растворителе;

и возможно превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.

РИСУНКИ