Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2472797

(19)

RU

(11)

2472797

(13)

C2

(51) МПК C07D487/04 (2006.01)

A61K31/519 (2006.01)

A61P35/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.01.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010103160/04, 06.08.2008

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

06.08.2008

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

08.08.2007 US 60/954,649

20.02.2008 US 61/030,082

(43) Дата публикации заявки: 20.09.2011

(45) Опубликовано: 20.01.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2006/017443 A2, 16.02.2006. WO 2005/016894 A1, 24.02.2005. US 20070161632 A1, 12.07.2007. RU 2103272 A1, 20.07.1996. Химический энциклопедический словарь. - М.: Советская энциклопедия, 1983, с.130, 131. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, издатель С.Б.Дивов. 2001, т.1, с.14.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 09.03.2010

(86) Заявка PCT:

US 2008/072267 20080806

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2009/020990 20090212

Адрес для переписки:

191036, Санкт-Петербург, а/я 24, "НЕВИНПАТ", пат.пов. А.В.Поликарпову

(72) Автор(ы):

ЧЕМБЕРЛЕН Стэнли Доз (US),

ДИНДА Феликс мл. (US),

ГЕРДИНГ Розинн (US),

ХАСЕГАВА Масаичи (JP),

КУНЦ Кевин (US),

ШОТВЕЛЛ Джон Брэд (US),

УИЛСОН Джозеф (US),

ЛЕЙ Хуангсу Джон (US),

МИЯЗАКИ Ясуши (JP),

НИШИГАКИ Наохико (JP),

ПАТНАИК Самарджит (US),

РЕДМАН Анико (US),

СТИВЕНС Кирк (US),

ЯНГ Бин (US)

(73) Патентообладатель(и):

ГлаксоСмитКлайн ЭлЭлСи (US)

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, обладающим свойствами ингибитора рецептора IGF-1R и IR, которые могут найти применение для лечения раковых пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, саркома, рак легкого, рак предстательной железы. В соединении формулы (I):

R 1 выбран из H и С 1 -С 3 алкила; R 2 выбран из Н, C 1 -C 3 алкила и галогено; R 3 выбран из Н, ОН, C 1 -C 6 алкила, групп -C 1 -C 6 алкилен-ОН, -C 1 -C 6 алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C 1 -C 6 алкилен-С(O)NН 2 ; R 4 выбран из Н, галогено, C 1 -C 6 алкила и группы -O-C 1 -C 6 алкил; или R 3 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам; каждый из R 5 и R 6 независимо выбран из Н, галогено, C 1 -C 6 алкила и группы -O-C 1 -C 6 алкил, или R 5 и R 6 вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин; R 7 выбран из C 1 -C 6 алкила, группы -O-C 1 -C 6 алкил, галогено, -N-R 19 R 19 и группы -O-C 1 -C 6 алкилен-галогено 1-3 ; R 8 выбран из Н, галогено и C 1 -C 6 алкила; один из R 9 и R 10 выбран из групп -C 1 -C 6 алкилен-SO 2 -C 1 -C 6 алкил, -NR 19 -C(O)-C 0 -C 6 алкилен-NR 22 R 23 , -O-C 0 -C 6 алкилен(возможно замещенный -OH)-NR 22 R 23 ,

и ; и др. указанные в формуле изобретения, а другой из R 9 и R 10 выбран из Н, C 1 -C 6 алкила, группы -O-C 1 -C 6 алкил и галогено. 12 н. и 29 з.п. ф-лы, 12 схем, 263 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где

R 1 выбран из Н и C 1 -C 3 алкила;

R 2 выбран из Н, C 1 -C 3 алкила и галогено;

R 3 выбран из Н, ОН, C 1 -C 6 алкила, групп -C 1 -C 6 алкилен-ОН, -C 1 -C 6 алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C 1 -C 6 алкилен-С(O)NH 2 ;

R 4 выбран из Н, галогено, C 1 -C 6 алкила и группы -O-C 1 -C 6 алкил; или

R 3 и R 4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам;

каждый из R 5 и R 6 независимо выбран из Н, галогено, C 1 -C 6 алкила и группы -O-C 1 -C 6 алкил,

или

R 5 и R 6 вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин;

R 7 выбран из C 1 -C 6 алкила, группы -O-C 1 -C 6 алкил, галогено, -N-R 19 R 19 и группы -O-C 1 -C 6 алкилен-галогено 1-3;

R 8 выбран из Н, галогено и C 1 -C 6 алкила;

один из R 9 и R 10 выбран из групп -C 1 -C 6 алкилен-SO 2 -C 1 -C 6 алкил, -NR 19 -С(O)-C 0 -C 6 алкилен-NR 22 R 23 , -O-C 0 -C 6 алкилен(возможно замещенный -OH)-NR 22 R 23 ,

и ;

а другой из R 9 и R 10 выбран из Н, C 1 -C 6 алкила, группы -O-C 1 -C 6 алкил и галогено;

где каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, имеющее атом N и возможно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и О, и

каждый R 14 независимо выбран из Н, ОН, галогено, C 1 -C 6 алкила, групп -O-C 1 -C 6 алкил, -С(O)-C 1 -C 6 алкил, SO 2 -C 1 -C 6 алкил, -(СН 2 ) 1-4 -галогено и -(СН 2 ) 1-4 -SO 2 -C 1 -C 6 алкил;

или

R 9 и R 10 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N и остальные атомы С, где по меньшей мере один атом N замещен R 15 , а атомы С гетероциклического кольца возможно замещены одной или более группами, выбранными из R 16 и (R 19 ) 1-2 ;

где R 15 выбран из Н, групп -С 1 -C 4 алкил, -С 1 -C 4 алкилен-галогено, -С(O)-C 0 -C 6 алкилен-NR 22 R 23 , -С(O)-C 1 -C 6 алкил, -С 1 -C 4 алкилен-NR 22 R 23 , -С 1 -C 4 алкилен-С(O)-NR 22 R 23 , -С(O)-С 1 -C 4 алкилен-O-C 1 -C 6 алкил, -С(O)-пирролидин и -С(O)-пирролидин-C 1 -C 6 алкил;

R 16 выбран из Н и =O; и

каждый R 19 независимо выбран из Н и C 1 -C 6 алкила;

R 22 выбран из Н, C 1 -C 6 алкила, групп -O-C 1 -C 6 алкил и -С 1 -C 6 алкилен-О-C 1 -C 6 алкил; и

R 23 выбран из Н и C 1 -C 6 алкила; или

R 22 и R 23 объединены с образованием четырех-, пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, содержащего атом N, к которому они присоединены, и возможно дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где кольцо возможно замещено -ОН или -C 1 -C 6 алкилом.

2. Соединение по п.1, где R 4 , R 5 и R 6 каждый независимо выбран из Н и галогено.

3. Соединение по п.1, где R 3 представляет собой Н.

4. Соединение по п.1, где R 3 представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, где R 7 представляет собой -O-C 1 -C 6 алкил.

6. Соединение по п.1, где R 7 представляет собой -O-метил.

7. Соединение по п.1, где R 8 представляет собой Н.

8. Соединение по п.1, где R 10 представляет собой Н, и R 9 выбран из групп -C 1 -C 6 алкилен-SO 2 -C 1 -C 6 алкил, -NR 19 -C(O)-C 0 -C 6 алкилен-NR 22 R 23 , -O-C 0 -C 6 алкилен(возможно замещенный -OH)-NR 22 R 23 ,

и .

9. Соединение по п.1, где R 10 представляет собой Н, и R 9 выбран из

, , , , и .

10. Соединение по п.1, где R 9 и R 10 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из

, , ,

, и .

11. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia):

,

где все заместители являются такими, как определено в п.1.

12. Соединение по п.1, где R 14 представляет собой -C 1 -C 6 алкил.

13. Соединение по п.1, где R 4 представляет собой фтор, R 5 представляет собой Н, и

R 6 представляет собой фтор.

14. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib):

,

где все заместители являются такими, как определено в п.1.

16. Соединение по п.15, где R 14 представляет собой -C 1 -C 6 алкил.

17. Соединение по п.1, где R 4 представляет собой фтор, R 5 представляет собой Н, и

R 6 представляет собой Н.

18. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ic):

.

где все заместители являются такими, как определено в п.1.

20. Соединение по п.1, где R 15 представляет собой -С(O)-СН 2 -(СН 3 )(СН 3 ).

21. Соединение по п.10, где R 4 представляет собой фтор, R 5 представляет собой Н, и R 6 представляет собой Н.

22. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

23. Соединение формулы

в форме моногидрата.

24. Соединение по п.1, имеющее формулу (Id):

,

где все заместители являются такими, как определено в п.1.

25. Соединение по п.24, где R 15 представляет собой -С(O)-СН 2 -N(СН 3 )(СН 3 ).

26. Соединение по п.24, где R 4 представляет собой фтор, R 5 представляет собой Н, и R 6 представляет собой Н.

27. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

28. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ie):

,

где все заместители являются такими, как определено в п.1.

29. Соединение по п.28, где R 15 представляет собой -С(O)-СН 2 -N(СН 3 )(СН 3 ).

30. Соединение по п.28, где R 4 представляет собой фтор, R 5 представляет собой Н, и R 6 представляет собой фтор.

31. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора рецепторов IGF-1R и IR, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

33. Способ лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31.

34. Способ по п.33, где указанное пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови, нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи.

35. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении состояния, опосредованного IGF-1R.

36. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

37. Соединение по п.36, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

38. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного IGF-1R.

39. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

40. Применение по п.39, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

41. Фармацевтическая композиция для применения для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, выбранного из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому), где композиция содержит соединение по любому из пп.1-31 в эффективном количестве.

РИСУНКИ