Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2473534

(19)

RU

(11)

2473534

(13)

C1

(51) МПК C07C67/14 (2006.01)

C07C69/24 (2006.01)

C07C69/025 (2006.01)

C07C67/343 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 17.01.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011144298/04, 01.11.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

01.11.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 01.11.2011

(45) Опубликовано: 27.01.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Ишбаева А.У. и др. Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной. - Журнал органической химии, 2010, т.46, вып.2, с.183-184. Шахмаев Р.Н. и др. Pd-катализируемый синтез 1-[(2Е,4Е)-додека-2,4-диеноил]пиперидина. - Химия и химическая технология, 2011, т.54, вып.10, с.97-99. Ишбаева А.У. идр. Pd катализируемый синтез сопряженных (3Е,5Е)-алкадиен-2-онов и (3E,5E)-алкадиен-2-олов. - Башкирский химический журнал, 18,4, 2011, с.250-252.

Адрес для переписки:

450062, г.Уфа, ул. Космонавтов, 1, Уфимский государственный нефтяной технический университет, патентный отдел

(72) Автор(ы):

Шахмаев Ринат Нажибуллович (RU),

Ишбаева Алия Ураловна (RU),

Зорин Владимир Викторович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (2Е,4Е)-ДОДЕКА-2,4-ДИЕН-1-ИЛИЗОВАЛЕРАТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, включающему гидроалюминирование-галогенирование 1-нонина с получением (1Е)-1-галогенной-1-ена, кросс-сочетание (1Е)-1-галогеннон-1-ена с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты, восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола, ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, где синтез метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты осуществляется взаимодействием (1Е)-1-иоднон-1-ена, полученного гидроалюминированием-иодированием 1-нонина, с метилакрилатом в присутствии Pd(OAc) 2 , K 2 CO 3 , Bu 4 NCl в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении: [(1Е)-1-иоднон-1-ен]: [метилакрилат]: [Pd(OAc) 2 ]:[K 2 CO 3 ]:[Bu 4 NCl]: [N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С. Способ имеет следующие преимущества: более высокий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата и проведение реакции кросс-сочетания без нагрева при 18-25°С предотвращает изомеризацию (2Е,4Е)-диеновой системы и повышает стереохимическую чистоту продукта. 4 пр.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата.

(2Е,4Е)-Додека-2,4-диен-1-илизовалерат является основным компонентом масла, выделенным из корневищ пурпурной и узколистной эхинацеи, широко использующегося в фармакологических целях.

Единственно известный способ получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (1) (А.У.Ишбаева, Р.Н.Шахмаев, В.В.Зорин, Синтез (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата - основного компонента масла корневища эхинацеи пурпурной (Echinacea Purpurea) (ЖОрХ, 2010, Т.46, Вып.2, С.183-184), выбранный нами за прототип, включает следующие стадии:

1. Гидроалюминирование-бромирование 1-нонина (2) с получением (1Е)-1-бромнон-1-ена (3);

2. Кросс-сочетание (1Е)-1-бромнон-1-ена (3) с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4);

3. Восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4) литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола (5);

4. Ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола (5) хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата (1)

а. диизобутилалюминийгидрид, Br 2 ; б. метилакрилат, Pd(OAc) 2 , Bu 4 NCl, K 2 CO 3 ; в. LiAlH 4 ; г. хлорангидрид изовалериановой кислоты, пиридин.

Общий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата на исходный (Е)-1-бром-1-нонен составляет 68%.

Способ имеет существенные недостатки на стадии кросс-сочетания (1Е)-1-бромнон-1-ена (3) с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты (4).

1. Недостаточно высокий выход продукта.

2. Проведение реакции при повышенной температуре приводит к изомеризации (2Е,4Е)-диеновой системы и получению побочных продуктов.

Задачей изобретения является создание более эффективного способа получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что в способе получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, включающем гидроалюминирование-галогенирование 1-нонина с получением (1Е)-1-галогенной-1-ена, кросс-сочетание (1Е)-1-галогенной-1-ена с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты, восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола, ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, согласно изобретению синтез метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты осуществляется взаимодействием (1Е)-1-иоднон-1-ена (полученного гидроалюминированием-иодированием 1-нонина) с метилакрилатом в присутствии Pd(OAc) 2 , K 2 CO 3 , Bu 4 NCl в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении: [(1Е)-1-иоднон-1-ен]:[метилакрилат]:[Pd(OAc) 2 ]:[K 2 CO 3 ]:[Bu 4 NCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С.

Способ осуществляется следующим образом. Смесь (1Е)-1-иоднон-1-ена, метилакрилата, Pd(OAc) 2 , K 2 CO 3 и Bu 4 NCl в среде N-метилпирролидона перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 8 ч при следующем мольном соотношении реагентов [(1Е)-1-иоднон-1-ен]:[метилакрилат]:[Pd(OAc) 2 ]:[K 2 CO 3 ]:[Bu 4 NCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С. Дальнейшие операции по выделению и очистке метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты не отличаются от прототипа.

В результате изобретения выход метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты повышается до 98% (у прототипа - 92%). Общий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата на исходный (1Е)-1-иоднон-1-ен составляет 72% (у прототипа - 68% на исходный (1Е)-1-бромнон-1-ен).

Пример 1. Получение (1Е)-1-иоднон-1-ена. К раствору 12.4 г (0.1 моль) 1-нонина в 120 мл абсолютного гексана приливали 150 мл 1М раствора диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ) в гексане и перемешивали 6 ч при 55°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -50°С и прибавляли раствор 27.9 г (0.11 моль) иода в 150 мл безводного тетрагидрофурана в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревали в течение 1 ч до комнатной температуры, перемешивали при этой температуре еще 12 ч и приливали при охлаждении льдом 250 мл 10% раствора серной кислоты. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na 2 So 4 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (SiO 2 , гексан-хлороформ, 6:1). Выход 22.5 г (89%). ИК-спектр, , см -1 : 2955, 2926, 2855, 1607, 1456, 1211, 1198, 945. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д.: 0.88 т (3Н, CH 3 ), 1.21-1.42 м (10Н, 5СН 2 ), 2.04 к (2Н, С Н 2 СН=, J 7.0 Гц), 5.97 д (1Н, C 1 H=, J 14.3 Гц), 6.45-6.55 м (1Н, C 2 H=). Спектр ЯМР 13 С, , м.д.: 14.00 (CH 3 ), 22.58 (C 8 ), 28.30 (СН 2 ), 28.82 (CH 2 ), 28.96 (СН 2 ), 31.68 (С 7 ), 35.98 (С 3 ), 74.23 (С 1 ), 146.59 (С 2 ). Масс-спектр, m/z (I отн , %): 252 (34) [М] + , 167 (40), 154 (35), 83 (70), 70 (16), 69 (100), 57 (12), 56 (11), 55 (39), 43 (28), 41 (25), 39 (12).

Пример 2. Получение метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты.

К раствору 12.6 г (0.05 моль) (1Е)-1-иоднон-1-ена в 30 мл N-метилпирролидона прибавляли 8.6 г (0.1 моль) метилакрилата, 17.3 г (0.125 моль) K 2 CO 3 , 13.9 г (0.05 моль) Bu 4 NCl и 0.224 г (1 ммоль) Pd(OAc) 2 . Реакционную смесь перемешивали под аргоном при 18-25°С в течение 8 ч, затем приливали 100 мл гексана и 100 мл воды. Органический слой отделяли, водный экстрагировали гексаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na 2 SO 4 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - Et 2 O, 9:1). Выход 10.3 г (98%). ИК-спектр, , см -1 : 2953, 2926, 2855, 1719 (С=О), 1645 (С=С), 1616 (С=С), 1435, 1261, 1140, 999. Спектр ЯМР 1 Н, , м.д.: 0.89 т (3Н, CH 3 ), 1.21-1.48 м (10Н, 5СН 2 ), 2.16 к (2Н, С Н 2 СН=, J 7 Гц), 3.74 с (3Н, CH 3 O), 5.80 д (1Н, C 2 H=, J 15.3 Гц), 6.08-6.22 м (2Н, 2СН=), 7.23-7.31 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР 13 С, , м.д.: 14.04 (С 12 ), 22.61 (С 11 ), 28.67 (CH 2 ), 29.06 (СН 2 ), 29.11 (CH 2 ), 31.74 (С 10 ), 32.92 (С 6 ), 51.36 (CH 3 O), 118.62 (С 2 ), 128.27 (С 4 ), 144.96 (С 5 или С 3 ), 145.37 (С 3 или С 5 ), 167.72 (С 1 ). Масс-спектр, m/z (I отн , %): 210 (2) [М] + , 113 (36), 111 (100), 82 (30), 81 (53), 79 (38), 67 (34), 66 (28), 55 (31), 43 (43), 41 (53), 28 (34).

Пример 3. Получение (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола. К раствору 0.76 г (0.02 моль) LiAlH 4 в 100 мл абсолютного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении (0°С) в атмосфере аргона в течение 1 ч прибавляли 6.93 г (0.033 моль) метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали 2 ч, снова охлаждали до 0°С и осторожно приливали 30 мл воды. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили Na 2 SO 4 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - Et 2 O, 7:3). Выход 5.33 г (88%). ИК-спектр, , см -1 : 3335 (ОН), 3019, 2955, 2924, 2855, 1458, 1437, 1090, 1049, 988. Спектр ЯМР 1 H, , м.д.: 0.88 т (3Н, CH 3 , J 6.7 Гц), 1.21-1.44 м (10Н, 5CH 2 ), 2.08 к (2Н, C H 2 CH=, J 6.7 Гц), 3.62 с (1Н, ОН), 4.16 д (2Н, C H 2 OH, J 5.7 Гц), 5.66-5.77 м (2Н, 2СН=), 6.00-6.26 (2Н, 2СН=). Спектр ЯМР 13 С, , м.д.: 14.04 (CH 3 ), 22.61 (C 11 ), 29.11 (2СН 2 ), 29.17 (CH 2 ), 31.77 (С 10 ), 32.58 (С 6 ), 63.47 (C 1 ), 129.28 (2СН=), 132.08 (СН=), 135.80 (СН=). Масс-спектр, m/z (I отн , %): 182 (7) [М] + , 91 (42), 84 (79), 83 (74), 81 (42), 80 (66), 79 (100), 77 (41), 67 (48), 55 (62), 43 (42), 41 (78).

Пример 4. Получение (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата. К смеси 3.79 г (20.8 ммоль) (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола и 2.47 г (31.2 ммоль) абсолютного пиридина в 80 мл абсолютного эфира при 0°С в атмосфере аргона прибавляли 3.01 г (25 ммоль) хлорангидрида изовалериановой кислоты. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, приливали 30 мл воды, органический слой отделяли, сушили Na 2 SO 4 и концентрировали. Продукт выделяли методом колоночной хроматографии (гексан - Et 2 O, 93:7). Выход 4.67 г (84%). ИК-спектр, , см -1 : 2957, 2926, 2872, 2857, 1736 (С=О), 1458, 1294, 1254, 1184, 1166, 1121, 1098, 988. Спектр ЯМР 1 Н, , м. д.: 0.88 т (3Н, CH 3 , J 6.7 Гц), 0.95 д (6Н, 2CH 3 , J 6.4), 1.21-1.44 м (10Н, 5СН 2 ), 2.02-2.24 м (5Н, С Н 2 СН=, С Н (CH 3 ) 2 , С Н 2 СОО), 4.58 д (2Н, CH 2 O, J 6.4 Гц), 5.59-5.78 м (2Н, 2СН=), 5.95-6.07 м (1Н, СН=), 6.21-6.30 м (1Н, СН=). Спектр ЯМР 13 С, , м.д.: 14.04 (С 12 ), 22.35 (2CH 3 ), 22.61 (С 11 ), 25.65 ( С Н(CH 3 ) 2 ), 29.09 (2СН 2 ), 29.52 (CH 2 ), 31.77 (С 10 ), 32.58 (С 6 ), 43.38 ( С Н 2 СОО), 64.65 (С 1 ), 123.98 (СН=), 129.01 (СН=), 134.73 (СН=), 136.78 (СН=), 172.86 (С=O). Масс-спектр, m/z (I отн , %): 266 (2) [M] + , 85 (100), 80 (27), 79 (35), 67 (16), 57 (52), 41 (20).

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

1. Более высокий выход (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата.

2. Проведение реакции кросс-сочетания без нагрева при 18-25°С предотвращает изомеризацию (2Е,4Е)-диеновой системы и повышает стереохимическую чистоту продукта.

Формула изобретения

Способ получения (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, включающий гидроалюминирование-галогенирование 1-нонина с получением (1Е)-1-галогеннон-1-ена, кросс-сочетание (1Е)-1-галогенной-1-ена с метилакрилатом с получением метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты, восстановление метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты литийалюминийгидридом с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола, ацилирование (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-ола хлорангидридом изовалериановой кислоты с получением (2Е,4Е)-додека-2,4-диен-1-илизовалерата, отличающийся тем, что синтез метилового эфира (2Е,4Е)-додека-2,4-диеновой кислоты осуществляется взаимодействием (1Е)-1-иоднон-1-ена, полученного гидроалюминированием-иодированием 1-нонина, с метилакрилатом в присутствии Pd(OAc) 2 , K 2 CO 3 , Bu 4 NCl в среде N-метилпирролидона при следующем мольном соотношении [(1Е)-1-иоднон-1-ен]:[метилакрилат]: [Pd(OAc) 2 ]:[K 2 CO 3 ]:[Bu 4 NCl]:[N-метилпирролидон]=1:2:0,02:2,5:1:5,5 в течение 8 ч в атмосфере аргона при 18-25°С.