Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2475237

(19)

RU

(11)

2475237

(13)

C2

(51) МПК A61K31/135 (2006.01)

A61K31/66 (2006.01)

A61K47/26 (2006.01)

A61K9/20 (2006.01)

A61K9/48 (2006.01)

A61P37/06 (2006.01)

A61P25/28 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 18.02.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010147000/15, 18.11.2010

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

06.04.2004

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

08.04.2003 US 60/461,215

(62) Номер и дата подачи первоначальной заявки, из которой данная заявка выделена: 2009105403 20090217

(43) Дата публикации заявки: 10.08.2012

(45) Опубликовано: 20.02.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: RU 2198162 C2, 10.02.2003. ЕР 627406 А1, 28.04.1994. WO 03/029184 A1, 10.04.2003.

Адрес для переписки:

119019, Москва, Гоголевский б-р, 11, "Гоулингз Интернэшнл Инк.", пат.пов. В.М. Угрюмову, рег. 816

(72) Автор(ы):

ООМУРА Томоюки (JP),

ПУДИПЕДДИ Мадхусудхан (US),

РОЙС Алан Эдуард (US),

РЮГГЕР Коллин (US),

САСАКИ Масаки (JP),

ТАМУРА Токухиро (JP)

(73) Патентообладатель(и):

НОВАРТИС АГ (CH),

МИТСУБИШИ ТАНАБЕ ФАРМА КОРПОРЕЙШН (JP)

(54) ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, содержит агонист рецептора S1P и маннит, причем эта композиция представляет собой твердую дозированную форму. Маннит имеет удельную площадь поверхности одной частицы от 1 до 7 м 2 /г, а агонист рецептора S1P выбирают из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720), его фармацевтически приемлемой соли и РТУ720-фосфата. Композиции по изобретению характеризуются высоким уровнем однородности распределения указанного агониста рецептора S1P и хорошо приспособлены для орального введения в твердой форме, например в форме таблетки или капсулы. 13 з.п. ф-лы, 39 пр.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонист сфингозин-1-фосфатного рецептора. Сфингозин-1-фосфат (ниже в настоящем описании обозначен как «S1P») представляет собой встречающийся в естественных условиях сывороточный липид. В настоящее время известно 8 рецепторов S1P, а именно S1P1-S1P8. Агонисты рецептора S1P обладают способностями ускорять хоминг лимфоцитов.

Агонисты рецептора S1P представляют собой иммуномодуляторы, которые вызывают лимфопению, обусловленную перераспределением, предпочтительно обратимым, лимфоцитов из кровотока во вторичную лимфатическую ткань, что приводит к генерализованной иммуносупрессии. Нестимулированные клетки подвергаются разрушению, происходит стимуляция миграции CD4- и CD8-T-клеток и В-клеток из кровотока в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (БП), в результате чего ингибируется инфильтрация клеток в трансплантированные органы.

Различные известные агонисты рецептора S1P обладают структурным сходством, что вызывает связанные с этим проблемы при создании требуемого препарата. Прежде всего существует необходимость в создании содержащего агонист рецептора S1P препарата, хорошо приспособленного для орального введения в твердой форме, например в форме таблетки или капсулы.

В соответствии с этим в настоящем изобретении предложена твердая фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая агонист рецептора S1P и сахарный спирт.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что твердые композиции, содержащие сахарный спирт, позволяют создавать препараты, наиболее хорошо приспособленные для орального введения агонистов рецептора S1P. Композиции представляют собой удобное средство для системного введения агонистов рецептора S1P, не имеют недостатков, присущих жидким препаратам для инъекции или для орального применения, и обладают хорошими физико-химическими свойствами и способностью к хранению. Прежде всего, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут характеризоваться высоким уровнем однородности распределения агониста рецептора S1P в композиции, а также высокой стабильностью. Композиции, предлагаемые в изобретении, можно приготавливать на высокоскоростном автоматическом оборудовании и тем самым не требуется осуществлять капсуляцию вручную.

Агонисты рецептора S1P, как правило, представляют собой аналоги сфингозина, такие как 2-замещенные 2-аминопропан-1,3-диольные или 2-аминопропанольные производные. Примерами пригодных агонистов рецептора S1P являются, например,

соединения, описанные в EP 627406A1, например соединение формулы I

в которой R 1 обозначает прямую или разветвленную (С 12 -С 22 )-углеродную цепь,

- причем указанная цепь может нести связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи. О, S, NR 6 , где R 6 обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонил,

и/или

- может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; или

R 1 обозначает

- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (C 6 -C 20 )-углеродную цепь; или

- фенилалкил, в котором алкил обозначает прямую или разветвленную (C 1 -C 30 )-углеродную цепь, где фенилалкил замещен

- прямой или разветвленной (C 6 -C 20 )-углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном,

- C 6 -С 20 алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной галогеном,

- (C 6 -C 20 )алкенилоксигруппой с прямой или разветвленной цепью,

- фенилалкоксигруппой, галофенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом,

- циклоалкилом, замещенным (C 6 -C 20 )алкилом,

- гетероарилалкилом, замещенным (C 6 -C 20 )алкилом,

- гетероциклическим (C 6 -C 20 )алкилом, или

- гетероциклическим алкилом, замещенным (C 6 -C 20 )алкилом, и где

алкильная группа может нести

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи. О, S, сульфинила, сульфонила или NR 6 , где R 6 имеет указанные выше значения, и

- в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; и

R 2 , R 3 , R 4 и R 5 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 1 -С 4 алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемая соль;

- соединения, описанные в EP 1002792A1, например соединение формулы II

в которой m обозначает 1-9 и R' 2 , R' 3 ; R' 4 и R' 5 каждый независимо друг от друга обозначает H, алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемая соль;

- соединения, описанные в EP 0778263A1, например соединение формулы III

в которой W обозначает Н; C 1 -С 6 алкил, C 2 -C 6 алкенил или С 2 -С 6 алкинил; незамещенный или замещенный OH-группой фенил; R'' 4 O(CH 2 )n; или С 1 -С 6 алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, С 3 -С 8 циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН;

Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, несущий p атомов углерода, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, несущую (р-1) атомов углерода, например замещенную 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С 1 -C 6 алкил, ОН, C 1 -С 6 алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C 1 -С 6 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоС 1 -С 6 алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего С 1 -С 6 алкил, ОН, С 1 -С 6 алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, С 1 -С 6 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС 1 -С 6 алкил и галоген; Y обозначает Н, С 1 -С 6 алкил, ОН, С 1 -С 6 алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, С 1 -С 6 алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС 1 -С 6 алкил или галоген; Z 2 обозначат простую связь или алкилен с прямой цепью, несущий q атомов углерода,

где p и q каждый независимо друг от друга обозначает целое число от 1 до 20 при условии, что 6 p+q 23, m' обозначает 1, 2 или 3, n обозначает 2 или 3, R'' 1 , R'' 2 , R'' 3 и R'' 4 каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 1 -С 4 алкил или ацил, или его фармацевтически приемлемая соль;

- соединения, описанные в WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb

или

в котором Х а обозначает О, S, NR 1s или группу -(СН 2 ) na -, где группа является незамещенной или замещена 1-4 атомами галогена; n а обозначает 1 или 2, R 1s обозначает Н или С 1 -С 4 алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 1a обозначает Н, ОН, С 1 -С 4 алкил или O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен 1-3 атомами галогена; R 1b обозначает Н, ОН или (С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 2a каждый независимо друг от друга выбран из Н или С 1 -С 4 алкила, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; R 3а обозначает Н, ОН, галоген или O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; и R 3b обозначает Н, ОН, галоген, С 1 -С 4 алкил, где алкил является незамещенным или замещен гидроксигруппой, или O(С 1 -С 4 )алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; Y a обозначает -СН 2 -, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R 4a обозначает С 4 -С 14 алкил или С 4 -С 14 алкенил; или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат;

- соединения, описанные в WO 02/076995, например соединение формулы V

в которой m с обозначает 1, 2 или 3;

Х а обозначает О или прямую связь;

R 1c обозначает Н, C 1 -С 6 алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, С 3 -C 10 циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С 2 -С 6 алкенил; С 2 -С 6 алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН;

R 2с обозначает

в которой R 5с обозначает Н, С 1 -C 4 алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R 6c обозначает Н или С 1 -C 4 алкил, необязательно замещенный галогеном;

R 3с и R 4c каждый независимо друг от друга обозначает Н, С С 1 -C 4 алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и

R c обозначает С 13 -С 20 алкил, который необязательно может нести в цепи атом кислорода и который необязательно может быть замещен нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; или группу формулы (а)

в которой R 7c обозначает Н, С 1 -C 4 алкил или С 1 -C 4 алкоксигруппу, и R 8c обозначает замещенный С 1 -C 20 алканоил, фенилС 1 -C 14 алкил, где С 1 -C 14 алкил необязательно замещен галогеном или ОН, циклоалкилС 1 -C 14 алкоксигруппу или фенилС 1 -С 14 алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 1 -С 4 алкилом и/или С 1 -C 4 алкоксигруппой, фенилС 1 -С 14 алкоксиС 1 -С 14 алкил, феноксиС 1 -С 14 алкоксигруппу или феноксиС 1 -C 14 алкил,

R c обозначает также группу формулы (а), в которой R 8c обозначает C 1 -С 14 алкоксигруппу, когда R 1c обозначает С 1 -С 4 алкил, С 2 -С 6 алкенил или С 2 -C 6 алкинил,

или соединение формулы VI

в которой

n х обозначает 2, 3 или 4

R 1x обозначает Н, C 1 -С 6 алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С 2 -С 6 алкенил; или фенил, необязательно замещенный ОН;

R 2x обозначает Н; С 1 -С 4 алкил или ацил

R 3x и R 4x каждый независимо друг от друга обозначает Н, С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом,

R 5x обозначает Н, С 1 -С 4 алкил или С 1 -С 4 алкоксигруппу, и

R 6x обозначает С 1 -С 20 алканоил, замещенный циклоалкилом; циклоалкилС 1 -С 14 алкоксигруппу, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 1 -С 4 алкилом и/или С 1 -С 4 алкоксигруппой; фенилС 1 -С 14 алкоксигруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С 1 -С 4 алкилом и/или С 1 -С 4 алкоксигруппой,

R 6x может обозначать также С 4 -С 14 алкоксигруппу, когда R 1x обозначает С 2 -С 4 алкил, замещенный ОН, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R 1x обозначает С 1 -С 4 алкил,

при условии, что R 6х не обозначает фенилбутиленоксигруппу, когда либо R 5x обозначает Н, либо R 1x обозначает метил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

- соединения, описанные в WO 02/06268A1, например соединение формулы VII

в которой R 1d и R 2d каждый независимо друг от друга обозначает Н или аминозащитную группу;

R 3d обозначает водород, гидроксизащитную группу или группу формулы

R 4d обозначает (низш.)алкил;

n d обозначает целое число от 1 до 6;

X d обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH 2 - (в которой D обозначает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из указанной ниже группы а;

Y d обозначает простую связь, C 1 -С 10 алкилен, C 1 -С 10 алкилен, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, C 1 -С 10 алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, или C 1 -С 10 алкилен, несущий О или S в середине или на конце углеродной цепи, который имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б;

R 5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероцикл, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б;

R 6d и R 7d каждый независимо друг от друга обозначает Н или заместитель, выбранный из группы а;

R 8d и R 9d каждый независимо друг от друга обозначает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном;

«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкилтиогруппу, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидроксигруппу, алифатический (низш.)ацил, аминогруппу, моно(низш.)алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, алифатическую (низш.)ациламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу; и «группа б» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а; при условии, что когда R 5d обозначает водород. Y d не обозначает простую связь и линейный C 1 -С 10 алкилен, или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир;

- соединения, описанные в JP-14316985 (JP2002316985), например соединение формулы VIII

В котором R 1e , R 2e , R 3е , R 4e, R 5e , R 6е, R 7е , n е, Х е и Y e имеют значения, указанные в JP-14316985;

или его фармакологически приемлемая соль или сложный эфир;

- соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX

в которой

X f обозначает О или S и R 1f , R 2f , R 3f и n f имеют значения, указанные в WO 03/29184 и WO 03/29205,

R 4f и R 5f каждый независимо друг от друга обозначает Н или группу формулы

в которой R 8f и R 9f каждый независимо друг от друга обозначает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном; например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или его фармакологическая соль.

- соединения, описанные в WO 03/062252A1, например соединение формулы Х

в которой

Ar обозначает фенил или нафтил; mg и ng каждый независимо друг от друга обозначают 0 или 1; А выбран из COOH, РО 3 H 2 , РO 2 Н, SO 3 Н, РО(С 1 -С 3 алкил)ОН и 1H-тетразол-5-ила; R 1g и R 2g каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, COOH или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном; R 3g обозначает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном или ОН;

R 4g каждый независимо друг от друга обозначает галоген или необязательно замещенные галогеном С 1 -С 4 алкил или C 1 -С 3 алкоксигруппу; и R g и М имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062252A1;

- соединения, описанные в WO 03/062248A2, например соединение формулы XI

в которой

Ar обозначает фенил или нафтил; n обозначает 2, 3 или 4; А обозначает COOH, 1H-тетразол-5-ил, PO 3 H 2 , PO 2 H 2 , -SO 3 H или PO(R 5h )OH, где R 5h выбран из С 1 -С 4 алкила, гидроксиС 1 -С 4 алкила, фенила, -CO-C 1 -С 3 алкоксигруппы и -CH(OH)фенила, где фенил или фенильная группа необязательно являются замещенными; R 1h и R 2h каждый независимо друг от друга обозначает Н, галоген, ОН, COOH или необязательно замещенный галогеном C 1 -С 6 алкил или фенил; R 3h обозначает Н или С 1 -С 4 алкил, необязательно замещенный галогеном и/или ОН; R 4h каждый независимо друг от друга обозначает галоген, ОН, COOH, С 1 -С 4 алкил, S(O)(С 1 -С 3 ) 0 , 2 или 3 алкил, C 1 -С 3 алкоксигруппу, С 3 -С 6 циклоалкоксигруппу, арил или аралкоксигруппу, где арильные группы необязательно могут быть замещены 1-3 атомами галогена; и R g и М каждый имеют одно из значений, указанных для В и С соответственно в WO 03/062248A2.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения агонист рецептора S1P, который применяют в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, может представлять собой также соединение, обладающее избирательным действием в отношении рецептора S1P1, например соединение, действие которого в отношении рецептора S1P1 превосходит его действие в отношении рецептора S1P3 по меньшей мере в 20 раз, например в 100, 500, 1000 или 2000 раз, что оценивали на основе соотношения значения ЕС 50 для рецептора S1P1 и значения ЕС 50 для рецептора S1P3, полученных с помощью анализа связывания 35S-ГТФ S, при этом значение ЕС 50 указанного соединения при связывании с рецептором S1P1 составляло примерно 100 нМ или менее по данным анализа связывания 35S-ГТФ S. Репрезентативными агонистами рецептора S1P1 являются, например, соединения, перечисленные в WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например соединение формулы

или

В каждом случае, когда даны ссылки на заявки на патент, подразумевается, что тем самым их сущность, касающаяся соединений, включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Ацил может представлять собой группу R y -CO-, в которой R y обозначает C 1 -С 6 алкил, С 3 -С 6 циклоалкил, фенил или фенилС 1 -С 4 алкил. Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут иметь прямую или разветвленную цепь.

Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, представляющая собой R 1 , является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Когда углеродная цепь несет необязательно замещенный фенилен, то углеродная цепь предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовая группа является замещенной, то предпочтительно она замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R 1 обозначает С 13 -С 20 алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой, и более предпочтительно соединения, в которых R 1 обозначает фенилалкил, замещенный С 6 -С 14 алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильная группа обозначает C 1 -С 6 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно R 1 обозначает фенилС 1 -С 6 алкил, замещенный на фенильной группе прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С 6 -С 14 алкильной цепью. С 6 -С 14 алкильная цепь может находиться в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положений.

Предпочтительно R 2 -R 5 каждый обозначают Н.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Наиболее предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначен как соединение А), например в форме гидрохлорида приведенной ниже формулы

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R' 2 -R' 5 каждый обозначают H и m обозначает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение Б), например в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W обозначает CH 3 , R'' 1 -R'' 3 каждый обозначают Н, Z 2 обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме его фармацевтически приемлемой соли (ниже в настоящем описании обозначено как соединение В), например в форме гидрохлорида. Наиболее предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является FТY720-фосфат (R 2a обозначает Н, R 3а обозначает ОН, Х а обозначает О, R 1а и R 1b обозначают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVб является фосфат соединения В (R 2a обозначает Н, R 3b обозначает ОН, Х а обозначает О, R 1a и R 1b обозначают ОН, Y a обозначает О и R 4a обозначает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения Б.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Когда соединения формул I-XIII имеют один или несколько асимметричных центров в молекуле, то под объем изобретения подпадают различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XIII включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или при необходимости соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с двухосновными аминокислотами, такими как лизин. Под объем соединений и солей, предлагаемых в настоящем изобретении, подпадают формы в виде гидратов и сольватов.

Связывание с рецепторами S1P можно оценивать с помощью следующих методов анализа.

А. Аффинность к связыванию агонистов рецептора S1P с индивидуальными человеческими рецепторами S1P.

Кратковременная трансфекция человеческими рецепторами S1P клеток линии НЕК293

Клонировали рецепторы S1P и протеины G1, смешивали равные количества четырех кДНК, кодирующих рецептор EDG, G i - , G i - и G i - , и использовали для трансфекции монослоев клеток линии НЕК293 с помощью осаждения фосфатом кальция (М. Wigler и др.. Cell., 11, 1977, с.223 и D.S. Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753). В целом метод состоял в следующем. Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0,25 М СаСl 2 , добавляли к HEPES, забуференному 2 мМ Na 2 HPO 4 . В субконфлюентные монослои клеток линии НЕК293 вносили 25 мМ хлорохин и затем к клеткам добавляли осадок ДНК. Через 4 ч монослои промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и подпитывали средами (90% смеси (1:1) модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM):F-12+10% фетальной бычьей сыворотки). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК путем соскабливания в буфер НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl 2 , 1 мМ ЭДТК, pH 7,4), содержащий 10% охлажденной на льду сахарозы, и разрушали с использованием гомогенизатора Dounce. После центрифугирования при 800×g, супернатант разбавляли НМЕ без добавления сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Образовавшийся дебрис повторно гомогенизировали и центрифугировали при 100000×g в течение еще одного часа. Полученный неочищенный дебрис мембран ресуспендировали в НМЕ с добавлением сахарозы, разделяли на аликвоты и мгновенно замораживали путем погружения в жидкий азот. Мембраны хранили при -70°C. Концентрацию протеина определяли спектроскопическим путем с помощью анализа протеина по методу Брэдфорда.

Анализ связывания ГТФ S с использованием препаратов мембран рецептор S1P/HEK293

Эксперименты по оценке связывания ГТФ S осуществляли согласно методу, описанному у D.S. Im и др., Mol. Pharmacol., 57, 2000, с.753. Опосредуемое лигандом связывание ГТФ 3 с G-протеинами оценивали в буфере для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl 2 , pH 7,5) с использованием 25 мкг препарата мембран, полученных из подвергнутых кратковременной трансфекции клеток линии НЕК293. Лиганд добавляли к мембранам в присутствии 10 мкМ ГДФ и 0,1 нМ [ 35 S]ГTФ S (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°C в течение 30 мин. Связанный ГТФ S отделяли от несвязанного с использованием харвестера Брандела (Гейтерсберг, шт. Мэриленд) и подсчитывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно содержит от 0,01 до 20 мас.% агонистов рецептора S1P, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

Сахарный спирт может действовать в качестве разбавителя, носителя, наполнителя или агента для увеличения объема и в качестве него удобно применять маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно практически негигроскопический сахарный спирт, например, маннит (D-маннит). Можно применять сахарный спирт индивидуально или использовать смесь двух или большего количества сахарных спиртов, например смесь маннита и ксилита, например, в соотношении от 1:1 до 4:1.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения сахарный спирт приготавливают из высушенной распылением композиции, например композиции маннита, которая обладает большой удельной площадью поверхности. Применение композиции маннита такого типа может способствовать обеспечению однородного распределения агониста рецептора S1P в манните в композиции. Большую площадь поверхности можно получать путем создания препарата сахарного спирта, например маннита, состоящего из частиц, которые имеют меньший средний размер и/или более шероховатую поверхность каждой частицы. Было установлено также, что применение высушенного распылением сахарного спирта, например маннита, со средним размером частиц 300 мкм или менее позволяет улучшать сжимаемость и твердость таблеток, изготовленных из композиции.

Предпочтительно удельная площадь поверхности одной частицы препарата сахарного спирта, например маннита, составляет от 1 до 7, например от 2 до 6 или от 3 до 5 м 2 /г. Пригодный препарат маннита может иметь средний размер частиц от 100 до 300, например от 150 до 250 мкм, и насыпную плотность от 0,4 до 0,6, например от 0,45 до 0,55 г/мл. Пригодным маннитом с большой площадью поверхности является Parteck M200, поступающий в продажу от фирмы E.Merck.

Композиция предпочтительно содержит от 75 до 99,99 мас.% сахарного спирта, более предпочтительно от 85 до 99,97 нaпpимер oт 90 дo 99, 5 мac.% в пересчете на массу всей композиции.

Композиция предпочтительно содержит также замасливатель. Пригодными замасливателями являются стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилпальмитостеарат, натрийстеарилфумарат, масло канолы, гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное касторовое масло (например, Cutina® или Lubriwax® 101), минеральное масло, натрийлаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, кремнийорганическая жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, тальк, полоксамер или смесь любых из указанных выше веществ. Предпочтительно замасливатель представляет собой стеарат магния, гидрогенизированное касторовое масло или минеральное масло. Менее предпочтительными в качестве замасливателя являются коллоидный диоксид кремния и полиэтиленгликоль.

Композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 5 мас.% замасливателя, более предпочтительно от 1 до 3, например примерно 2 мас.% в пересчете на массу всей композиции.

Композиция может содержать один или несколько других эксципиентов, таких как носители, связующие вещества или разбавители. В частности, композиция может содержать микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, крахмал (например, кукурузный крахмал) или дикальцийфосфат, предпочтительно в количестве от 0,1 до 90, например от 1 до 30 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Если применяют связующее вещество, например микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ее предпочтительно включают в количестве от 1 до 8, например от 3 до 6 мас.% в пересчете на массу всей композиции. Применение связующего вещества повышает прочность гранул препарата, что очень важно для тонких гранулятов. Микрокристаллическую целлюлозу и метилцеллюлозу наиболее предпочтительно применяют в том случае, когда требуется высокая твердость таблеток и/или более длительное время дезинтеграции.

Гидроксипропилцеллюлозу предпочтительно применяют в том случае, когда требуется более быстрая дезинтеграция. При необходимости можно добавлять также ксилит в качестве дополнительного связующего вещества, например в дополнение к микрокристаллической целлюлозе, например, в количестве вплоть до 20 мас.% в пересчете на сахарный спирт, например ксилит.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стабилизатор, предпочтительно глицин-НСl или бикарбонат натрия. Стабилизатор может присутствовать в количестве, например, от 0,1 до 30, предпочтительно от 1 до 20 мас.%.

Композиция может находиться в форме порошка, гранулы или пеллетов или в форме стандартной дозы, например в виде таблетки или капсулы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, хорошо приспособлены для инкапсуляции в оболочку предназначенной для орального введения капсулы, прежде всего в твердую желатиновую оболочку.

В альтернативном варианте композиции можно спрессовывать в таблетки. На таблетки необязательно можно наносить покрытие, например, из талька или полисахарида (например, целлюлозы), или покрытие из гидроксипропилметилцеллюлозы.

Если фармацевтическая капсула представляет собой стандартную дозу, то удобно, чтобы каждая стандартная доза содержала от 0,5 до 10 мг агониста рецептора S1P.

Композиции, предлагаемые в изобретении, могут иметь хорошие характеристики стабильности, что продемонстрировано в стандартных опытах по оценке стабильности, например они сохраняют стабильность при хранении в течение периода времени вплоть до одного, двух или трех лет и даже дольше. Характеристики стабильности можно определять, например, путем оценки продуктов разложения с помощью ЖХВР-анализа после хранения в течение конкретных периодов времени при конкретных температурах, например при 20, 40 или 60°С.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать стандартными методами, например с использованием общепринятых методов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Процедуры, которые можно использовать для этого, являются известными в данной области техники, например, они описаны у L. Lachman и др., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986, H. Sucker и др., Pharmazeutische Technology, изд-во Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., изд-во Springer, 1971 и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-е изд., изд-во Mack Publ. Co., 1970 или в более поздних изданиях.

Одним из объектов настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что:

(а) смешивают агонист рецептора S1P с сахарным спиртом;

(б) размалывают и/или гранулируют смесь, полученную на стадии (а); и

(в) смешивают размолотую и/или гранулированную смесь, полученную на стадии (б), с замасливателем.

С использованием этого способа получают препараты, имеющие высокий уровень содержания и однородности смеси (т.е. практически однородное распределение агониста рецептора S1P в композиции), требуемое время растворения и стабильность.

Перед осуществлением стадии (а) агонист рецептора S1P, т.е. гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, необязательно можно тонко измельчать и/или предварительно просеивать через сито с размером ячеек от 400 до 500 мкм для удаления комков. Стадию смешения (а) можно осуществлять путем смешения агониста рецептора S1P и сахарного спирта, например маннита, в любом пригодном смесителе или миксере в течение, например, 100-400 оборотов.

Способ можно осуществлять путем сухого смешения компонентов. В этом варианте осуществления изобретения на стадии смешения (б) можно пропускать полученную на стадии (а) смесь через сито, предпочтительно имеющее размер отверстий от 400 до 500 мкм. На стадии (а) способа можно осуществлять стадию смешения всего количества агониста рецептора S1P сначала с небольшим количеством сахарного спирта, составляющим, например, от 5 до 25 мас.% от общей массы сахарного спирта, для приготовления премикса. Затем к премиксу добавляют остальную часть сахарного спирта. Стадия (а) может включать также стадию добавления к смеси раствора связующего вещества, например метилцеллюлозы и/или ксилита, например, в виде водного раствора. В альтернативном варианте связующее вещество добавляют к смеси в сухом виде и на стадии грануляции добавляют воду.

Размолотую смесь, полученную на стадии (б), необязательно можно еще раз перемешивать перед смешением с замасливателем. Перед смешением замасливатель, например стеарат магния, предпочтительно просеивают, например, через сито с размером отверстий от 800 до 900 мкм.

В альтернативном варианте применяют метод мокрой грануляции. В этом варианте осуществления изобретения агонист рецептора S1P предпочтительно сначала смешивают в сухом состоянии с требуемым сахарным спиртом, например маннитом, и затем полученную смесь сахарный спирт/агонист рецептора S1P смешивают в сухом состоянии со связующим веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Затем добавляют воду, и смесь гранулируют, например, с использованием автоматического гранулятора. Затем гранулят сушат и размалывают.

При необходимости на стадии (в) к смеси, полученной на стадии (б), можно добавлять дополнительное количество связующего вещества.

Способ может включать дополнительную стадию таблетирования или капсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердую желатиновую капсулу с использованием автоматического капсулирующего устройства. Капсулы можно окрашивать или маркировать для придания индивидуального внешнего вида и для быстрого распознавания. Применение красителей может служить как для улучшения внешнего вида, так и для идентификации капсул. Красители, пригодные для применения в фармацевтике, как правило, включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Предпочтительно капсулы, предлагаемые в изобретении, маркируют с использованием кода.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять либо индивидуально, либо в сочетании с другими действующими веществами для лечения и предупреждения состояний, например, описанных в US 5604229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6004565, US 6274629 и JP-14316985, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Фармацевтические композиции можно применять, прежде всего, для:

а) лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, например для лечения реципиентов трансплантатов сердца, легкого, комбинированных трансплантатов сердце-легкое, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предупреждения реакции трансплантат против хозяина, которая иногда возникает после трансплантации костного мозга; прежде всего для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантата или при трансплантации инсулинпродуцирующих клеток, например островковых клеток поджелудочной железы;

б) лечения и предупреждения аутоиммунного заболевания или воспалительных состояний, например, рассеянного склероза, артрита (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания кишечника, гепатита и т.д.;

в) лечения и предупреждения вирусного миокардита и вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, включая гепатит и СПИД.

Следовательно, следующими объектами настоящего изобретения являются:

1. Указанная выше композиция, предназначенная для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.

2. Способ лечения индивидуума, нуждающегося в иммуномодуляции, заключающийся в том, что индивидууму вводят эффективное количество указанной выше композиции.

3. Способ лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния, заключающийся в том, что индивидууму вводят указанную выше композицию.

4. Применение указанной выше фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения указанного выше заболевания или состояния.

Ниже изобретение описано со ссылкой на следующие конкретные варианты осуществления изобретения.

Пример 1

Просеивают через сито тонкоизмельченное соединение А, например гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720) и 116,7 г просеянного соединения смешивают с 9683,3 г маннита (Parteck M200, фирма Е. Merck). Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI (фирма Key International Inc. USA) с использованием сита с номером 30 меш. Стеарат магния просеивают через сито с номером 20 меш и 200 г просеянного соединения смешивают со смесью FТY720/маннит, получая композицию продукта.

Затем композицию продукта спрессовывают с помощью таблеточного пресса с использованием пуансона размером 7 мм с получением таблеток массой по 120 мг, каждая из которых содержит:

Соединение А, например FTY720*

1,4 мг

Маннит М200

116,2 мг

Стеарат магния

2,4 мг

Всего

120 мг

*1 мг соединения А в свободной форме эквивалентен 1,12 мг FTY720

Пример 2

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 1, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).

Пример 3

Соединение А, например FTY720, и маннит (Parteck M200, фирма Е. Merck) каждое по отдельности просеивают через сито с номером 18 меш 1,9 г просеянного FTY720 смешивают с 40 г просеянного маннита в смесителе при 32 об/мин в течение 120 оборотов. Затем смесь FТY720/маннит просеивают через сито с номером 35 меш.

Просеянную смесь FТY720/маннит вносят в гранулятор вместе с еще 340,1 г маннита и 12 г гидроксипропилцеллюлозы. Смесь перемешивают в течение 3 мин. Затем добавляют воду со скоростью 100 мл/мин и смесь гранулируют в течение 2 мин. Гранулят переносят в лотковую сушилку и сушат при 50°С в течение 150 мин.

Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером 35 меш. Просеивают стеарат магния и 6 г просеянного соединения смешивают в течение 90 оборотов при 32 об/мин со смесью FТY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси.

Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта.

Таким образом, каждая капсула содержит:

FTY720*

0,56 мг

Маннит М200

114,04 мг

Гидроксипропилцеллюлоза

3,6 мг

Стеарат магния

1,8 мг

Всего

120 мг

Пример 4

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо стеарата магния используют Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).

Пример 5

В следующем примере повторяют процесс, описанный в примере 3, за исключением того, что вместо гидроксипропилцеллюлозы используют гидроксипропилметилцеллюлозу.

Пример 6а

Тонкоизмельченное соединение А, например FTY720, просеивают с использованием сита с размером ячеек 400 мкм (40 меш). 58,35 г просеянного соединения смешивают с 4841,65 г маннита (Parteck M200, фирма Е. Merck) в бункерном смесителе типа Bohle объемом 25 л в течение 240 оборотов. Затем смесь размалывают в устройстве типа Frewitt MGI с использованием сита с размером отверстий 400 мкм и размолотую смесь перемешивают еще один раз. Просеивают стеарат магния и 100 г просеянного продукта смешивают со смесью FТY720/маннит с получением композиции продукта, имеющей практически однородное распределение агониста рецептора S1P в манните в смеси.

Затем композицией продукта заполняют с помощью капсулирующего устройства типа Hoflinger & Karg 400 твердые желатиновые оболочки размера 3. В каждую капсулу вносят по 120 мг композиции продукта.

Таким образом, каждая капсула содержит:

FTY720*

1,4 мг

Маннит М200

116,2 мг

Стеарат магния

2,4 мг

Всего

120 мг

Пример 6б

В альтернативном варианте осуществления изобретения капсулы изготавливают с использованием компонентов и их количеств, указанных в примере 6а, но сначала FTY720 смешивают с 14 мг маннита (до просеивания). Затем смесь просеивают, как описано выше. После этого просеянную смесь смешивают с оставшейся частью маннита и добавляют стеарат магния, после чего осуществляют дополнительное смешение и заполнение капсул.

Примеры 7 и 8

В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примере 6, за исключением того, что каждая капсула содержит следующие количества каждого компонента:

Примеры 9-11

В следующих примерах капсулы получают согласно методу, описанному в примерах 6-8, за исключением того, что в каждом случае стеарат магния заменяют на Cutina® (гидрогенизированное касторовое масло).

Примеры 12-22

В следующих примерах капсулы или таблетки получают согласно методу, описанному в примерах 1-11, за исключением того, что в каждом случае вместо FTY720 используют гидрохлорид 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диола.

Примеры 23 и 24

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, получают путем взвешивания каждого компонента и смешения в ступке, после чего смесью заполняют капсулы:

Примеры 25-27

Получают фармацевтические композиции, содержащие следующие ингредиенты:

Пример 25

Пример 26

Пример 27

FTY720

5 г

10 г

100 г

D-маннит

991 г

986 г

897 г

Метилцеллюлоза SM-25

4 г

4 г

3 г

Всего

1000 г

1000 г

1000 г

FTY720 и часть D-маннита, масса которой равна двум массам FTY720, смешивают в смесителе типа Microspeed Mixer MS-5 (фирма Palmer, США) в течение 2 мин при 1200 об/мин. К смеси добавляют оставшуюся часть D-маннита и смешивают в течение еще 2 мин. Из бункера добавляют 80 или 60 мл 5%-ного раствора метилцеллюлозы SM-25 и гранулируют в тех же самых условиях. Смесь экструдируют через сито с размером отверстий 0,4 мм с использованием экструдера типа RG-5. Экструдированный продукт сушат при 65°С в грануляторе с псевдоожиженным слоем типа STREA I (фирма Patheon, Канада) и затем просеивают через сито с номером 24 меш. Удаляют мелкие частицы, прошедшие через сито с номером 60 меш. Полученными мелкими гранулами заполняют капсулы с помощью машины для заполнения капсул типа Zuma (100 мг на капсулу).

Примеры 28-31

Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг):

Пример 28

Пример 29

Пример 30

Пример 31

FTY720

1

1

1

1

D-маннит

62,3

62,3

62,0

62,0

Ксилит*

26,7 (5,4)

26,7 (5,4)

26,6

26,6

Метилцеллюлоза

-

-

0,4

0,4

Микрокристаллическая целлюлоза

24,0

24,0

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза

24,0

24,0

Гидрогенизированное масло

6.0

6,0

6,0

6,0

Всего

120,0

120,0

120,0

120,0

* указанное в скобках количество ксилита используют в качестве связующего вещества

FTY720, D-маннит и ксилит вносят в гранулятор с псевдоожиженным слоем (модель МР-01, фирма Powrex), смешивают в течение 5 мин и гранулируют в распыляемом растворе связующего вещества, после чего сушат до тех пор, пока температура на выходе не достигнет 40°С.Условия грануляции приведены ниже. Высушенный порошок пропускают через сито 24 меш, добавляют к определенному количеству наполнителя и замасливателя и смешивают в смесителе (Tubular Mixer, фирма WAB) в течение трех минут с получением порошка, предназначенного для прессования.

Полученный порошок спрессовывают с помощью таблетировочной машины (типа Cleanpress correct 12 HUK, фирма Kikushui Seasakusho) с использованием пуансона размером 7 мм (внутренний диаметр)×7,5 мм R при силе сжатия 9800 Н.

Условия грануляции:

Параметр

регулировочный параметр

Загружаемое количество

1170 г

Объем всасываемого воздуха

50 м 3 /мин

Температура всасываемого воздуха

75°С

Скорость потока распыляемого раствора

15 мл/мин

Давление распыляемого воздуха

15 Н/см 2

Объем распыляемого воздуха

30 л/мин

Объем раствора связывающего вещества

351 мл

Примеры 32-39

Получают таблетки, содержащие следующие ингредиенты (в мг):

Пример

32

Пример

33

Пример 34

Пример 35

Пример 36

Пример

37

Пример 38

Пример 39

FTY720

1

1

1

1

1

1

1

1

D-маннит

116,6

114,2

104,6

114,2

104,6

116,6

115,4

113

Стеарат магния

2,4

2,4

2,4

2,4

2,4

-

-

-

Глицин-HCl

-

2,4

12

-

-

-

-

-

Бикарбонат натрия

-

-

-

2,4

12

-

-

-

Стеарат цинка

-

-

-

-

-

2,4

-

-

Кремний-органическая жидкость

-

-

-

-

-

-

3,6

-

Минеральное масло

6

Всего

120,0

120,0

120,0

120,0

120,0

120,0

120,0

120,0

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, пригодная для перорального введения, которая содержит:

(а) агонист рецептора S1P и

(б) маннит,

причем эта композиция представляет собой твердую дозированную форму, маннит имеет удельную площадь поверхности одной частицы от 1 до 7 м 2 /г, а агонист рецептора S1P выбирают из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720), его фармацевтически приемлемой соли и РТY720-фосфата.

2. Композиция по п.1, в которой агонист рецептора S1P представляет собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Композиция по п.1, в которой агонист рецептора S1P представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой маннит приготавливают из высушенной распылением композиции.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой маннит имеет средний размер частиц от 100 до 300 или от 150 до 250 мкм.

6. Композиция по п.1 или 2, в которой маннит имеет насыпную плотность от 0,4 до 0,6 или от 0,45 до 0,55 г/мл.

7. Композиция по п.1 или 2, в которой композиция дополнительно включает маннит, инозит, ксилит или лактит, например дополнительно включает ксилит.

8. Композиция по п.1 или 2, в которой агонист рецептора S1P является измельченным и/или является предварительно просеянным.

9. Композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая замасливатель.

10. Композиция по п.1 или 2, содержащая от 0,01 до 20 мас.% агониста рецептора S1P.

11. Композиция п.10, содержащая от 90 до 99,5 мас.% маннита.

12. Композиция по п.1 или 2, где композиция представляет собой единичную дозированную форму и содержит от 0,5 до 10 мг агониста рецептора S1P.

13. Композиция по п.1 или 2, используемая в способе лечения и предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани или лечения аутоиммунного заболевания или воспалительных состояний, вирусного миокардита или вирусных заболеваний, связанных с вирусным миокардитом, или рассеянного склероза.

14. Композиция по п.13, используемая в способе лечения рассеянного склероза.