Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2475263

(19)

RU

(11)

2475263

(13)

C1

(51) МПК A61K38/21 (2006.01)

A61K31/7056 (2006.01)

A61K9/127 (2006.01)

A61P31/14 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 18.02.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011152647/15, 22.12.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

22.12.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 22.12.2011

(45) Опубликовано: 20.02.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: US 2010/0226889 А1, 09.09.2010. RU 2424821 С1, 27.07.2011. RU 2345787 C2, 10.02.2009.

Адрес для переписки:

630559, Новосибирская обл., Новосибирский р-н, р.п. Кольцово, 6, кв.122, аб.ящ. 173, патентоведу Ю.Н. Мистюрину

(72) Автор(ы):

Таргонский Сергей Николаевич (RU),

Усова Светлана Владимировна (RU),

Мухина Ольга Николаевна (RU),

Шарыпова Марьяна Григорьевна (RU),

Змызгова Анна Васильевна (RU),

Земскова Людмила Николаевна (RU),

Исаева Наталия Петровна (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика") (RU)

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С ПРЕПАРАТАМИ В ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения хронического вирусного гепатита С, включающего оральное введение в организм липосомального препарата альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС-Липинт» и липосомального препарата рибавирина в виде «Рибавирин-ЛИПИНТ», а также введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС». Изобретение обеспечивает сокращение сроков лечения за счет повышения эффективности противовирусного действия комплекса средств, используемых в соотвествии с заявляемым способом лечения хронического вирусного гепатита С без повышения токсического воздействия на организм пациента. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 5 табл.

Изобретение относится к способам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С и может быть использовано в медицине и вирусологии.

Известен способ лечения вирусного гепатита С с использованием рекомбинантного интерферона-альфа (IFN-alfa). По этому способу введение IFN-alfa подкожно, внутримышечно приводит к стойкому клиническому эффекту в 10-25% случаев [Fried M.W., Hoofhagle I.H. Therapy of hepatitis С - Semin. Liver. Dis., 1995, v.15, 1, p.82-91]. Способ используется для лечения гепатита С у взрослых путем введения IFN-alfa в дозе от 3 до 10 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 0.5-1 года в зависимости от генотипа вируса.

Недостатками способа являются его низкая терапевтическая эффективность, невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 19%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 39%.

В настоящее время в практике лечения хронического вирусного гепатита С применяется терапия, основанная на использовании интерферона в сочетании с лекарственными средствами, усиливающими его терапевтическое действие, в частности такими, как тимозин [Заявка РФ 94022480, МПК А61К 38/04, опубл. 20.07.1996 г.].

Такая терапия является достаточно эффективной и обеспечивает частоту устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов на уровне 40-50%. Однако, как показывает практика, часть больных не отвечает на терапию интерфероном.

Это связано с тем, что вирусы гепатита С обладают специализированным механизмом защиты от интерферонов, основанным на способности вирусов синтезировать различные белки, имитирующие функцию клеточных белков. Появление указанных белков в инфицированных клетках ведет к блокированию проведения активационного сигнала от рецепторов интерферона, необходимого для запуска противовирусной защиты [Cell. 1992. Vol.71, p.5-7; J.Virology. 1999. V.73, 10, p.8469-8475].

Известен способ лечения гепатита С с использованием противовирусного препарата рибаверина (см., например, Патент США 4211771, МПК А61К 31/41, 1980 г. или Патент РФ 2255735, А61К 31/41, 2005).

Недостатком способа является низкая терапевтическая эффективность (около 25%), невозможность профилактики и лечения внепеченочных проявлений заболевания.

Известен способ лечения гепатита С с использованием комбинации рекомбинантного IFN-alfa-2 и рибавирина, которая дает эффект синергизма. Этот способ признан наиболее эффективным вариантом лечения хронического гепатита С [Fried M.W, Shiftman M.L., Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N. Engi J. Med. 2002; 347(13): 975-82].

Однако данный способ имеет недостаточную терапевтическая эффективность. Так, вирусологический ответ на лечение составляет только 44%, а при использовании пегилированной формы препарата (пегасис) - 56% [Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.G., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multi-center, multinational phase III randomized controlled trial. Hepatology. 2000; 32:297A или И.С.Николаева, В.В.Петере. Химико-фармацевтический журнал, 2002, 5, с.55]. Учитывая стоимость медикаментозного лечения (около $2500 в месяц), соотношение «цена-качество» такого лечения является чрезвычайно низким. Курс лечения составляет от 6 мес. до 1 года

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ применения липосомальных форм интерферона-альфа и рибавирина в виде мультивизикул для лечения вируса гепатита С (WO 2009009115, МПК А61К 38/21, опубл. 2009-01-15). Однако указанный способ лечения вируса гепатита С имеет длительный курс терапии (до 12 месяцев) со значительным снижением токсичности на организм, что подтверждается доклиническими исследованиями на животных моделях, в качестве которых используют крыс.

Техническим результатом заявляемого изобретения является сокращение сроков лечения за счет повышения эффективности противовирусного действия комплекса средств, используемых в соотвествии с заявляемым способом лечения хронического вирусного гепатита С без повышения токсического воздействия на организм пациента.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения хронического вирусного гепатита С препаратами в липосомальной форме, включающем оральное введение в организм липосомальных препаратов альфа-2 интерферона и рибавирина, согласно изобретению, он включает дополнительное введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС» в дозе 3 млн ME, подкожно, 3 раза в неделю, в качестве липосомального препарата альфа-2 интерферона используют «Реаферон-ЕС-Липинт», а в качестве липосомального препарата рибавирина используют «Рибавирин-ЛИПИНТ», которые вводят по следующей схеме: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно и «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день утром и вечером через день при курсе лечения, обеспечивающем достижение стабильной клинико-лабораторной ремиссии.

Курс лечения липосомальными препаратами и инъекционной формой альфа-2 интерферона «Реаферон-ЕС» составляет не более 6 месяцев.

Реаферон-ЕС-Липинт

Препарат «Реаферон-ЕС-Липинт» (регистрационное удостоверение P N000821/01 от 19.03.2007 г., ЛСР-000011 от 20.03.2007 г., срок действия не ограничен), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество интерферон-альфа 2 рекомбинантный, заключен в липосомальную оболочку (микрокапсулу из натуральных фосфолипидов), которые защищают его от разрушения в желудочно-кишечном тракте.

Преимущества «Реаферон-ЕС-Липинт»:

- самый удобный и естественный путь введения препарата - оральный;

- отсутствие побочных эффектов, характерных для инъекционного применения рекомбинантного интерферона при одинаковой противовирусной эффективности;

- повышенная, по сравнению с инъекционной формой рекомбинантного интерферона, индукция интерферона;

- не содержит альбумин, в отличие от других препаратов интерферона, что положительно влияет на безопасность применения препарата и способствует:

1) значительному снижению наработки антител к интерферону при длительном лечении, что приводит к повышению эффективности проводимой терапии;

2) исключает риск заражения инфекциями, передающимися через кровь (гепатитами, ВИЧ-инфекцией, герпесвирусными, цитомегаловирусными инфекциями и др.);

3) возможность использовать препараты интерферона у лиц с повышенной аллергенностью к белкам сыворотки крови.

Лучшие результаты лечения наблюдают у больных, получающих «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционной формой интерферона, это позволяет повысить суммарную дозу вводимого интерферона [Гаврилова Н.И., Филимонов П.Н., Черепанова Н.С., Таргонский С.Н., Усова С.В. / Результаты изучения эффективности и безопасности реаферон-ЕС-Липинта и лайфферона у детей с хроническим гепатитом С/16 Конгресс "Человек и лекарство"_Тезисы 2009_С-426].

Рибавирин представляет собой вводимый перорально синтетический нуклеозид. Установлено, что при монотерапии он не оказывает воздействия на вирусную нагрузку HCV или гистологические изменения в печени, однако совместное введение интерферона-альфа и рибавирина в дозе 400-1200 мг в сутки пациентам с вирусным гепатитом С увеличивает степень ответа до 60% и более.

По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона + рибавирина выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56% случаев указывают в своих исследованиях Т.Nacamura et.al. (2005), Y. Iwasaki (2006).

Механизм действия Рибавирина заключается в конкурентном ингибировании инозинмонофосфата дегидрогеназы, что приводит к торможению синтеза вирусных РНК и ДНК. При этом Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин легко проникает в пораженные клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирина трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Рибавирин ингибирует реплакацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Препараты рибавирина эффективны в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Из ДНК-содержащих вирусов наиболее чувствительными к рибавирину являются: Simple herpes virus, poks-virus, virus Mareks illness; а из РНК-содержащих вирусов - Influenza А В, paramyxovirus.

Так как рибавирин существует в продаже несколько лет, известно много форм дозировки и путей введения, и все приемлемые формы дозировки и пути введения могут быть использованы. Основным способом применения является прием внутрь из расчета 15 мг на 1 кг массы тела, что соответствует 800-1200 мг в день. Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Тмах=1,5 ч), после чего он быстро распределяется в организме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Выводится рибавирин из организма медленно - после прекращения приема период полувыведения составляет около 298 часов, что говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы. 10% выделяется с мочой.

Несмотря на высокую противовирусную активность против многих вирусов препараты рибавирина (Веро-рибавирин, Рибавирин Медуна, Виразол, Ребетол, Рибамидил, Рибавирин-Био) из-за выраженной токсичности не нашли широкого применения в практике здравоохранения и используются широко только для лечения хронического гепатита С в комбинации с препаратами интерферона-альфа.

Токсические эффекты Рибавирина не позволяют назначать его детям и подросткам до 18 лет, пожилым пациентам старше 60 лет, беременным, пациентам с тяжелыми заболеваниями сердца, щитовидной железы с гормональной дисфункцией, с онкологическими заболеваниями, туберкулезом, почечной недостаточностью, энцефалопатией, эпилепсией, другими психическими заболеваниями.

Капсулированная и таблетированные формы Рибавирина при применении вызывают серьезные побочные эффекты у пациентов, такие как, например, гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Снижение содержания гемоглобина на величины 20 г/л, 30 г/л и 40 г/л наблюдались соответственно у 31%, 27% и 23% больных, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном-альфа-2b в течение 48 недель. Поэтому в процессе лечения Рибавирином необходимо контролировать содержание гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты.

Типичными побочными эффектами являются диспноэ, кашель, нарушения сна, экзантема. Реже проявляются гриппоподобные явления с температурой, головной болью и болью в суставах, похудание, тошнота, выпадение волос, депрессия.

Редко наблюдаются нарушения функции щитовидной железы в виде изменения содержания ТТГ, а также аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Нарушение функции щитовидной железы, требовавшее терапевтического лечения, наблюдалось в 3% случаев. Крайне редко возникают симптомы аутоиммунных заболеваний, артериальной гипотензии, лейкопения, тромбоцитопения. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения были мало выражены. Все наблюдаемые эффекты обратимы.

В настоящее время внимание исследователей и разработчиков лекарственных средств привлекают более эффективные лекарственные формы, предлагаются противовирусные препараты, полученные технологией липосомирования. Липосомы - микроскопические сферические частицы, заполненные жидкостью, их мембрана (оболочка) состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что входят в состав клеточных мембран, доказано, что липосомы не обладают токсичностью и полностью биодеградируемы, то есть разрушаются под действием обычных ферментов, присутствующих в кровотоке.

Общепринятая стандартная схема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), предусматривающая парентеральное введение препаратов рекомбинантного альфа-интерферона в сочетании с другими противовирусными средствами, имеет недостаточную эффективность и сопряжена с многочисленными побочными действиями препаратов и неудобством длительного парентерального применения. Поставленные задачи решают новым способом лечения хронических гепатитов, заключающимся в назначении пероральной лекарственной формы липосомального интерферона препарата «Реаферон-ЕС-Липинт» в сочетании с инъекционным введением «Реаферона-ЕС» и липосомального рибавирина «Рибавирин-ЛИПИНТ».

Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ»

Препарат «Рибавирин-ЛИПИНТ» (регистрационное удостоверение ЛП-000634 от 26.09.2011 г.), производитель ЗАО «Вектор-Медика», г.Новосибирск. Активное вещество - рибавирин заключен в липосомальную капсулу.

Рибавирин, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия внутренней среды организма, а с другой - та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосомы выполняют в данном случае роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.

Липосомы предохраняют рибавирин в желудочно-кишечном тракте до места всасывания всех липидов (проксимальная часть тонкого кишечника). Холестерин, лецитин и витамин Е, присутствующие в препарате, в свою очередь оказывают антиокислительные и стабилизирующие эффекты на липосомы и рибавирин. Известно, что тонкоэмульгированные жиры (величина жировых капелек не более 0,5 мкм) частично всасываются через стенку кишечника без предварительного гидролиза. По своей физико-химической природе липосомальный препарат подобен эмульгированным жирам. Средний размер липосом в препарате «Рибавирин-ЛИПИНТ» составляет 0,25 мкм, поэтому частичное их всасывание и взаимодействие со слизистой кишечника происходит без гидролиза и соответственно без деградации липосом, что способствует увеличению терапевтической эффективности рибавирина при оральном приеме и позволяет снизить дозу, тем самым уменьшая токсичность препарата.

Поступив в кровь, липосомы выводятся из кровотока макрофагами, которые доставляют их в печень, селезенку и костный мозг (органы ретикулоэндотелиальной системы). Быстрое выведение препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» из крови позволяет значительно снизить гемолитическое действие рибавирина. Естественная нацеленность макрофагов на липосомы с включенным в них рибавирином способствует их активации, что очень полезно для борьбы с вирусными инфекциями.

Липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, что позволяет за счет использования липосомальной формы рибавирина значительно снизить его кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность. Таким образом, липосомальная форма рибавирина позволяет получить более высокую терапевтическую эффективность и биодоступность препарата, а также снизить его токсичность, что было подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями «Рибавирин-ЛИПИНТА». Доклинические испытания препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ» проводились в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Министерства здравоохранения Российской Федерации НИИ экспериментальной кардиологии [Отчет о доклиническом токсикологическом изучении липосомальной лекарственной формы рибавирина для приема внутрь («Рибавирин липосомальный»). Москва. 2004 г., 24 с.].

Программа токсикологического исследования включала изучение токсичности и переносимости данной лекарственной формы при однократном введении лабораторным животным, изучение ее токсичности в условиях 1-месячного хронического эксперимента на собаках. Кроме того, было проведено изучение аллергизирующих свойств препарата.

Подводя итоги токсикологического изучения новой лекарственной формы рибавирина для приема внутрь «Рибавирин-ЛИПИНТ» при различных способах однократного введения лабораторным животным, можно отметить, что данная лекарственная форма препарата является малотоксичной.

Изучение токсичности «Рибавирин-ЛИПИНТ» в условиях хронического эксперимента проведено на собаках при ежедневном 1-месячном введении в желудок препарата в готовой лекарственной форме в дозе 133 мг/кг, которая превышала высшую суточную дозу для человека (1000 мг/человека/сутки или 13,3 мг/кг/сутки) в 10 раз.

Как показали проведенные исследования, «Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанной дозе 133 мг/кг в 1-месячном хроническом эксперименте на собаках хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, функциональное состояние основных органов и систем организма животных (по данным использованных биохимических тестов и ЭКГ). Отсутствие токсических повреждений внутренних органов, связанных с действием «Рибавирин-ЛИПИНТ», было подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных после окончания хронического эксперимента. При изучении аллергизирующих свойств установлено, что при 5-кратном внутрижелудочном введении морским свинкам «Рибавирин-ЛИПИНТ» в сенсибилизирующих дозах 66,5 и 13,3 мг/кг и при внутрижелудочном введении разрешающей дозы препарата (133 мг/кг) на 14 и 21 дни после сенсибилизации «Рибавирин-ЛИПИНТ» не вызывает анафилактического шока.

«Рибавирин-ЛИПИНТ» в испытанных дозах и схемах сенсибилизации не проявляет аллергизирующего действия в реакции гиперчувствительности замедленного типа на морских свинках и в реакции подколенного лимфоузла у мышей.

Таким образом, новая лекарственная форма рибавирина - «Рибавирин-ЛИПИНТ» является малотоксичной. Кроме того, в процессе исследования на животных было установлено, что биодоступность рибавирина липосомального повышается по сравнению с рибавирином (показатели С max и AUC увеличивались на 70%), и за счет этого возможно уменьшение терапевтической дозы и, как следствие, уменьшение побочных эффектов при лечении.

Описание способа лечения хронического вируса гепатита С

Разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: рибавирина липосомального, Реаферона-ЕС-Липинта и Реаферона-ЕС оказалась высокоэффективной в лечении ХВГ С.

Предлагаемая схема терапии:

Рибавирин-ЛИПИНТ по 1000 мг ежедневно;

Реаферон-ЕС-Липинт по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день;

Реаферон-ЕС 3 млн ME внутримышечно, 3 раза в неделю.

Курс лечения - 6 месяцев.

Задачей, решаемой данным техническим усовершенствованием, является повышение эффективности лечения в виде достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, уменьшения числа побочных эффектов проводимой терапии.

Режим применения способа подобран на основании экспериментальных и клинических наблюдений, приведенных в примере 1.

Пример 1. Клиническое исследование «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» проведено на двух клинических базах: клиническое отделение вирусных гепатитов (2-я клиническая инфекционная больница ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, г.Москва) и ООО «НПЦ Озонотерапии» (г.Москва) [20].

В исследовании принимало участие 60 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в возрасте от 18-50 лет (средний возраст 28,7 лет).

Основная группа лечения получала разработанную схему лечения: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно + «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн ME 2 раза в день (утро/вечер), через день + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.

Контрольная группа лечение по стандартной схеме: «Рибавирин» в дозе 800-1000-1200 мг в сутки в зависимости от массы тела + «Реаферон-ЕС» 3 млн МЕ, подкожно, 3 раза в неделю.

Изучение лекарственного средства при хроническом вирусном гепатите С проводили в группах больных, сопоставимых по тяжести и степени выраженности клинико-лабораторных симптомов заболеваний, а также по полу, возрасту и массе тела.

Критериями включения пациентов для участия в клиническом испытании «Оценка переносимости и терапевтической эффективности липосомальных препаратов «Рибавирин-ЛИПИНТ» и «Реаферон-ЕС-Липинт» в комплексной противовирусной терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С» служили:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18-50 лет.

2. Подтверждение клинического диагноза наличием в крови РНК HCV, определяемой методом ПЦР и антител к вирусу гепатита С, определяемых методом ИФА.

3. Отсутствие выраженного фиброза или цирроза печени по клинико-лабораторным данным.

4. Повышение активности фермента аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 1,5 раза и более от верхней границы нормы при скрининге или на протяжении последнего месяца до начала терапии.

5. Отсутствие на протяжении последних 6 месяцев противовирусной терапии, применения стероидов, иммуномодуляторов.

6. Длительность заболевания гепатитом С - более 6 месяцев.

7. Информированное согласие пациента на участие в клинических испытаниях.

8. Отрицательный тест на беременность (для женщин).

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей переносимости липосомальных препаратов: «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Рибавирин-ЛИПИНТ» у больных ХВГС. У большинства больных в первый месяц лечения наблюдались так называемые побочные явления, характерные для терапии парентеральными интерферонами (см. таблица 1).

Гриппоподобный синдром (лихорадка, недомогание, миалгии, артралгии) регистрировали с примерно одинаковой частотой в основной и контрольной группах: 86,7% и 90% соответственно. В более поздние сроки приблизительно с одинаковой частотой наблюдались и другие побочные реакции: снижение настроения, выпадение волос, зуд кожи, диспепсия. Обращало на себя внимание, что в опытной группе увеличение суммарной дозы интерферона за счет включения в схему терапии «Реаферон-ЕС-Липинт» не влекло за собой увеличение пирогенных и других реакций.

Таблица 1

Данные о побочных явлениях терапии

Побочные явления

Распределение больных (n/%)

Основная группа (n=30)

Контрольная группа(n=30)

Количество пациентов

%

Количество пациентов

%

Гриппоподобный с-м

25

83,3%

27

90%

Снижение настроения

4

13,33%

2

10%

Выпадение волос

2

6,67%

4

13,33%

Зуд кожи, сыпь

5

16,67%

4

13,33%

Диспепсия, боли в животе

2

6,67%

2

6,67%

Аутоиммунные проявления

-

-

1

3,34%

Желтушный синдром

4

13,33%

7

23,33%

Лейкопения <3,5 тыс.

9

30%

10

33,33%

Желтушный синдром, характеризующийся умеренной желтушностью склер и кожи, повышением непрямого билирубина, снижением гемоглобина и эритроцитов, регистрировался в процессе лечения у 4 человек (13,33%) основной группы и 7 (23,33%) - контрольной группы.

Таким образом, хотя «Рибавирин-ЛИПИНТ» способен к большей концентрации препарата в печени, его токсическое влияние было в 1,75 раза меньше, чем в контрольной группе.

В процессе лечения у ряда больных было выявлено токсическое действие препаратов на показатели пигментного обмена. Непрямая гипербилирубинемия отмечалась почти в 2 раза чаще у больных контрольной группы (7 человек, против 4 в опытной), что было расценено как гемотоксическое влияние рибавирина за счет гемолиза эритроцитов. У двух больных основной группы и у 5 больных контроля повышение общего билирубина достигало 40,2 мкмоль/л, что потребовало кратковременной отмены рибавирина. В последующем лечение было продолжено без повторного нарушения пигментного обмена.

Установлено, что побочные реакции, возможные при приеме рибавирина (желтуха, гипербилирубинемия, снижение гемоглобина и эритроцитов), регистрировались в опытной группе почти в 2 раза реже, чем в контрольной.

При назначении разработанной схемы лечения частота возникновения побочных эффектов не превышает подобные показатели по данным литературы и несколько меньше, чем стандартное лечение гепатита С. Отмечается меньшее гемотоксическое действие препарата «Рибавирин-ЛИПИНТ», при указанной схеме лечения повышение суммарной дозы вводимого интерферона не приводит к повышению частоты побочных реакций.

Установлено, что предлагаемая схема терапии влияет на показатели эффективности лечения хронического гепатита С.

У преобладающего большинства больных основной группы, получающих терапию липосомальными препаратами по разработанной схеме, уже через 2-4 недели значительно улучшалось самочувствие, повышалась работоспособность, исчезали астено-вегетативные явления, уменьшалась тяжесть в области печени и селезенки, нормализовались размеры печени и селезенки.

У 10,3% (3) пациентов регистрировали астенические явления в течение 2 месяцев терапии. При стандартном лечении астенические явления сохранялись у 27,5 8% (8 пациентов) в течение 3 месяцев и у 3,7% (1) до 6 месяца наблюдения. Болевой и диспепсический симптомы купированы в 100% случаев к окончанию 1 месяца терапии в обоих группах наблюдения.

Установлено, что гепатолиенальный синдром нормализовался быстрее, чем при стандартной противовирусной терапии. Так, к концу первого месяца у 26% больных основной группы печень пальпировалась у края реберной дуги, в то время как в контрольной группе - только к 3 месяцу лечения.

Таблица 2

Степень снижения активности АЛТ через 6 месяцев лечения по отношению к исходному уровню

Группа

Количество больных с различной динамикой АЛТ

Снижение до нормы

Снижение более чем на 50%

Снижение менее чем на 50%

Без динамики или повышения

Основная группа (n=28)

n

%

n

%

n

%

n

%

23

82,1

3

10,7

1

3,5

1

3,5

Контрольная группа (n=27)

19

70,3

3

11,1

3

11,1

3

11,1

Клиническое улучшение характеризовалось более выраженным регрессом жалоб и объективной симптоматики ХВГС у пациентов основной группы.

Повышение эффективности лечения при назначении разработанной схемы терапии также подтвердилось путем достижения клинико-лабораторной ремиссии за счет снижения активности процесса в более короткие сроки лечения, в сравнении со стандартным лечением.

Таблица 3

Уровень ACT при различной активности ХВГС в динамике лечения

Степень активности

Количество больных

Уровень ферментемии (норма ACT до 42 ед./л)

До лечения

Через 2 недели

Через 1 месяц

Через 2 месяца

Через 3 месяца

Через 6 месяцев

M+m

M+m

M+m

M+m

M+m

M+m

Низкая

Основная группа

8

44.0±5,3

28,2±4,2

34,87±6,0

27,6±6,7

46,08±9,6

42,8±13,5

Контрольная группа

14

48,0±6,7

42,2±6,0

28,2±8,9

29,1±9,4

31,07±11,2

35,0±13,4

Умеренная

Основная группа

18

68,75±12,5

43,75±8,2

41,36±9,0

28,7±8,2

26,3±7,6

38,3±7,7

Контрольная группа

12

68,3±25,6

57,2±15,0

38,5±12,4

36,2±11,4

34,4±15,6

33,6±15,5

Высокая

Основная группа

4

194,2±53,4

76.4±11,8

49.7±10,3

49,8±11,4

51,6±11,6

42,3±8,1

Контрольная группа

4

170,75±32,5

121,2±26,4

98,7±27,2

86,4±21,9

73,7±24,1

67,0±5,8

Таблица 4

Динамика виремии у больных ХВГС в процессе лечения

Период наблюдения

Группы больных

Степень активности гепатита

Итого РНК+

Низкая

Умеренная

Высокая

До лечения

Основная

8 (100%)

18 (100%)

4 (100%)

30 (100%)

РНК+

Контрольная

14 (100%)

12 (100%)

4 (100%)

30 (100%)

Через 2 месяца

Основная

2 (25%)

3 (16,7%)

1 (33,3%)

6 (20%)

РНК+

Контрольная

3 (21,4%)

4 (33,3%)

3 (75%)

10 (33,3%)

Через 4 месяца

Основная

2 (25%)

3 (16,7%)

0

5 (17,2%)

РНК+

Контрольная

6 (46,2%)

4 (33,3%)

1 (50%)

11 (37,9%)

Через 6 месяц

Основная

1 (12,5%)

3 (16,7%)

0

4 (14,29%)

РНК+

Контрольная

6 (50%)

4 (33,3%)

1 (50%)

11 (40,74%)

Сравнение данных по ферментемии до лечения и после окончания лечения свидетельствует о более выраженном биохимическом эффекте в основной группе. Значимый положительный биохимический эффект (т.е. снижение до нормы или более чем на 50%) к концу периода наблюдения имелся у 92,8% больных основной группы и 81,4% контрольной группы (таблицы 2 и 3).

Наиболее выраженное влияние противовирусной терапии на вирусологический ответ в отношении РНК HCV выявлено в опытной группе больных.

Так, уже через 2 месяца лечения в этой группе вирус в крови обнаруживался в 1,7 раза реже, чем в контрольной. К 6 месяцам лечения вирус определялся всего лишь у 4 человек, из них 2 человека с генотипом 1в, 1 - с генотипом 1а и 1 человек с генотипом 3а. В группе контроля в 6 месяцев виремия сохранялась у 11 человек, из них 7 человек с генотипом 1в и 4 человека с генотипом 3а (таблицы 4 и 5).

Через 6 месяцев терапии полный вирусологический ответ был получен у 85,7% больных основной группы и 59,3% больных группы контроля, то есть эффективность предлагаемой схемы терапии на 26,4% больше при стандартном лечении.

Таким образом, разработанная схема комплексной противовирусной терапии с применением: «Рибавирин-ЛИПИНТ», «Реаферон-ЕС-Липинт» и «Реаферон-ЕС» оказалась высокоэффективной в лечении ХВГС.

Таблица 5

Вирусологический ответ у больных ХВГС на ПВТ в зависимости от генотипа HCV

Период наблюдения

группы

Генотип вируса









1

11 чел.

2 чел.

16 чел.

1 чел.

До лечения РНК+

2

12 чел.

1 чел.

15 чел.

2 чел.

2 месяца

1

3 чел.

2 чел.

1 чел.

РНК+

2

6 чел.

4 чел.

4 месяца

1

2 чел.

2 чел.

1 чел.

РНК+

2

8 чел.

3 чел.

6 месяцев

1

2 чел.

1 чел.

1 чел.

РНК+

2

7 чел.

4 чел.

Формула изобретения

1. Способ лечения хронического вирусного гепатита С препаратами в липосомальной форме, включающий оральное введение в организм липосомальных препаратов альфа-2 интерферона и рибавирина, отличающийся тем, что он включает дополнительное введение в организм инъекционной формы альфа-2 интерферона в виде «Реаферон-ЕС» в дозе 3 млн. ME, подкожно, 3 раза в неделю, в качестве липосомального препарата альфа-2 интерферона используют «Реаферон-ЕС-Липинт», а в качестве липосомального препарата рибавирина используют «Рибавирин-ЛИПИНТ», которые вводят по следующей схеме: «Рибавирин-ЛИПИНТ» по 1000 мг ежедневно и «Реаферон-ЕС-Липинт» по 1 млн. ME 2 раза в день утром и вечером через день при курсе лечения, обеспечивающем достижение клинико-лабораторной ремиссии.

2. Способ по п.1 отличающийся тем, что курс лечения липосомальными препаратами и инъекционной формой альфа-2 интерферона «Реаферон-ЕС» составляет 6 месяцев.