Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-АМИНО-1-ИМИНО-6-МОРФОЛИН-4-ИЛ-2-ОКСА-7-АЗАСПИРО[4,4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОНИТРИЛОВ
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2475489

(19)

RU

(11)

2475489

(13)

C1

(51) МПК C07D491/107 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 18.02.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011140920/04, 07.10.2011

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

07.10.2011

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 07.10.2011

(45) Опубликовано: 20.02.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2010053998 A1, 14.05.2010. SU 1060114 A3, 07.12.1983. JP 0062195383 A, 28.08.1987. RU 2414466 C2, 20.03.2011. RN 1281453-59-5 Chemical Catalog Supplier: Aurora Fine Chemicals. RN 1281475-97-5 Chemical Catalog Supplier: Aurora Fine Chemicals.

Адрес для переписки:

428015, г.Чебоксары, Московский пр., 15, ЧГУ, ОИС, Н.Б. Шалуновой

(72) Автор(ы):

Ершов Олег Вячеславович (RU),

Насакин Олег Евгеньевич (RU),

Беликов Михаил Юрьевич (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 8-АМИНО-1-ИМИНО-6-МОРФОЛИН-4-ИЛ-2-ОКСА-7-АЗАСПИРО[4,4]НОНА-3,6,8-ТРИЕН-9-КАРБОНИТРИЛОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым спиросочлененным 3Н-пирролам-8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилам общей формулы (1)

где R 1 =R 2 =СН 3 (1a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (1б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (1в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (1г). Способ заключается в суспендировании соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)

R 1 =R 2 =СН 3 (2a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (2б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (2в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (2г) в смеси вода-пропанол-2 в соотношении 10:1 с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2. 2 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к производным 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1),

где R 1 =R 2 =CH 3 (1a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (1б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (1в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (1г), которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений и в органическом синтезе.

Производные 3H-пиррола, не содержащие экзоциклической двойной связи в положении 3, являются представителями малоизученных азагетероциклов из-за ограниченности способов их получения. Данные соединения представляют интерес с синтетической точки зрения, например, в реакциях циклоприсоединения, так как являются азотсодержащими аналогами циклопентадиена. Также, несмотря на малочисленность среди 3H-пирролов, имеются соединения с противомикробной и противоопухолевой активностью (Cirrincione, G., Almerico, А.М., Dattolo, G., Aiello, Е., Grimaudo, S., Diana, P. Farmaco. 1992, Vol.47, p.1555-1562; Cirrincione, G., Almerico, A.M., Grimaudo, S., Diana, P., Mingoia, F., Barraja, P., Misuraca, F. Farmaco. 1996, Vol.51, p.49-52; Padmavathi, V., Radha L.Т., Mahesh, K., Padmaja, A. Chem. Pharm. Bull. 2009, Vol.57, p.1200-1205).

3H-Пирролы спиросочлененные с фурановым фрагментом практически неизвестны.

Наиболее близкими аналогами структуры (1) являются конденсированные с бензольным кольцом 3H-пирролы (3H-индолы), описанные в качестве ингибиторов натриевых каналов (патент WO 2010053998 (А1), опубл. 14.05.2010). Данные соединения получают взаимодействием замещенных бензфураниндолинов-2-тионов с галогенидами, спиртами и их производными.

Синтез осуществляется в метилэтилкетоне или диметилформамиде в присутствии CS 2 CO 3 . Конечные спираны очищают с помощью колоночной хроматографии.

Описан способ получения аналога спирана (1) взаимодействием N-бензилбензамида с 2-(2-оксодигидрофуран-3(2H)-илиден)этил 4-метилбензолсульфонатом и сульфурилхлоридом при 45-50°C. В дальнейшем реакционную массу обрабатывают трет-бутилатом калия в тетрагидрофуране (Melsa, P., Cajan, М., Havlas, Z., Mazal, С, Journal of Organic Chemistry. 2008, Vol.73, 8, p.3032-3039).

Однако данная реакция описана на одном примере и не носит общего характера.

Также известен способ получения аналогов соединений (1) реакцией 3-метилендигидрофуран-2(3H)-она с гетероциклическими аммонийными солями (Perrin, S., Monnier, К., Laude, В. Bulletin des Societes Chimiques Beiges. 1996, Vol.105, .12, p.777-784). Реакция проводится в диметилформамиде в качестве растворителя.

Недостатком данных способов являются низкие выходы спиранов, использование токсичных растворителей (диметилформамид, тетрагидрофуран, метилэтилкетон), а также невозможность получения производных 2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триена, данные о которых в научной и патентной литературе отсутствуют.

Также в этих примерах не описана возможность построения и фурановой, и 3H-пиррольной составляющей в одну технологическую стадию.

Задачей заявляемого изобретения является разработка простого безопасного способа получения новых гетероциклических спиросоединений, содержащих фурановый и реакционно-способный 3H-пиррольный фрагмент.

Техническим результатом является получение новых 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (I) с выходами не менее 75%.

Технический результат достигается тем, что способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1а-г),

где R 1 =R 2 =CH 3 (1a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (1б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (1в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (1г),

включает суспендирование соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)

R 1 =R 2 =CH 3 (2а); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (2б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (2в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (2 г)

в смеси вода-пропанол-2 в соотношении 10:1, с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2.

Способ проводят по следующей реакции:

R 1 =R 2 =CH 3 (1а, 2а); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (1б, 2б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (1в, 2в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (1г, 2г)

Схема 1

Осуществление синтеза в водной среде оказалось возможным из-за наличия CH-кислотных свойств у 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. При этом на начальной стадии процесса образуются водорастворимые соли и в дальнейшем реакция идет в гомогенной водной среде.

Разработанный способ включает обработку 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (2а-г) (R 1 =перечисленные на схеме 1 Alk, R 2 =Alk) морфолином в мольном соотношении 1:2. Для получения спиранов (1а-г), содержащих в качестве R1 и R2 алкильные заместители, процесс осуществляется при комнатной температуре в воде за 20-30 минут. Целевые соединения (1а-г) выделяют фильтрованием выпавшего осадка с последующей сушкой в вакуум-экикаторе над CaCl 2 .

Исходные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы (2) являются легкодоступными соединениями, получаемыми из тетрацианоэтилена и соответствующего кетона в 1,4-диоксане (О.Е.Насакин, П.Б.Терентьев, Б.А.Хаскин, В.Г.Петров. Журн. орг. химии. 1984, Т.20, 1, С.205-206; АС СССР 759507, опубл. 30.08.1980).

Строение синтезированных соединений подтверждены данными ЯМР 1 H-спектроскопии, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. Примеры заявленного способа получения спиранов (1а-г) приведены ниже.

Пример 1. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-диметил-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1а).

К суспензии 0.20 г (1 ммоль) 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2а) в 3 мл смеси воды и пропанола-2 (10:1 по объему) при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прибавляли 0.174 г (2 ммоль) морфолина. При этом происходило быстрое растворение осадка соединения (2а) и образование желтоватого раствора. Реакционную массу оставляли перемешиваться на магнитной мешалке. Осаждение продукта начиналось в течение 5-10 минут. Перемешивание продолжали еще в течение 15-20 минут, после чего выделившийся осадок отфильтровывали, промывали на фильтре водой, пропанолом-2. Сушили в вакуум-эксикаторе над CaCl 2 .

Пример 2. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-пентаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1б). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.24 г 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2б).

Пример 3. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-гексаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1в). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.254 г 1-(2-оксоциклооктил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2в).

Пример 4. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-декаметилен-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1г). Получали аналогично соединению (1а) с использованием 0.31 г 1-(2-оксоциклододецил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2г).

Выход, температура разложения и данные элементного анализа соединений по примерам 1-4 приведены в таблице 2.

Таким образом предложен эффективный, экологичный способ получения представителей неописанных спиросочлененных с фурановым кольцом 3H-пирролов-8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов.

Таблица 2

Выходы, температуры разложения и данные элементного анализа соединений по примерам 1-4

примера

Выход, %

Т разл., °C

Найдено, %

Брутто-формула

Вычислено, %

C

H

N

1

86

140-141

58.60

5.87

24.47

C 14 H 17 N 5 O 2

58.52

5.96

24.37

2

82

176-177

62.46

6.39

21.46

C 17 H 21 N 5 O 2

62.37

6.47

21.39

3

76

191-192

63.40

6.71

20.62

C 18 H 23 N 5 O 2

63.32

6.79

20.51

4

80

169-170

66.56

7.79

17.55

C 22 H 31 N 5 O 2

66.47

7.86

17.62

Формула изобретения

Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов общей формулы (1а-г),

где R 1 =R 2 =СН 3 (1a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (1б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (1в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (1г)

включающий суспендирование соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила формулы (2)

R 1 =R 2 =СН 3 (2a); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 5 (2б); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 6 (2в); R 1 +R 2 =(CH 2 ) 10 (2г) в смеси вода-пропанол-2 в соотношение 10:1, с последующим добавлением морфолина в мольном соотношении 1:2.