Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2476072

(19)

RU

(11)

2476072

(13)

C2

(51) МПК A01N59/16 (2006.01)

A61L12/08 (2006.01)

A61L27/14 (2006.01)

A61L27/54 (2006.01)

G02B1/04 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 18.02.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2009120486/15, 22.10.2007

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

22.10.2007

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

31.10.2006 US 60/863,628

15.10.2007 US 11/872,578

(43) Дата публикации заявки: 10.12.2010

(45) Опубликовано: 27.02.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2004047878 А1, 10.06.2004. WO 2004047879 А2, 10.06.2004. WO 03099346 А2, 04.12.2003. WO 2005014074 А1, 17.02.2005. RU 2099761 С1, 10.12.1997. RU 2271026 С1, 27.02.2006. WO 03099346 А2, 04.12.2003.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 01.06.2009

(86) Заявка PCT:

US 2007/022491 20071022

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2008/127299 20081023

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной

(72) Автор(ы):

МАХАДЕВАН Шивкумар (US),

КХАНОЛКАР Амит (US),

РАТОР Осман (US),

ЛИ Юнчэн (US),

УОЛКЕР Крейг В. (US),

РУНИ Томас Р. (US)

(73) Патентообладатель(и):

ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН ВИЖН КЭА, ИНК. (US)

(54) АНТИМИКРОБНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ ИЗДЕЛИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Данное изобретение относится к офтальмологическому устройству, способу его получения. Устройство содержит антимикробные частицы солей металлов, имеющие размер менее приблизительно 200 нм, диспергированные по всей массе полимера. Устройство обеспечивает по меньшей мере 0,5 log снижение по меньшей мере одного из Pseudomonas aeruginosa и S.aureus, и величиной помутнения, составляющей менее 100%, при толщине 70 микрон, по сравнению с линзой CSI. Изобретение обладает высокой антибактериальной активностью. 3 н. и 34 з.п. ф-лы, 17 табл., 46 пр., 5 ил.

Область техники

Данное изобретение относится к антимикробным полимерным изделиям, а также к способам их получения и применения.

Уровень техники

Материалы с антимикробными характеристиками имеют широкое применение. При их использовании в медицинских устройствах, таких как катетеры, протезы, имплантаты, офтальмологические устройства, поверхностное микробное загрязнение может вызвать серьезные инфекции и неисправность таких устройств. Поверхностные загрязнения также являются причиной порчи пищевых продуктов, распространения вызываемых ими заболеваний и биозагрязнения материалов. Поэтому наблюдается большой интерес к разработке антимикробных материалов, используемых в медицинских и биомедицинских устройствах, пищевой промышленности и области личной гигиены.

На протяжении длительного времени для профилактики заболеваний и лечения людей применяли соли серебра для предотвращения инфекций после хирургических операций, в стоматологии, для лечения ран и в медицинских устройствах. Нитрат серебра использовался для предотвращения офтальмологических осложнений у новорожденных. В 1800-х годах в качестве альтернативы нитрату серебра для медицинских целей начали применять коллоидальное серебро, которое широко использовалось вплоть до 1930-х годов.

Позднее соединения серебра использовались в медицинских устройствах в различных видах, таких как растворимые и нерастворимые соли, комплексы со связующими полимерами и цеолитами, металлическое серебро и окисленное серебро. Однако при введении многих таких соединений серебра в полимерные композиции последние приобретают недостатки, включающие сильное помутнение, несоответствующую нагрузку серебра, сложное производство, нежелательно быстрое высвобождение серебра или недостаточную эффективность.

Имеется описание нескольких способов введения серебра в полимерные матрицы, включающих химические способы, такие как восстановление или синтез сложных соединений серебра, смешивание предварительно сформированных серебряных частиц с полимерами, либо сложные физические способы, такие как распыление и плазменное осаждение. Такие способы являются сложными и не всегда обеспечивают соответствующую нагрузку соединений серебра в полимерных материалах. Было описано введение олигодинамических солей металлов, таких как соли серебра, в качестве коллоидальных частиц солей металлов в медицинские устройства. Однако способы введения указанных солей в устройства, сформированные фотополимеризацией, и способы введения указанных солей в реакционные смеси, содержащие восстановители, не были описаны.

Коммерческое использование контактных линз для улучшения зрения началось с 1950-х гг. Первые контактные линзы изготавливали из твердых материалов. Они использовались пациентом во время бодрствования и снимались для очистки. Современные разработки в данной области дали возможность изготавливать мягкие контактные линзы, которые можно носить без перерыва в течение нескольких дней или более без их удаления для очистки. Несмотря на то, что многие пациенты предпочитают подобные линзы благодаря их повышенной комфортности, такие линзы могут вызвать у их пользователя некоторое нежелательное побочное действие. Продолжительное использование линз может способствовать накоплению бактерий или других микробов, в частности, Pseudomonas aeruginosa , на поверхности мягких контактных линз. Накопление бактерий и других микробов может вызвать нежелательное побочное действие, такое как сильное покраснение глаз из-за контактных линз и т.п. Несмотря на то, что проблемы накопления бактерий или других микробов чаще всего ассоциируется с продолжительным использованием мягких контактных линз, накопление бактерий и других микробов также происходит у тех, кто пользуется твердыми контактными линзами.

Поэтому сохраняется потребность в производстве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, ингибирующие рост бактерий или других микробов и/или адгезию бактерий или других микробов к поверхности офтальмологических устройств. Кроме того, сохраняется потребность в производстве офтальмологических устройств, таких как контактные линзы, не способствующие адгезии и/или росту бактерий или других микробов на поверхности контактных линз. Также существует потребность в производстве контактных линз, ингибирующих нежелательные побочные действия, связанные с ростом бактерий или других микробов.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий концентрацию серебра в линзах согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2, в зависимости от расстояния от края линзы.

На фиг.2 представлен график, показывающий сравнение высвобождения серебра, в зависимости от времени, в контактных линзах, изготовленных согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2.

На фиг.3 представлен график, показывающий сравнение эффективности, в зависимости от времени, контактных линз, изготовленных согласно примеру 16 и сравнительному примеру 2, против Pseudomonas aeruginosa .

На фиг.4 представлены ультрафиолетовый и видимый спектры смесей примера 22 и синтетического примера 3.

На фиг.5 представлены ультрафиолетовый и видимый спектры реакционных смесей примеров 23 А-В.

Сущность изобретения

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к изделию, изготовленному по меньшей мере из одного полимера, содержащего гомогенно распределенные в нем антимикробные частицы солей металлов, имеющие размер менее приблизительно 200 нм, при этом указанное изделие обладает по меньшей мере приблизительно 0,5 log снижением по меньшей мере одного из Pseudomonas aeruginosa и S. aureus , и величиной матовости, составляющей менее приблизительно 100% при толщине около 70 микрон, по сравнению с линзой CSI.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу, включающему следующие стадии:

(а) растворение в растворителе по меньшей мере одного предшественника соли необязательно по меньшей мере с одним компонентом реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси предшественника соли;

(b) формирование комплекса диспергирующий агент-металлсодержащий агент путем растворения в растворителе по меньшей мере одного металлсодержащего агента и по меньшей мере одного диспергирующего агента по меньшей мере с одним реакционноспособным компонентом, с получением смеси металлсодержащего агента, при этом указанные растворители могут быть одинаковыми или различными;

(с) смешивание указанной смеси предшественника соли и указанной смеси металлсодержащего агента, с получением содержащей частицы смеси, содержащей по меньшей мере одну антимикробную металлическую соль, [M q+ ] a [X z- ] b ;

(d) необязательное смешивание дополнительных реакционноспособных компонентов с указанной содержащей частицы смесью, с получением содержащей частицы реакционной смеси, при условии, что при отсутствии реакционноспособных компонентов на стадиях (а) и (b), по меньшей мере один реакционноспособный компонент добавляют на стадии (d); и

(e) взаимодействие указанной содержащей частицы реакционноспособной смеси, с получением антимикробного полимерного изделия в реакционных условиях, достаточных для сохранения по меньшей мере около 90% М указанного металлсодержащего агента, добавленного на стадии (с) в указанное полимерное изделие в виде M q+ .

Согласно следующему варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу, включающему отверждение реакционноспособной смеси, содержащей стабилизированные антимикробные частицы солей металлов, имеющих размер около 200 нм или менее, и по меньшей мере одного реакционноспособного компонента свободного радикала, воздействием света, длина волн которого выше используемой критической длины волны, на указанные частицы солей металлов, а также теплом или их комбинацией, с получением изделия, включающего антимикробные частицы солей металлов.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к антимикробному изделию, обладающему по меньшей мере приблизительно 0,5 log сокращением по меньшей мере одного или обоих Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и имеющему величину помутнения, составляющую менее приблизительно 100%, включающему, по существу состоящему или состоящему из антимикробных частиц солей металлов, имеющих размер менее приблизительно 200 нм, гомогенно распределенных по меньшей мере в одном полимере, из которого изготовлено изделие. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц составляет менее приблизительно 100 нм, и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм. Размер антимикробных частиц солей металлов в изделии может быть определен при помощи растровой электронной микроскопии.

В данном описании термин антимикробный означает, что изделие обладает одним или несколькими из следующих свойств: ингибированием адгезии бактерий или иных микробов к изделию, ингибированием роста бактерий или иных микробов на изделии и уничтожением бактерий или иных микробов на поверхности изделия либо на участке, окружающем изделие. Согласно настоящему изобретению, адгезия бактерий или иных микробов к изделию, рост бактерий или иных микробов на изделии и присутствие бактерий или иных микробов на поверхности изделия обозначены общим термином микробная колонизация . Изделия настоящего изобретения предпочтительно обладают по меньшей мере приблизительно 0,25 log сокращением, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 0,5 log сокращением, и в отдельных вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 1,0 log сокращением ( 90% ингибирование) жизнеспособных бактерий или других микробов. Такие бактерии или другие микробы включают, но не ограничиваются ими, Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba species, Staphylococcus aureus , E. coli, Staphylococcus epidermidis и Serratia marcesens.

Реакционноспособные компоненты свободных радикалов включают полимеризуемые компоненты, которые могут быть полимеризованы через инициируемую свободными радикалами реакцию. Неограничивающие примеры реакционноспособных групп свободных радикалов включают мет(акрилаты), стирилы, винилы, простые виниловые эфиры, С 1-6 алкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, С 1-6 алкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, С 2-12 алкенилы, С 2-12 алкенилфенилы, С 2-12 алкенилнафтилы, С 2-6 алкенилфенилС 1-6 алкилы, О-винилкарбаматы и О-винилкарбонаты.

В данном описании термин соль металла означает любую молекулу, имеющую формулу [M q+ ] a [X z- ] b , где Х содержит любой отрицательно заряженный ион, а, b, q и z независимо равны целым числам 1, q(a)=z(b). М может представлять собой любой положительно заряженный ион металла, выбранный из, но не ограничивающийся ими, следующих ионов: Al +3 , Cr +2 , Cr +3 , Cd +1 , Cd +2 , Co +2 , Co +3 , Ca +2 , Mg +2 , Cr +2 , Ni +2 , Ti +2 , Ti +3 , Ti +4 , V +2 , V +3 , V +5 , Sr +2 , Fe +2 , Fe +3 , Au +2 , Au +3 , Au +1 , Ag +2 , Ag +1 , Pd +2 , Pd +4 , Pt +2 , Pt +4 , Cu +1 , Cu +2 , Mn +2 , Mn +3 , Mn +4 , Zn +2 , Se +4 , Se +2 и их смесей. Согласно другому варианту осуществления, М может быть выбран из Al +3 , Co +2 , Co +3 , Ca +2 , Mg +2 , Ni +2 , Ti +2 , Ti +3 , Ti +4 , V +2 , V +3 , V +5 , Sr +2 , Fe +2 , Fe +3 , Au +2 , Au +3 , Au +1 , Ag +2 , Ag +1 , Pd +2 , Pd +4 , Pt +2 , Pt +4 , Cu +1 , Cu +2 , Mn +2 , Mn +3 , Mn +4 , Se +4 и Zn +2 , и их смесей. Примеры Х включают, но не ограничиваются ими, СО 3 -2 , NO 3 -1 , PO 4 -3 , Cl -1 , I -1 , Br -1 , S -2 , O -2 , ацетат, их смеси и т.п. Кроме того, Х включает отрицательно заряженные ионы, содержащие СО 3 -2 , SO 4 -2 , PO 4 -3 , Cl -1 , I -1 , Br -1 , S -2 , O -2 , ацетат и т.п., такие как С 1-5 алкилСО 2 -1 . Согласно другому варианту осуществления, Х может включать СО 3 -2 , SO 4 -2 , Cl -1 , I -1 , Br -1 ацетат и их смеси. Согласно данному описанию, термин соли металлов не включает цеолиты, описанные, например, в US-2003-0043341-A1. Согласно одному из вариантов осуществления, а равно 1, 2 или 3. Согласно одному из вариантов осуществления, b равно 1, 2 или 3. Согласно одному из вариантов осуществления, ионы металлов выбирают из Mg +2 , Zn +2 , Cu +1 , Cu +2 , Au +2 , Au +3 , Au +1 , Pd +2 , Pd +4 , Pt +2 , Pt +4 , Ag +2 и Ag +1 , и их смесей. Особенно предпочтительным ионом металла является Ag +1 . Примеры подходящих солей металлов включают, но не ограничиваются ими, сульфид марганца, оксид цинка, карбонат цинка, сульфат кальция, сульфид селена, йодид меди, сульфит меди и фосфат меди. Примеры солей серебра включают, но не ограничиваются ими, карбонат серебра, фосфат серебра, сульфид серебра, хлорид серебра, бромид серебра, йодид серебра и оксид серебра. Согласно одному из вариантов осуществления, соль металла включает по меньшей мере одну соль серебра, такую как йодид серебра, хлорид серебра и бромид серебра.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере около 90%, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере около 95% металла, М, имеет вид соли металла, [M q+ ] a [X z- ] b . Процентная величина может быть рассчитана на основании определения содержания ионного металла и металла 0 . Например, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу из гидрогеля, и антимикробная соль металла представляет собой йодид серебра, содержание ионного металла может быть установлено путем экстрагирования линзы в забуфуренном фосфатом солевом растворе (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline 10X, коммерчески доступный от Media Tech, Inc. Herndon, Va) с использованием методики, описанной в USP AppVП (Фармакопея США, Прил.VП), до тех пор, пока в экстрагирующем растворе не появится другая соль. После экстрагирования изделие подвергают инструментальному анализу с активацией нейтронами ( INNA ). Поскольку Ag 0 не экстрагируется в таких условиях, все серебро, находящееся в линзе после экстрагирования, находится в состоянии окисления Ag 0 .

В тех случаях, когда изделие представляет собой медицинское устройство, находящееся в контакте со смешивающимися с водой растворами организма, такими как кровь, моча, слезы или слюна, и антимикробная активность должна сохраняться в течение более приблизительно 12 часов, соль металла имеет К sp , составляющий менее приблизительно 2×10 -10 в чистой воде при 25°С. Согласно одному из вариантов осуществления, соль металла имеет константу растворимости продукта, составляющую не более приблизительно 2,0×10 -17 моль/л. Согласно некоторым вариантам осуществления, такое устройство может представлять собой биомедицинское устройство, офтальмологическое устройство или контактную линзу.

В данном описании термин чистый относится к качеству воды, используемой согласно описанию, приведенному в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74 th Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993. Константы растворимости продуктов (К sp ) различных солей, измеряемые в чистой воде при 25°С, приведены в CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74 th Edition, CRC Press, Boca Raton Florida, 1993. Например, в том случае, если соль металла представляет собой карбонат серебра (Ag 2 CO 3 ), К sp выражается следующим уравнением:

Ag 2 CO 3 ( s ) 2Ag + ( aq )+CO 3 2- ( aq )

К sp рассчитывают следующим образом:

К sp =[Ag + ] 2 [CO 3 2 ]

По мере растворения карбоната серебра, в растворе остается один анион карбоната на каждые два катиона серебра, [CO 3 2- ]=½[Ag + ], поэтому уравнение для константы растворимости продукта может быть изменено для определения концентрации растворенного серебра следующим образом:

К sp =[Ag + ] 2 (1/2[Ag + ])=1/2[Ag + ] 3

[Ag + ]=(2К sp ) 1/3

Было обнаружено, что изделия, включающие соли металлов, имеющие константы растворимости продуктов, составляющие не более приблизительно 2×10 -10 при измерении при 25°С, непрерывно высвобождают металл из линз в течение периода времени от одного дня до тридцати дней или более. Согласно одному из вариантов осуществления, подходящие соли металлов включают йодид серебра, хлорид серебра, бромид серебра и их смеси. Согласно другому варианту осуществления, соль металла включает йодид серебра.

Изделия настоящего изобретения изготовлены из полимеров и могут быть использованы для упаковки, контейнеров для отходов и обертывания, включая упаковки для пищевых продуктов, лекарственных препаратов и медицинских устройств, биомедицинских устройств и т.п. Биомедицинские устройства включают катетеры, стенты, пакеты для хранения крови и трубки для крови, протезы, имплантаты и офтальмологические устройства, включая офтальмологические линзы (ниже приведено подробное описание таких линз). В соответствии с одним из вариантов осуществления, изделия настоящего изобретения изготовлены из фотополимеризованных полимеров, а именно, из реакционноспособных компонентов со свободными радикалами, таких как компоненты, полимеризованные под воздействием видимого света. Согласно другому варианту осуществления, изделия во время использования подвергают воздействию видимого и ультрафиолетового света. Такие изделия включают упаковочные материалы, контейнеры для хранения, пластиковые оберточные материалы и офтальмологические устройства.

Такие изделия известны в данной области и могут быть изготовлены из самых различных полимеров. Согласно некоторым вариантам осуществления, изделие может быть изготовлено из одного полимера и покрыто другим полимером. Антимикробный полимер может быть изготовлен в виде устройства или детали устройства либо использован в качестве покрытия.

Во многих из таких вариантов осуществления прозрачность изделия важна для потребителей. Например, в одном из неограничивающих вариантов осуществления, согласно которому изделие представляет собой офтальмологическое устройство, такое как контактная линза, очень небольшой размер частиц соли металла, используемой в настоящем изобретении, делает их особенно подходящими. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частиц в настоящем изобретении составляет менее приблизительно 200 нм, менее приблизительно 100 нм, и согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм. Такой очень небольшой размер частиц, меньше размера длин волн видимого света, делает изделия настоящего изобретения особенно полезными в тех случаях, когда необходима прозрачность. Подобные случаи включают, но не ограничиваются ими, контактные линзы, внутриглазные линзы, пакеты для хранения крови и трубки для крови, а также упаковочный материал для пищевых продуктов. В тех случаях, когда оптическое качество полимера не требуется, могут быть использованы частицы, размер которых превышает вышеуказанный интервал.

Согласно одному из вариантов осуществления, частицы солей металлов также гомогенно распределены по меньшей мере в одном полимере, из которого изготовлено изделие. В данном описании термин гомогенно распределенный означает, что агрегаты частиц не формируются и частицы по существу не концентрируются в отдельной части полимера, включающей антимикробную соль металла. Согласно одному из вариантов осуществления, термин гомогенно распределенный означает, что разница в концентрации частиц соли металла (измеряемой в % масс. в расчете на массу сухого изделия) между любыми двумя участками полимера составляет менее приблизительно 20%. Согласно другому варианту осуществления, разница в концентрации частиц соли между любыми двумя участками составляет менее приблизительно 10%, и согласно следующему варианту осуществления, разница между любыми двумя участками полимера составляет менее приблизительно 5%. Равномерность распределения в готовом изделии может быть измерена при помощи методов элементного анализа, использующих высокоэнергетический электрон для индуцирования эмиссии характерных рентгеновских лучей. Для этой цели используют электронно-зондовый микроанализ (ЕРМ) (автоматические электронные микрозонды Cameca SX100 и SX50 со спектрометрами для четырех длин волн с использованием аналитических условий, таких как 20 Kev, 50 нA и 20 мкм).

Согласно одному из вариантов осуществления, оба изделия настоящего изобретения свободны от видимого помутнения и нежелательного окрашивания. Прозрачность антимикробного изделия определяют через % помутнения, измеряемой у образца толщиной около 70 микрон, по сравнению с линзой CSI, подробно описанной ниже. При использовании настоящего изобретения легко могут быть получены величины помутнения, составляющие менее приблизительно 100%, менее приблизительно 50%.

Цвет готовых полимерных изделий может быть определен при помощи спектрофотометра и представлен согласно шкале CIE 1976 L*a*b*. Изделия настоящего изобретения могут иметь L* более приблизительно 89, и согласно некоторым вариантам осуществления, более приблизительно 90; а* составляет менее приблизительно 2, согласно некоторым вариантам осуществления, более приблизительно 1,4. Измерению цвета подвергают полимеры без полимерных компонентов, которые могут повлиять на цвет готового изделия, таких как поглотители УФ, используемые при обработке краски, фотохромные соединения и т.п.

Количество соли металла в полимере определяют в расчете на общую массу сухого полимера. Количество соли металла в полимере зависит от его назначения и конечных требований по использованию изделия. Например, согласно одному из вариантов осуществления, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу, критическими являются прозрачность и цвет. В тех случаях, если изделие представляет собой контактную линзу, и соль металла представляет собой AgI, количество серебра в полимере составляет приблизительно от 100 частей/млн до 1000 частей/млн, и в некоторых случаях приблизительно от 200 частей/млн до 1000 частей/млн, в расчете на сухую массу полимера. В других случаях количество серебра в полимере может составлять приблизительно от 0,00001% масс. (0,1 частей/млн) до 10,0% масс., предпочтительно, приблизительно от 0,0001% масс. (1 частей/млн) до 1,0% масс., наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,0001% масс. (0,1 частей/млн) до 0,1% масс., в расчете на сухую массу полимера. Что касается добавления солей металлов, молекулярная масса солей металлов определяет конверсию массового процентного содержания иона металла в соль металла, и специалист в данной области способен определить количество соли, необходимое для получения желаемого количества антимикробного металла.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, изделия настоящего изобретения могут быть изготовлены:

(а) растворением по меньшей мере одного предшественника соли по меньшей мере в одном компоненте реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси предшественника соли;

(b) образованием комплекса металлсодержащий агент-диспергирующий агент путем растворения по меньшей мере одного металлсодержащего агента и по меньшей мере одного диспергирующего агента по меньшей мере в одной реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси металлсодержащего агента;

(с) смешиванием указанной смеси предшественника соли и указанной смеси металлсодержащего агента в условиях формирования частиц, с получением содержащей частицы реакционноспособной смеси;

(d) необязательным смешиванием дополнительных реакционноспособных компонентов полимера с указанной содержащей частицы реакционноспособной смесью; и

(е) взаимодействием указанной содержащей частицы реакционноспособной смеси, с получением антимикробного полимерного изделия или детали, содержащей соль металла, при этом по меньшей мере около 90% антимикробного металла, М, присутствуют в виде соли металла.

Термин соль металла имеет приведенное выше значение. Термин предшественник соли относится к любому соединению или композиции (включая водные растворы), содержащей катион, который может быть замещен ионами металла. В данном случае предпочтительно, чтобы предшественник соли растворялся в составе линзы в количестве, составляющем около 1 мкг/мл или более. Данный термин не включает цеолиты, описанные в US2003/0043341, озаглавленном Antimicrobial Contact Lenses and Methods of Use , или активированное серебро, описанное в WO02/062402, озаглавленном Antimicrobial Contact Lenses Containing Activated Silver and Methods for Their Production . Предшественник соли добавляют к реакционноспособной смеси по меньшей мере в стехиометрическом количестве, и согласно некоторым вариантам осуществления, в молярном избытке относительно количества антимикробного металла, присутствие которого желательно в готовом пластиковом изделии. Например, в том случае, если 20 мкг AgI присутствуют в изделии в виде соли металла, NaI присутствует в реакционноспособной смеси в количестве, составляющем по меньше мере около 12 мкг. Примеры предшественников соли включают, но не ограничиваются ими, неорганические молекулы, такие как хлорид натрия, йодид натрия, бромид натрия, хлорид лития, сульфид лития, сульфид натрия, сульфид калия, тетрахлораргентат натрия, их смеси и т.п. Примеры органических молекул включают, но не ограничиваются ими, лактат тетраалкиламмония, сульфат тетраалкиламмония, ацетат тетраалкилафосфония, галоиды четвертичного аммония или фосфония, такие как хлорид тетраалкиламмония, хлорид, бромид или йодид тетраалкилфосфония и т.п. Согласно одному из вариантов осуществления, соль предшественника включает йодид натрия.

Термин металлсодержащий агент относится к любой композиции (включая водные растворы), содержащей ионы металла. Примеры таких композиций включают, но не ограничиваются ими, водные или органические растворы нитрата серебра, трифлата серебра, ацетата серебра, тетрафторбората серебра, нитрата меди, сульфата меди, сульфата магния, сульфата цинка, их смесей и т.п. Подходящие концентрации металлсодержащего агента в растворе могут быть рассчитаны, исходя из желаемого количества соли металла, включаемого в готовое изделие. Например, согласно одному из вариантов осуществления, концентрацию металлсодержащего агента выбирают таким образом, чтобы обеспечить присутствие приблизительно от 0,00001% масс. (0,1 частей/млн) до 10,0% масс., приблизительно от 0,0001% масс. (1 частей/млн) до 1,0% масс., и согласно другому варианту осуществления, приблизительно от 0,0001% масс. (0,1 частей/млн) до 0,1% масс., соли металла в готовом изделии.

Согласно некоторым вариантам осуществления, желательно, чтобы изделие имело стабильный цвет. Например, в том случае, если пластиковое изделие представляет собой офтальмологическое устройство, может оказаться желательным, чтобы такое устройство имело такой же цвет и прозрачность, как и реакционноспособная смесь. Известно, что соли серебра являются фоточувствительными. Поэтому в том случае, если не принимать меры предосторожности при их изготовлении и отверждении содержащих их изделий, желаемая соль серебра в изделии не образуется. Например, йодид серебра является фоточувствительным к свету, длина волн которого составляет менее приблизительно 400 нм, и в том случае, если меры предосторожности не приняты, из реакционных смесей, отверждаемых фотоинициированием, могут быть нежелательно изготовлены желтые или коричневые линзы, показывающие, что соль серебра не была восстановлена. Фотовосстановление может быть минимизировано отверждением реакционной смеси, содержащей соль металла, при длине волн света, превышающей длину волн, эквивалентную энергии связи выбранной соли металла ( критическая длина волны ). Например, AgI имеет энергию связи, составляющую 60 ккал./мол. Длина волны, ассоциируемая с такой энергией связи, может быть рассчитана при помощи следующего электромагнитного уравнения:

E AgI =hc/( N A ),

где h представляет собой постоянную Планка, с представляет собой скорость света, представляет собой длину волны падающего излучения, и N A представляет собой число Авогадро.

Для AgI составляет 477 нм. Критическая длина волны может быть подвергнута изменениям, с целью поглощения или отражения энергии отлитыми материалами, а также упаковочными материалами или растворами. Так, например, в том случае, если изделие представляет собой контактную линзу, включающую AgI, изготовленную прямым формованием с использованием пластиковых форм, что приводит к потере 10% энергии при передаче, критическая длина волны составляет:

=(1-10%)×477 нм

=429 нм

Поэтому условия отверждения в данном варианте осуществления изобретения включают длину волн более приблизительно 429 нм. Альтернативно, реакционная смесь может быть отверждена с использованием условий, не включающих свет, таких как, но не ограничивающихся им, термическое отверждение.

Фотовосстановление также может быть минимизировано путем использования молярного избытка предшественника соли по сравнению с металлсодержащим агентом таким образом, чтобы по существу весь металлсодержащий агент был превращен в соль металла. Приемлемыми являются молярные соотношения предшественник соли:металлсодержащий агент, составляющие 1,1:1 или более. Это гарантирует, что по меньшей мере около 90% антимикробного металла, М, в конечном изделии находится в виде соли металла. Согласно некоторым вариантам осуществления, изделия отверждают, используя инициаторы и условия, не включающие УФ свет.

По меньшей мере смесь с металлсодержащим агентом или смесь с предшественником соли дополнительно содержит по меньшей мере один диспергирующий агент, и согласно одному из вариантов осуществления, смесь с металлсодержащим агентом дополнительно содержит по меньшей мере один диспергирующий агент. Подходящие диспергирующие агенты включают полимеры, содержащие функциональные группы с одной парой электронов. Примеры диспергирующих агентов включают полимеры гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, оксид полиэтилена, полисахариды, такие как крахмал, пектин, желатин; полиакриламид, включающий полидиметилакриламид, полиакриловую кислоту, органоалкоксисиланы, такие как 3-аминопропилтриэтоксисилан (APS), метилтриэтоксисилан (MTS), фенилтриметоксисилан (PTS), винилтриэтоксисилан (VTS) и 3-глицидоксипропилтриметоксисилан (GPS), простые полиэфиры, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сложный эфир борной кислоты и глицерина (BAGE), макромеры силикона, имеющие молекулярные массы более приблизительно 10000 и включающие группы, повышающие вязкость, такие как водородсвязующие группы, такие как, но не ограничивающиеся ими, гидроксильные группы и уретановые группы, а также их смеси.

Согласно одному из вариантов осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из полимеров гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, глицерина, сложного эфира борной кислоты и глицерина (BAGE), желатина и полиакриловой кислоты, а также их смесей. Согласно другому варианту осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, желатина, глицерина и BAGE, а также их смесей. Согласно следующему варианту осуществления, диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона и оксида полиэтилена, а также их смесей.

В том случае, если диспергирующий агент представляет собой полимер, он может иметь молекулярные массы в определенном диапазоне. Могут быть использованы молекулярные массы приблизительно от 1000 до нескольких миллионов. Верхний предел ограничивается только растворимостью диспергирующего агента в смеси с солью металла, смеси с предшественником соли и реакционноспособной смеси. Молекулярная масса гликозидных полимеров, таких как желатин и метилцеллюлоза, может составлять более миллиона. Молекулярная масса негликозидных полимеров, таких как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полиакриловая кислота, может составлять приблизительно от 2500 до 2000000, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 10000 до 1800000 дальтон, и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 20000 до 1500000 дальтон. Согласно некоторым вариантам осуществления, могут быть использованы молекулярные массы, составляющие более приблизительно 50000 дальтон, поскольку диспергирующие агенты в данном диапазоне обеспечивают лучшую стабилизацию в некоторых системах полимеров.

Альтернативно, молекулярная масса стабилизирующих дисперсии полимеров также может быть выражена величиной К, на основании измерений кинематической вязкости, описанных в Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Polymers, Second edition, Vol.17, pgs 198-257, John Wiley & Sons Inc. Выражаемые подобным образом, негликозидные полимеры с диспергирующим агентом могут иметь величины К, составляющие приблизительно от 5 до 150, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 5 до 100, приблизительно от 5 до 70, и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 5 до 50.

При формировании наночастиц солей металлов непосредственно в полимерной реакционноспособной смеси, диспергирующий агент может присутствовать в количествах, составляющих приблизительно от 0,001% до 40% масс., в расчете на процентное содержание по массе всех компонентов в реакционноспособной смеси. Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент может присутствовать в количествах, составляющих приблизительно от 0,001% масс. до 30% масс., и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 0,1% масс. до 30% масс. Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент также представляет собой реакционноспособный компонент, используемый для изготовления полимерного изделия, например, для получения контактной линзы, включающей поливиниловый спирт. Согласно таким вариантам осуществления, количество используемого диспергирующего агента может составлять приблизительно до 90% масс., и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно до 100% масс., в расчете на процентное содержание по массе всех компонентов в реакционноспособной смеси.

Согласно некоторым вариантам осуществления, диспергирующий агент обеспечивает получаемому полимеру дополнительные преимущества. Например, при использовании PVP в качестве стабилизирующего частицы агента, PVP способен, помимо обеспечения стабилизации дисперсии, улучшать смачиваемость, коэффициент трения, содержание воды, выемку изделий из форм и т.п. Согласно таким вариантам осуществления, необходимым или желательным может оказаться включение большего количества диспергирующего агента, чем это необходимо для обеспечения стабилизации дисперсии. Согласно таким вариантам осуществления, желательно сбалансировать другие условия процесса, такие как стадии дегазации и созревания, чтобы обеспечить формирование частиц желаемого размера.

Смесь предшественников солей и смесь металлсодержащих агентов смешивают в условиях формирования частиц. В данном описании условия для формирования частиц включают время, температуру и рН, необходимые для формирования частиц солей металлов, имеющих средний размер менее приблизительно 200 нм, согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 100 нм, и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм, диспергированных в реакционноспособной смеси.

Температура смешивания может варьироваться в зависимости от реакционноспособных компонентов в реакционноспособной смеси. Обычно могут быть использованы температуры смешивания, начиная от температуры выше точки замерзания реакционноспособной смеси до приблизительно 100°С. Согласно одному из вариантов осуществления, могут быть использованы температуры смешивания, составляющие приблизительно от 10°С до 90°С, и согласно другим вариантам осуществления, температуры смешивания, составляющие приблизительно от 10°С до 50°С.

Смесь предшественников солей и/или смесь металлсодержащих агентов могут быть дегазированы перед смешиванием с реакционноспособной смесью.

Согласно одному из вариантов осуществления, смесь предшественников солей или смесь металлсодержащих агентов может быть введена с потоком, таким как поток из форсунки с одним отверстием, либо обе смеси могут быть одновременно введены при помощи форсунки с двумя отверстиями. При использовании форсунки с одним отверстием раствор, например смесь металлсодержащих агентов, пропускают через форсунку с контролируемой скоростью в перемешиваемый раствор, содержащий смесь предшественников солей и диспергирующий агент. Альтернативно, форсунка с двумя отверстиями может быть использована для одновременного добавления как смеси металлсодержащих агентов, так и смеси предшественников солей двумя раздельными струями к перемешиваемому раствору, содержащему диспергирующий агент. Согласно некоторым вариантам осуществления, желательным может оказаться добавление дополнительных количеств диспергирующего агента, смеси предшественников солей и/или смеси металлсодержащих агентов.

Смесь предшественников солей и смеси металлсодержащих агентов могут быть добавлены к реакционноспособной смеси через промежутки времени, составляющие менее приблизительно 10 минут, и согласно некоторым вариантам осуществления, через промежутки времени, составляющие от 10 секунд до 5 минут.

Перемешивание может продолжаться в течение любого периода времени, при условии, что получаемые растворы являются гомогенными, и были образованы стабильные дисперсии. В соответствии с данным описанием, стабильные дисперсии по существу не осаждаются в течение по меньшей мере около 12 часов. Коммерчески желательная продолжительность смешивания может составлять приблизительно от одной минуты до нескольких дней, и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от десяти минут до 12 часов.

Для перемешивания полимеров с низкой молекулярной массой могут быть использованы способы перемешивания с большими усилиями сдвига, продолжительность перемешивания которых составляет нижние значения вышеприведенных диапазонов.

Реакционноспособная смесь также может быть подвергнута дегазации в вакууме либо с использованием газа, не взаимодействующего с любым из компонентов в реакционноспособной смеси. Подходящие инертные газы включают азот, аргон, содержащие их смеси и т.п. Дегазация может быть осуществлена с использованием давления до полного вакуума (например, 10 мбар) и в течение приблизительно до 60 минут, и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно до 40 минут. Продолжительность стадии дегазации, а также используемые для данной реакционноспособной смеси температура и давление могут также зависеть и от других факторов, таких как летучесть используемого растворителя.

Данный способ может также включать перед стадией дегазации стадию созревания частиц. При нагревании очень мелкие частицы растворяются легче, чем большие частицы. Таким образом, в тех случаях, когда важна прозрачность изделия (например, в офтальмологических устройствах), процесс его изготовления может желательно включать стадию созревания частиц, обеспечивающую достаточно большой размер частиц, не подверженных избыточному созреванию во время последующей обработки (такой как стерилизация, плавление, отжиг, спекание) или хранения. На стадии созревания частиц реакционноспособную смесь нагревают до температур, составляющих приблизительно от 30 до 70°С, в течение периодов времени от 5 минут до часа для уменьшения фракции мелких частиц. Данная стадия особенно необходима для стерилизуемых медицинских устройств. Например, в том случае, если пластмассовое изделие представляет собой линзу, такая линза при ее изготовлении не должна иметь визуального помутнения и должна оставаться свободной от него в процессе обработки (включая стерилизацию при упаковке), хранение и применение. Образование фракции мелких частиц также может быть снижено путем уменьшения количества диспегирующего агента.

Согласно одному из вариантов осуществления, по меньшей мере 90% частиц в реакционноспособной смеси имеют размер менее приблизительно 100 нм, согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере 90% частиц в реакционноспособной смеси имеют размер менее приблизительно 80 нм, и согласно следующему варианту осуществления, по меньшей мере 90% частиц в реакционноспособной смеси имеют размер менее приблизительно 60 нм. Как описано ниже в разделе Методы испытания , размер частиц в реакционноспособной смеси может быть измерен при помощи рассеяния света (лазерного или динамического).

Содержащие частицы реакционноспособные смеси настоящего изобретения свободны как от визуального помутнения, так и нежелательной окраски. Отсутствие нежелательного цвета может быть оценено субъективно на белом фоне либо при помощи описанного ниже метода L*a*b*.

Во время стадии смешивания могут быть необязательно добавлены дополнительные компоненты. Дополнительные полимерные компоненты включают реакционноспособные мономеры, форполимеры и макромеры, инициаторы, сшивающие агенты, переносчики кинетической цепи, поглотители ультрафиолетовых лучей, смачивающие вещества, смазку для форм, фотохромные соединения, питательные и фармацевтические соединения, красящие вещества, красители, пигменты, их комбинации и т.п.Они могут быть добавлены в любом виде, включая мономеры, олигомеры или форполимеры. Абсорбирующее УФ соединение может присутствовать в количестве, достаточном для блокирования по меньшей мере 90% прохождения УФ света через указанное устройство.

В том случае, если любой компонент реакционноспособной смеси способен взаимодействовать с металлсодержащим агентом с образованием элементного металла, и элементный металл является нежелательным, такой компонент, согласно одному из вариантов осуществления, добавляют к реакционноспособной смеси после формирования частиц соли металла, но до отверждения реакционноспособной смеси для изготовления полимерного изделия. Например, было обнаружено, что АgNO 3 способен взаимодействовать с N,N-диметилакриламидом (DMA) с образованием нежелательного Аg 0 . Соответственно, для реакционноспособных смесей, содержащих DMA, DMA в соответствии с одним из вариантов осуществления (согласно которому соль металла представляет собой AgI) добавляют к реакционноспособной смеси после формирования частиц соли металла (AgI). Специалисты в данной области могут легко определить путем химического анализа, действует ли компонент как восстановитель в результате его смешивания с металлсодержащим агентом в растворителе, либо в некоторых случаях, по изменению внешнего вида смеси.

Альтернативно, наночастицы соли металла могут быть сформированы отдельно от полимерной реакционноспособной смеси. Например, стабилизированные частицы соли металла могут быть получены путем приготовления раствора предшественника соли, включающего по меньшей мере один предшественник соли;

приготовления раствора металлсодержащего агента, включающего приблизительно от 20 до 50% по меньшей мере одного диспергирующего агента, имеющего средневесовую молекулярную массу, составляющую по меньшей мере около 1000, и по меньшей мере одного металлсодержащего агента;

добавления одного раствора к другому со скоростью, достаточной для сохранения, на протяжении добавления, прозрачности раствора и образования раствора продукта, включающего стабилизированные частицы соли металла, имеющие размер менее 200 нм; и сушки указанных стабилизированных частиц соли металла. Стабилизированные частицы соли металла представляют собой частицы соли металла, которые имеют размер менее 200 нм и образуют комплексы по меньшей мере с одним диспергирующим агентом. Согласно некоторым вариантам осуществления, стабилизированные частицы соли металла имеют размер менее приблизительно 100 нм, и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 50 нм.

Согласно данному варианту осуществления, растворы металлсодержащего агента и предшественника соли готовят, используя любой растворитель, (а) который способен растворить металлсодержащий агент, предшественник соли и диспергирующий агент, (b) не восстанавливающий металлсодержащий агент до металла, и (с) который может быть легко удален известными способами. Могут быть использованы вода, спирты или их смеси. Могут быть выбраны подходящие спирты, способные солюбилизировать металлсодержащий агент и предшественник соли. При использовании в качестве металлсодержащего агента и предшественника соли нитрата серебра и йодида натрия могут быть использованы спирты, такие как трет-амиловый спирт, простой эфир трипропиленгликоль монометила и их смеси, и смеси с водой. Также может быть использована только вода.

Могут быть использованы любые из описанных выше диспергирующих агентов. Могут быть использованы смеси. Диспергирующий агент может быть включен в один или оба раствора металлсодержащего агента и предшественника соли либо может быть включен в третий раствор, к которому добавляют растворы металлсодержащего агента и предшественника соли. Согласно одному из вариантов осуществления, раствор металлсодержащего агента также включает по меньшей мере один диспергирующий агент. Согласно вариантам осуществления, в которых как раствор предшественника соли, так и растворы металлсодержащего агента включают по меньшей мере один диспергирующий агент, диспергирующие агенты могут быть одинаковыми или различными.

Диспергирующий агент включают в количестве, достаточном для получения размера частиц соли металла, составляющего менее приблизительно 500 нм ( эффективное количество, стабилизирующее размер частиц ). Согласно вариантам осуществления, в которых важной является прозрачность готового изделия, размер частиц составляет менее приблизительно 200 нм, согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 100 нм, согласно другим осуществления, составляет менее приблизительно 50 нм. Согласно одному из вариантов осуществления, по меньшей мере около 20% масс. диспергирующего агента используют по меньшей мере в одном растворе для получения желаемого размера частиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, молярное отношение звена диспергирующего агента к металлсодержащему агенту составляет по меньшей мере около 1,5, по меньшей мере около 2, и согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере около 4. В данном описании звено диспергирующего агента представляет собой повторяющееся звено в диспергирующем агенте. Согласно некоторым вариантам осуществления, удобно иметь одинаковую концентрацию диспергирующего агента в обоих растворах.

Предел верхней концентрации диспергирующего агента в растворах может определяться растворимостью диспергирующего агента в выбранном растворителе и легкостью работы с растворами. Согласно одному из вариантов осуществления, каждый раствор имеет вязкость, составляющую менее приблизительно 50 cps. Согласно одному из вариантов осуществления, раствор продукта может содержать около 50% масс. диспергирующего агента. Как указано выше, растворы металлсодержащего агента и предшественника соли могут иметь одинаковые или различные концентрации диспергирующего агента. Все величины процентного содержания по массе приведены в расчете на общую массу всех компонентов в растворе.

Согласно данному варианту осуществления, концентрация металлсодержащего агента и предшественника соли в соответствующих растворах металлсодержащего агента и предшественника соли желательно составляет по меньшей мере приблизительно от 1500 частей/млн до предела растворимости металлсодержащего агента или предшественника соли в выбранном растворе, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 5000 частей/млн до предела растворимости, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 5000 частей/млн до 50000 частей/млн (5% масс.), и согласно другим вариантам осуществления, приблизительно от 5000 частей/млн до 20000 частей/млн (2 масс.).

Смешивание растворов может происходить при комнатной температуре и может желательно включать перемешивание. Могут быть использованы скорости перемешивания, при которых или выше которых возникает вихрь. Выбранная скорость перемешивания не должна вызывать вспенивания, образования пены или потери раствора из контейнера для смешивания. Перемешивание осуществляют в течение всего периода добавления.

Смешивание может быть осуществлено при давлении окружающей среды или пониженном давлении. Согласно некоторым вариантам осуществления, смешивание может вызвать вспенивание или образование пены раствора. Образование пены или вспенивание является нежелательным, поскольку оно может вызвать образование карманов соли металла более высокой концентрации, что приводит к нежелательно большому размеру частиц. В таких случаях может быть использовано пониженное давление. Величина давления может быть любой от давления окружающей среды до давления пара выбранного растворителя. Согласно одному из вариантов осуществления, где растворителем является вода, величина давления может составлять от давления окружающей среды приблизительно до 40 мбар.

Скорость добавления растворов предшественника соли и металлсодержащего агента выбирают таким образом, чтобы сохранить прозрачность раствора в процессе смешивания. Небольшое локализованное помутнение является приемлемым, при условии, что раствор становится прозрачным при перемешивании. Прозрачность раствора может быть определена визуально или при помощи спектроскопии ультрафиолетовой и видимой областей света (UV-VIS). Подходящие скорости добавления могут быть установлены путем приготовления серии растворов, имеющих желаемую концентрацию, и определения прозрачности раствора при различных скоростях добавления. Такая методика проиллюстрирована в примерах 26-31. Включение диспергирующего агента в раствор предшественника соли может также способствовать повышению скорости добавления.

Согласно другому варианту осуществления, при необходимости использования более высоких скоростей добавления металлсодержащему агенту и диспергирующему агенту дают возможность смешиваться в условиях комплексообразования, включая продолжительность комплексообразования до смешивания с раствором предшественника соли. Предполагается, что диспергирующий агент в растворе металлсодержащего агента формирует комплекс с металлсодержащим агентом. Согласно данному варианту осуществления, металлсодержащему агенту желательно дают возможность завершить полное комплексообразование с диспергирующим агентом до объединения раствора металлсодержащего агента и раствора предшественника соли. Полное комплексообразование означает, что по существу все ионы металла образовали комплексы по меньшей мере с одним диспергирующим агентом. По существу все означает, что по меньшей мере около 90%, согласно некоторым вариантам осуществления, по меньшей мере около 95% указанных ионов металла образовали комплексы по меньшей мере с одним диспергирующим агентом.

Продолжительность комплексообразования может быть проконтролирована в растворе с помощью спектроскопии, такой как UV-VIS или FTIR (инфракрасная спектроскопия с фурье-преобразованием). Измеряют спектры раствора металлсодержащего агента без диспергирующего агента. Проверяют спектры раствора металлсодержащего агента после добавления диспергирующего агента и отмечают изменения спектров. Продолжительность комплексообразования представляет собой время, при котором выполаживается спектральное изменение.

Альтернативно, продолжительность комплексообразования можно установить эмпирически путем приготовления серии растворов металлсодержащего агента-диспергирующего агента, имеющих одинаковую концентрацию, давая возможность каждому раствору смешиваться в течение различных периодов времени (например, 1, 3, 6, 12, 24, 72 часа и 1 неделя) и периодически смешивая каждый раствор металлсодержащего агента-диспергирующего агента с раствором предшественника соли. Растворы металлсодержащего агента-диспергирующего агента, смешиваемые в течение комплексообразующих периодов времени, образуют прозрачные растворы при непосредственном соединении растворов металлсодержащего агента и диспергирующего агента без регулирования скорости добавления. Например, 20 мл раствора металлсодержащего агента могут быть добавлены к 20 мл раствора предшественника соли за 1 секунду или менее.

Условия комплексообразования включают продолжительность комплексообразования (описана выше), температуру, отношение диспергирующего агента к металлсодержащему агенту и скорости перемешивания. Повышение температуры, молярного отношения диспергирующего агента к металлсодержащему агенту и скорости перемешивания сокращает продолжительность комплексообразования. Специалисты в данной области смогут, руководствуясь описанными в данном описании методиками, варьировать данные условия для достижения указанного уровня комплексообразования.

В том случае, если металлсодержащий агент и диспергирующий агент не подвергаются полному комплексообразованию, условия смешивания могут быть выбраны таким образом, чтобы изменить реакции в смеси на формирование комплекса диспергирующий агент-металлсодержащий агент через формирование не образованной комплексом соли металла. Такое изменение может быть достигнуто путем регулирования (а) концентрации диспергирующего агента в предшественнике соли или растворе, к которому добавляют растворы предшественника соли, и (b) скорости смешивания растворов металлсодержащего агента и предшественника соли.

После смешивания растворов металлсодержащего агента и предшественника соли получаемый раствор может быть подвергнут сушке. Может быть использовано любое известное оборудование для сушки, такое как сублимационные сушилки, распылительные сушилки и т.п. Оборудование для сушки и способов сушки хорошо известно в данной области. Примером подходящей распылительной сушилки может служить циклонная распылительная сушилка, выпускаемая GEA Niro, Inc. Во время распылительной сушки температура впускного отверстия для распыления должна быть выше температуры воспламенения выбранного растворителя.

Сублимационные сушилки выпускаются многими производителями, включая GEA Niro, Inc. Как хорошо известно специалистам в данной области, температуры и давление лиофилизации выбирают таким образом, чтобы сублимировать растворитель. Для выбранного метода может быть использована любая температура в рамках известных диапазонов.

Полученный раствор сушат до тех пор, пока содержание растворителя в получаемом порошке не составит менее приблизительно 10% масс., согласно некоторым вариантам осуществления, менее приблизительно 5% масс., и согласно другим вариантам осуществления, менее приблизительно 2% масс. Более высокие концентрации растворителя могут оказаться подходящими в том случае, если растворитель, используемый для формирования стабилизированной соли металла, совместим с реакционной смесью, используемой для изготовления полимерного изделия. Получаемый порошок включает стабилизированные частицы соли металла, имеющие размер приблизительно до 100 нм, приблизительно до 50 нм, и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно до 15 нм, измеряемый при помощи просвечивающей электронной микроскопии, фотонной корреляционной спектрометрии или динамического рассеяния света путем диспергирования в воде.

Порошок стабилизированной соли металла может быть добавлен непосредственно к реакционной смеси. Добавляемое количество порошка стабилизированной соли металла, для получения желаемого содержания ионов антимикробного металла, может быть легко рассчитано.

Реакционную смесь, включающую соль металла, подвергают взаимодействию, с получением антимикробного полимерного изделия. Условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области, исходя из компонентов реакционной смеси. Например, в том случае, если антимикробное полимерное изделие представляет собой контактную линзу, изготовленную из реакционноспособных компонентов со свободными радикалами, реакционная смесь включает инициатор, при этом реакционные условия могут включать отверждение светом или теплом. В том случае, если антимикробные соли металлов, такие как AgI, AgCl и AgBr, являются фоточувствительными, вышеописанное воздействие на соль металла длинами волн ниже критической длины волны превращает Ag + в Ag 0 , что приводит к потемнению изделия, где содержится такая соль. Соответственно, согласно одному из вариантов осуществления, при использовании реакционноспособных компонентов со свободными радикалами отверждение осуществляют воздействием видимым светом. Согласно другому варианту осуществления, реакционноспособная смесь дополнительно содержит по меньшей мере одно поглощающее УФ соединение и отверждается при помощи видимого света, тепла или их комбинации. Согласно следующему варианту осуществления, реакционноспособная смесь дополнительно включает по меньшей мере одно поглощающее УФ соединение, фотоинициатор видимого света и отверждается при помощи видимого света.

Соли металлов могут быть получены в различных полимерах или добавлены к ним. Подходящие полимеры могут быть выбраны в зависимости от предполагаемого назначения. Например, для упаковки пищевых продуктов и напитков в емкости обычно используют полимеры, такие как полиэтилентерефталат, полиэтилен высокой плотности и полипропилен, и полиэтилен низкой плотности обычно используют для пластиковых оберток.

Некоторые имплантируемые устройства, такие как протезы суставов изготавливают из полиэтилена со сверхвысокой молекулярной массой (UHMWPE) и высокой степенью поперечного сшивания, обычно имеющего молекулярную массу, составляющую по меньшей мере приблизительно 400000, согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 1000000 до 10000000, определяемую индексом расплава (ASTM D-1238) и по существу составляющую 0, и пониженный удельный вес, составляющий более 8, и согласно некоторым вариантам осуществления, приблизительно от 25 до 30.

Примеры подходящих рассасывающихся полимеров, пригодных для использования в качестве нитей для наложения швов и раневых повязок, включают, но не ограничиваются ими, сложные алифатические полиэфиры, включающие, но не ограничивающиеся ими, гомополимеры и сополимеры лактида (которые включают d-, l- и мезолактид молочной кислоты), гликолид (включая гликолевую кислоту), -капролактон, п-диоксанон (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбонат (1,3-диоксан-2-он), алкильные производные триметиленкарбоната, -ватеролактон, -бутиролактон, -бутиролактон, -декалактон, гидроксибутират, гидроксивалерат, 1,4-диоксепан-2-он (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксоциклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-диоксепан-2-он, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-он и их полимерные смеси.

Шовные материалы также могут быть изготовлены из нерассасывающихся полимерных материалов, таких как, но не ограничивающихся ими, полиамиды (полигексаметилена адипамид (нейлон 66), себацамид полигексаметилена (нейлон 610), поликапрамид (нейлон 6), полидодеканамид (нейлон 12) и изофталамид полигексаметилена (нейлон 61), сополимеры и их смеси), сложные полиэфиры (например, полиэтилентерефталат, полибутилтерефталат, сополимеры и их смеси), фторполимеры (например, фторид политетрафтроэтилена и поливинилидена), полиолефины (например, полипропилен, включающий изотактический и синдиотактический полипропилен и его смеси, а также смеси, в основном состоящие из изотактического или синдиотактического полипропилена, смешанного с гетеротактическим полипропиленом (таким как полипропилен, описанный в патенте США 4557264, выданном 10 декабря 1985 г. на имя Ethicon, Inc. и включенном в данное описание посредством ссылки) и полиэтиленом (таким как полиэтилен, описанный в патенте США 4557264, выданном 10 декабря 1985 г. на имя Ethicon, Inc.) и их комбинаций.

Тело точечных пробок может быть изготовлено из любого подходящего биосовместимого полимера, содержащего, но без ограничений, силикон, силиконовые смеси, силиконовые сополимеры, такие как, например, гидрофильные мономеры рНЕМА (полигидроксиэтилметакрилат), полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и глицерин, а также полимеры из гидрогеля силикона, такие как, например, полимеры, описанные в патентах США 5962548, 6020445, 6099852, 6397929 и 6822016. Другие подходящие биосовместимые материалы включают, например, поли(этиленгликоль); поли(этиленоксид); поли(пропиленгликоль); поли(виниловый спирт); поли(гидроксиэтилметакрилат); поли(винилпирролидон); полиакриловую кислоту; поли(этилоксазолин); поли(диметилакриламид); фосфолипиды, такие как, например, производные фосфорилхолина; полисульфобетаины; полисахариды и углеводороды, такие как, например, гиалуроновая кислота, декстран, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, геллановая смола, гуаровая смола, гепарансульфат, хондритинсульфат, гепарин и альгинат; протеины, такие как, например, желатин, коллаген, альбумин и овальбумин; полиаминокислоты; фторированные полимеры, такие как, например, политетрафторэтилен ( PTFE ), поливинилиденфторид ( PVDF ) и тефлон; полипропилен; полиэтилен; нейлон и этиленвиниловый спирт ( EVA ).

Полимерные детали ультразвуковых хирургических инструментов могут быть изготовлены из полиимидов, фторэтиленпропена (FEP Teflon), силиконовой смолы, смолы EPDM, каждый из которых может быть наполнен такими материалами, как тефлон или графит, либо не наполнен. Соответствующие примеры описаны в US20050192610 и US 6458142.

Способы получения указанных полимеров хорошо известны, поэтому стабилизированные частицы солей металлов могут быть легко введены смешиванием в расплаве или во время полимеризации. Подходящие диспергирующие агенты для каждой системы могут быть легко выбраны, принимая во внимание термостойкость диспергирующего агента и комплекса металлсодержащий агент-диспергирующий агент.

Согласно одному из вариантов осуществления, антимикробное полимерное изделие представляет собой линзу. В данном описании термин линза относится к офтальмологическому устройству, находящемуся в глазу или на нем. Такие устройства служат для оптической коррекции, терапевтического действия, косметического действия или их комбинации. Термин линза включает, но не ограничивается ими, мягкие контактные линзы, твердые контактные линзы, внутриглазные линзы, накладываемые линзы, вставки для очков и оптические вставки, такие как, но не ограничиваясь ими, точечные пробки.

Мягкие контактные линзы могут быть изготовлены из силиконовых эластомеров или гидрогелей, включающих, но не ограничивающихся ими, силиконовые гидрогели и фторгидрогели. Линзы настоящего изобретения предпочтительно являются оптически прозрачными, оптическая прозрачность которых сравнима с прозрачностью линз, изготовленных из этафилкона А.

Соли металлов настоящего изобретения могут быть добавлены к составам мягкой контактной линзы, описанной в патенте США 5710302, WO 9421698, EP 406161, JP 2000016905, патенте США 5998498, заявке на патент США 09/532943, патенте США 6087415, патенте США 5760100, патенте США 5776999, патенте США 5789461, патенте США 5849811 и патенте США 5965631. Кроме того, соли металлов настоящего изобретения могут быть добавлены к составам коммерческих мягких контактных линз. Примеры составов мягких контактных линз включают, но не ограничиваются ими, составы этафилкона А, генифилкона А, ленефилкона А, полимакона, аквафилкона А, балафилкона А, лотрафилкона В, галифилкона, сенофилкона и комфилкона. Согласно одному из вариантов осуществления, составы контактных линз представляют собой этафилкон А, аквафилкон А, лотрафилкон А, лотрафилкон В, сенофилкон, галифилкон, комфилкон; согласно другому варианту осуществления, этафилкон А, галифилкон, комфилкон и силиконовые гидрогели, полученные в соответствии с патентом США 5998498, заявкой на патент США 09/532943, частично продолженной заявкой на патент США 09/532943, поданной 30 августа 2000 г., WO03/022321, патентом США 6087415, патентом США 5760100, патентом США 5776999, патентом США 5789461, патентом США 5849811 и патентом США 5965631. Данные патенты, равно как и все другие патенты, указанные в данном абзаце, включены в данное описание во всей своей полноте посредством ссылки.

В соответствии с одним из вариантов осуществления, соли металлов настоящего изобретения добавляют к материалам для линз, которые, как описано в US 11/757484, имеют индекс гидрофильности, составляющий по меньшей мере около 41. В соответствии с одним из вариантов осуществления, изделие представляет собой контактную линзу, изготовленную из галифилкона.

Твердые контактные линзы изготавливают из полимеров, включающих, но ограничивающихся ими, полимеры из поли(метил)метакрилата, акрилатов кремния, акрилатов силикона, фторакрилатов, простых фторэфиров, полиацетиленов и полиимидов, при этом описание получения конкретных образцов приведено в патенте США 4330383. Внутриглазные линзы настоящего изобретения могут быть изготовлены из известных материалов. Например, линзы могут быть изготовлены из жесткого материала, включающего, но без ограничений, полиметилметакрилат, полистирол, поликарбонат или т.п., и их комбинаций. Кроме того, могут быть использованы гибкие материалы, включающие, но без ограничений, гидрогели, силиконовые материалы, акриловые материалы, фторированные углеводородные материалы и т.п., или их комбинации. Конкретные внутриглазные линзы описаны в WO 0026698, WO 0022460, WO 9929750, WO 9927978 и WO 0022459; патентах США 4301012, 4872876, 4863464, 4725277, 4731079. Соли металлов могут быть добавлены к составам для твердых контактных линз и составам для внутриглазных линз согласно вышеприведенному описанию.

На биомедицинские устройства, включая офтальмологические линзы, может быть нанесено покрытие, с целью улучшения их совместимости с живой тканью, при условии, что такое покрытие не препятствует или нежелательным образом снижает активность антимикробной соли металла. Поэтому на изделие настоящего изобретения может быть нанесено покрытие из различных агентов, используемых для нанесения покрытий на линзы. Альтернативно, стабилизированные частицы солей металлов могут быть соответствующим образом добавлены к любым известным композициям для покрытий, согласно одному из вариантов осуществления, композициям в виде растворов, полученным из растворов и реакционноспособных смесей, таких как растворы для нанесения покрытий окунанием, покрытия, наносимые перемещением в форму, реакционноспособные покрытия и т.п., в соответствии с методикой настоящего изобретения. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются ими, покрытия, наносимые с использованием связующих агентов или соединительных слоев, описанных, например, в патентах США 6087415 и 200//0086160; латентные гидрофильные покрытия, описанные, например, в 5779943; покрытия в виде звездочек из оксида полиэтилена, описанные, например, в 5275838; ковалентно связанные покрытия, описанные, например, в 4973493; покрытия, полученные полимеризацией и поперечным сшиванием реакционноспособных мономеров, находящихся в контакте с изделием, на которое наносят покрытие, согласно описанию 5135297; покрытия, нанесенные графт-полимеризацией, описанные, например, в 6200626; нереакционноспособные или комплексообразующие покрытия, описанные, например, в ЕР 1287060, US 6689480 и WO 2004/060431; наслаиваемые покрытия, описанные, например, в ЕР 1252222, US7022379, US 6896926, US 2004/0224098, US 2005058844 и US 6827966; покрытия, наносимые перемещением в форму, описанные, например, в WO 03/011551A1, и способы модификации поверхности, описанные, например, в 5760100. Силикатные покрытия, описанные, например, в 6193369, могут быть нанесены на изделия, такие как офтальмологические устройства, содержащие антимикробные соли металлов. Указанные заявки и патенты приведены в данном описании в качестве ссылок для методик, составов и способов.

Многие из описанных выше составов для линз дают возможность пользователю носить линзы в течение непрерывного периода времени, составляющего от одного до тридцати дней. Известно, что чем дольше линза находится в глазу, тем больше вероятность накопления бактерий и других микробов на поверхности таких линз. Линзы настоящего изобретения способствуют предотвращению накопления бактерий на полимерном изделии, таком как контактная линза.

Далее данное изобретение относится к способу снижения побочного действия, связанного с микробной колонизацией на линзе, находящейся в глазах млекопитающего, включающему, состоящему из или по существу состоящему из размещения антимикробной линзы, содержащей по меньшей мере одну антимикробную соль металла, на глазу млекопитающего в течение по меньшей мере около 14 дней, при этом указанная линза содержит по меньшей мере около 0,5 мкг экстрагируемого антимикробного металла после указанного по меньшей мере 14-дневного периода. В соответствии с другим вариантом осуществления, линзы содержат по меньшей мере около 0,5 мкг указанного экстрагируемого антимикробного металла после по меньшей мере 30-дневного периода. В соответствии с данным вариантом осуществления, данные линзы можно продолжать носить или нет, снимая ежедневно (снимать перед сном или напряженной работой). Экстрагируемый антимикробный металл может быть определен, используя условия, описанные выше. В соответствии с другим вариантом осуществления, линзы настоящего изобретения имеют исходную концентрацию антимикробной соли металла, достаточную для высвобождения 0,5 мкг антимикробного металла в день во время предполагаемого периода ношения. Предполагаемый период ношения представляет собой период времени, в течение которого пациенту рекомендуется носить линзу.

Термины линза , антимикробная линза и соль металла имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны. Под фразой побочное действие, связанное с микробной колонизацией , подразумеваются, но не ограничиваются ими, контактное воспаление глаз, связанные с контактными линзами периферические язвы, вызванное контактными линзами покраснение глаз, инфильтративный кератит (воспаление роговицы), микробный кератит и т.п. Термин млекопитающее означает любое теплокровное высшее позвоночное, при этом предпочтительным млекопитающим является человек.

В примерах были использованы следующие методы испытаний.

Содержание серебра в линзах после их автоклавирования определяют при помощи инструментального анализа с активацией нейтронами ( INAA ). INAA представляет собой метод качественного и количественного элементного анализа, основанный на искусственной индукции специфических радионуклидов в результате облучения нейтронами в ядерном реакторе. После облучения образца осуществляют количественное измерение характерных гамма-лучей, испускаемых затухающими радионуклидами. Гамма-лучи, детектируемые при конкретной энергии, являются показателем присутствия конкретного радионуклида, давая возможность достичь высокой степени специфичности. Becker, D.A.; Greenberg, R.R.; Stone S.F. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker, D.A.; Anderson D.L.; Lindstrom D.M.; Greenberg, R.R.; Garrity, K.M.; Mackey, E.A. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1994, 179(1), 149-54. Для осуществления, методики INAA, используемой для определения количества серебра и содержания йодида в материале для контактных линз, используют следующие две ядерные реакции:

1. Во время реакции активации 110 Ag получают из стабильного 109 Ag, и 128 I получают из стабильного 127 I после захвата радиоактивного нейтрона в ядерном реакторе.

2. Во время реакции затухания 110 Ag ( 1/2 =24,6 секунд) и ( 1/2 =25 минут) затухают вначале из-за эмиссии негатрона, пропорциональной первоначальной концентрации, с энергией, характерной для данного радионуклида (657,8 KeV для Ag и 443 KeV для I).

Эмиссию гамма-лучей, специфичную для затухания 110 Ag и 128 I от облученных стандартов и образцов, измеряют при помощи гамма-спектроскопии, хорошо известного метода анализа амплитуды импульсов, получая данные по концентрации аналита.

Помутнение измеряют, помещая гидратированную линзу для испытаний в забуференный боратом солевой раствор, находящийся в прозрачной стеклянной камере размером 20×40×10 мм, при температуре окружающей среды на плоском черном фоне, подсвечивая снизу волоконно-оптической лампой (волоконно-оптический свет Titan Tool Supply Co. со световодом диаметром 0,5 мощностью 4-5,4) под углом 66°, нормальным для камеры с линзой, и делая снимок линзы сверху, нормальный для камеры с линзой, видеокамерой (камера DVC 1300C:19130 RGB с объективом с переменным фокусным расстоянием Navitar TV Zoom 7000), размещенной на высоте 14 мм над подставкой для линзы. Фоновое рассеяние вычитают из рассеяния линзы, вычитая изображение пустой камеры при помощи компьютерной программы EPIX XCAP V 1.0. Вычтенное изображение рассеянного света подвергают количественному анализу, интегрируя центральные 10 мм линзы, и затем сравнивая с CSI Thin Lens® мощностью в 1,00 диоптрию, при этом помутнение ни одной линзы не настроено на 0. Анализу подвергают пять линз, и результаты усредняют, получая величину помутнения в виде процентной величины стандартной линзы CSI.

Субъективные измерения помутнения осуществляют при помощи микроскопа Nikon SMZ1500 в темном поле с полностью открытой апертурой. Исследуемую линзу помещают в стеклянную чашку Петри, наполненную SSPS, и затем кладут на предметный столик микроскопа. Качественные результаты, полученные данным методом, приблизительно соответствуют измеренной выше процентной величине помутнения следующим образом:

Сильное помутнение: >~100%

Слабое помутнение: <~70%

Очень слабое помутнение: <~40%

Цвет измеряют следующим образом: образцы уравновешивают в забуференном боратом насадочном растворе сульфата натрия (SSPS) при комнатной температуре. С поверхности линз удаляют избыточную влагу. Линзу помещают на предметное стекло микроскопа и расправляют до плоского состояния при помощи губчатого тампона. Одну каплю насадочного раствора капают на линзу и накрывают вторым предметным стеклом, контролируя, чтобы на линзе или под ней не было воздушных пузырьков. Линзу центруют на белом фоне на апертуре колориметра X-Rite Model SP64, снабженном программой QA Master 2000. Инструмент калибруют при помощи 1·DAY ACUVUE контактной линзы. Снимают три показания и выводят среднее. При проведении вышеописанного испытания величины L*a*b* 1·DAY ACUVUE контактной линзы измеряют 6 раз, получая при этом следующие усредненные значения: L*=72,33±0,04, a*=1,39±0, b*=0,38±0,01.

Ультрафиолетовый и видимый спектры реакционноспособных смесей измеряют при помощи прибора UVICAM UV300. Данные получают при 200-800 нм, используя один просмотр и ширину спектра, составляющую 1,5 мм. Используемый базовый растворитель указан в каждом из примеров. Необработанные данные вводят в Excel для построения графиков и анализа. Спектры нормализуют для длин волн, отложенных в виде графиков для сравнения. Что касается содержащих серебро мономеров, данные по ультрафиолетовому и видимому спектрам получают в течение 24 часов после добавления содержащих серебро компонентов.

Ультрафиолетовый и видимый спектры линз (% пропускания @ 200-800 нм) получают при помощи уравновешенного сканирующего спектрометра Perkin Elmer Lambda 19 UV/VVIS (двойная монохроматорная система) в диапазоне 200-800 нм с интервалом 1 нм при следующих условиях: щель 4 нм, скорость сканирования 960 нм/мин., гладкость=2 нм, чувствительность NIR (ближняя инфракрасная область спектра)=3, замена лампы=319,2 нм и замена детектора=860,8 нм. Линзы размещают в плоском виде на круглом держателе для образцов и зажимают, сводя к минимуму складки и растягивание. Линзу и держатель помещают в кювету, заполненную упаковочным раствором и ориентированную таким образом, чтобы передняя кювета была обращена к лучу образца. Спектры определяют при помощи программы, включенной в прибор, используя следующее уравнение: %Т ср. =S/N, где S представляет собой сумму %Т на конкретном участке, и N представляет собой число длины волны.

Распределение солей металлов в пластмассовых изделиях измеряют при помощи электронно-зондового микроанализа, описанного в примере 23.

Размер частиц измеряют при помощи лазерного рассеяния света или динамического рассеяния света. Для образцов с размером частиц более 500 нм используют анализатор размера частиц с лазерной дифракцией Horiba-LA930. Проверку прибора осуществляют, начиная с нулевых величин %Т. Один мл раствора образца добавляют в циркуляционную ванну, содержащую 150 мл воды. Используют относительный показатель преломления, составляющий 1,7-0,1i, и скорость циркуляции, составляющую 5. Перед измерением образцы подвергают воздействию ультразвука, используя ультразвук прибора. В качестве поверхностно-активного вещества в анализе используют Triton® X-100 (коммерчески доступный от Union Carbide) (0,1%). Анализ проводят трижды и следы сравнивают, для того чтобы убедиться, что они совпадают один с другим. Запись прибора содержит график распределения частиц по размерам наряду с данными о среднем размере частиц.

Для образцов с размером частиц менее 500 нм используют прибор с динамическим рассеянием света Malvern 4700. Перед анализом образцов осуществляют проверку данного прибора, используя поверенные NIST частицы полистирола стандартного размера. Один мл образца разбавляют 20 мл воды и образцы подвергают воздействию ультразвука в течение минуты, используя зонд Branson Ultrasonic, при этом в компьютерную программу вводят значения как относительного показателя преломления, так и вязкости. Запись прибора содержит график распределения частиц по размерам наряду с данными о среднем размере частиц.

Эффективность линз против S. aureus оценивают, используя следующий метод. Культуру Staphylococcus aureus Clinical Isolate 031 выращивают в течение ночи в триптон-соевой среде (NSB). Полученную культуру трижды промывают в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS, pH=7,4±0,2) и бактериальную пеллету ресуспендируют в 10 мл 2% NSB-PBS. Получают бактериальный инокулят с конечной концентрацией, составляющей 1×10 8 колониеобразующих единиц/мл (кое/мл). 2% NSB-PBS подвергают серии разведений для получения концентрации инокулята, составляющей 1×10 4 кое/мл.

Стерильные контактные линзы трижды промывают в 30 мл забуференного фосфатом солевого раствора (PBS, pH=7,4+/-0,2) для удаления остаточных растворов. Каждую промытую контактную линзу помещают с 500 мкл бактериального инокулята в отдельные лунки для испытаний планшета со стерильной культурой ткани, который затем подвергают вращению в инкубаторе с перемешиванием (100 об./мин.) в течение 20+/-2 часа при 35+/-2°С. Каждую линзу и соответствующую клеточную суспензию удаляют из отдельных лунок и помещают в 9,5 мл PBS, содержащего 0,05% (масс./об.) Tween TM 80 (TPBS).

Затем линзы и соответствующую клеточную суспензию вращают при 1600 об./мин. в течение 3 минут, используя центробежную силу для устранения адгезии оставшихся бактерий к линзе. Используя стандартное разведение и определение титра чашечным методом, подсчитывают количество жизнеспособных бактерий в полученном надосадочном растворе. Получают средние результаты по восстановленным жизнеспособным бактериям с линз.

Для иллюстрации данного изобретения служат следующие примеры. Приведенные примеры не ограничивают данное изобретение. Они предназначены только для иллюстрации одного из способов осуществления настоящего изобретения. Специалисты по контактным линзам, а также в других областях смогут найти иные способы осуществления настоящего изобретения. Однако предполагается, что такие способы входят в объем данного изобретения.

Примеры

В представленных примерах используются следующие аббревиатуры:

АНМ = 3-аллилокси-2-гидроксипропила метакрилат

AMBN = 2,2'-азо(бис(2-метилбутиронитрил)

ВНТ = бутилированный гидрокситолуол

синий НЕМА = продукт взаимодействия реакционноспособного синего номер 4 и НЕМА, описанный в примере 4 патента США 5944853

CGI 1850 = 1:1 (масс./масс.) смесь 1-гидроксициклогексилфенилкетона и оксида бис(2,6-диметоксиоксибензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфина

CGI 819 = бис(2,4,6-триметилбензоил)-2,4,4-триметилпентилфосфиноксида

DI вода = деионизированная вода

DMA = N,N-диметилакриламид

DAROCUR 1173 = 2-гидрокси-2-метил-1-фенил-пропан-1-он

EGDMA = этиленгликоля диметакрилат

НЕМА = гидроксиэтилметакрилат

BAGE = сложный эфир борной кислоты и глицерина

IPA = изопропиловый спирт

МАА = метакриловая кислота

макромер = содержащий силикон макромер, полученный в примере 22

mPDMS = заканчивающийся моно -метакрилоксипропилом полидиметилсилоксан (MW 800-1000)

Norbloc = 2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2Н-бензотриазол

НО-mPDMS = заканчивающийся моно-(3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилом, заканчивающийся моно-бутилом полидиметилсилоксан (MW 612), полученный в примере 21

частицы AgI = частицы AgI, полученные в соответствии с синтетическим примером 3

частей/млн = миллионные доли микрограммов образца на грамм сухой линзы

РАА = полиакриловая кислота (Mw 2000)

PVP = поливинилпирролидинон

PVA = поливиниловый спирт

SiMMA = 3-метакрилокси-2-гидроксипропилокси)пропилбис(триметилсилокси)метилсилан

SSPS = забуференный боратом насадочный раствор сульфата натрия, полученный согласно приведенному ниже описанию

ТАА = трет-амиловый спирт

ТВАСВ = тетрабутиламмоний 3-хлорбензоат

NHF = тетрагидрофуран

TRIS = 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан

масс./масс. = масса/общая масса

масс./об. = масса/общий объем

об./об. = объем/общий объем

Были получены следующие используемые композиции:

Буферный раствор слезоподобной жидкости (TLF):

Буферный раствор слезоподобной жидкости (буфер TLF) получают, добавляя 0,137 г натрия бикарбоната ( Sigma, S8875 ) и 0,01 г D-глюкозы ( Sigma, G5400 ) к PBS, содержащему кальций и магний ( Sigma, D8662 ). Буфер TLF перемешивают при комнатной температуре до полного растворения компонентов (приблизительно 5 минут).

Липидный маточный раствор получают, смешивая следующие липиды в буфере TLF при тщательном перемешивании в течение приблизительно часа при температуре около 60°С до прозрачности:

Холестерина линолеат (Sigma, C0289)

24 мг/мл

Ацетат линалила (Sigma, L2807)

20 мг/мл

Триолеин (Sigma, 7140)

16 мг/мл

Сложный эфир пропилолеиновой кислоты (Sigma, О9625)

12 мг/мл

Ундециленовая кислота (Sigma, U8502)

3 мг/мл

Холестерин (Sigma, C8667)

1,6 мг/мл

Липидный маточный раствор (0,1 мл) смешивают с 0,015 г муцина (муцины из бычьих поднижнечелюстных желез ( Sigma, M3895, Type 1-S )). К липидно-муциновой смеси добавляют три 1-мл порции буфера TLF. Раствор перемешивают до тех пор, пока все компоненты не переходят в раствор (около часа). Буфер TLF добавляют Q.S. до 100 мл и тщательно перемешивают.

К 100 мл полученной выше липидно-муциновой смеси по одному в указанном порядке добавляют следующие компоненты. Общее время добавления составляет около часа.

Кислотный гликопротеин из бычьей плазмы

( Sigma, G3643)

0,05 мг/мл

Фетальная телячья сыворотка ( Sigma, G3643)

0,01%

Гамма глобулины из бычьей плазмы ( Sigma, G7516)

0,03 мг/мл

Лактоглобулин (липокаин из коровьего молока) ( Sigma, L3908)

1,3 мг/мл

Лизозим из белка куриного яйца ( Sigma, L7651)

2 мг/мл

Лактоферрин из коровьего молозива ( Sigma, L4765)

2 мг/мл

Полученному раствору дают возможность отстояться в течение ночи при 4°С. рН доводят до 7,4 при помощи 1н HCl. Раствор фильтруют и до использования хранят при -20°С.

Забуференный боратом насадочный раствор сульфата натрия (SSPS)

Насадочный раствор содержит следующие ингредиенты в деионизированной Н 2 О:

0,18% масс. бората натрия [ 1330-43-4 ], Mallinckrodt

0,91% масс. борной кислоты [ 10043-35-3 ], Mallinckrodt

1,4% масс. сульфата натрия [7757 -82-6 ], Sigma

0,005% масс. метилового эфира целлюлозы [232-674-9] от Fisher Scientific

Пример 1

Получают 12,6 г 5% раствора PVP (K12) в DI воде. Добавляют 3,94 г 1% раствора нитрата серебра и смешивают в течение 5 минут магнитной мешалкой при комнатной температуре. Затем добавляют 3,47 г 1% раствора йодида натрия и смешивают в течение 5 минут магнитной мешалкой при комнатной температуре. Получают прозрачную нанодисперсию йодида серебра.

Сравнительный пример 1

1,0 Г 1% раствора AgNO 3 добавляют к 1,0 г 1% раствора NaI при комнатной температуре. Получают очень мутную дисперсию с осаждением AgI. Затем добавляют 5 г 5% раствора PVP (K12) при перемешивании магнитной мешалкой в течение 48 часов. Осадок не становится прозрачным.

Пример 2

Пример 1 повторяют за исключением того, что при получении исходного раствора вместо PVP (K12) используют PVA, 98%, гидролизованный (Celvol 09-523, Celanese Chemicals, Dallas, Texas). В результате получают прозрачную нанодисперсию.

Синтетический пример 1

В 5-литровый стеклянный реактор, оборудованный мешалкой, устройством для контроля температуры и рубашкой для охлаждения и нагревания загружают смесь следующих компонентов

Компонент

Масса (граммы)

Этанол

2708,4 г

НЕМА

291,95 г

MAA

5,96 г

Norbloc

2,92 г

Синий НЕМА

0,060 г

ТМРТМА

0,30 г

Температуру в реакторе поднимают до 71°С и добавляют 2,11 г AMBN. После растворения AMBN в реактор подают медленный поток азота. Температуру поддерживают на уровне 71°С в течение 20 часов.

Необработанный продукт заливают в пять литровых банок с закручивающимися крышками, оборудованных магнитными мешалками, по 600 г в каждую банку. Раствор нагревают до 60°С на водяной бане, постоянно перемешивая его магнитной мешалкой. Затем добавляют 54 г гептана (9%) и раствор вновь нагревают до 60°С. Температуру снижают до 24°С в течение 20 часов. Теперь верхняя фаза представляет собой прозрачную жидкость, а нижняя фаза является полутвердой. Верхняя фаза преобладает (около 80% общего объема банки), однако имеет низкое содержание твердых полимерных веществ (около 1,5-2,5%).

Верхние фазы в каждой банке сливают, и нижние фазы вновь растворяют в водном этаноле, получая 2125 г раствора полимера, содержащего 12% твердых веществ и 3% воды.

Полученный раствор сушат распылением при помощи распылительной минисушилки В-290, оборудованной инертной петлей, фильтром на выпускном отверстии и высокоэффективным циклоном, имеющей следующие параметры:

Температ. впускного отверстия

Инертная петля

Температ. выпускного отверстия

Распыляемый поток

Аспиратор

Насос

120°С

-20°С

50°С

30 мм

80%

65%

В результате получают 250 г тонкодисперсного белого, рыхлого порошка, сухого приблизительно на 97%. Порошок помещают в несколько литровых колб (приблизительно по 77 г в каждую), оборудованных магнитными мешалками. Колбы вакуумируют в течение ночи при 100-130°С при вакуумном давлении, составляющим менее 30 мбар, с целью дальнейшего высушивания материала.

На следующее утро вакуум заменяют атмосферой сухого аргона и колбы переносят в камеру с контролируемой атмосферой сухого азота. Массу брутто колб определяют после охлаждения. В каждую литровую колбу добавляют по 300 г NMP (безводный N-метилпирролидон, purum, абсолютный, на молекулярных ситах, от Fluka), полностью растворяя порошок, и колбы проверяют на гомогенность. МАН (метакриловый ангидрид, чистота 98%) отвешивают в цилиндрический стеклянный сосуд объемом 50 см 3 и перед его удалением отвешивают 50 г NMP, чтобы разбавить МАН. Другие 50 NMP используют для промывания стеклянного сосуда, обеспечивая полное удаление МАН. Триэтиламин (puriss p.a. от Fluka) добавляют непосредственно, используя щелевую пипетку. Крышки закручивают, заклеивают липкой лентой и поток азота перекрывают. Реакции дают возможность продолжаться в течение приблизительно 40 часов.

Полученный выше полимер очищают следующим образом. 75 г полимера растворяют в 400 мл NMP. В каждую из двух 5-литровых стеклянных мензурок наливают по 4 литра DI воды, 30 мл дымящей HCl (хлористоводородная кислота) и оборудуют магнитными мешалками. Функционализированный продукт из предыдущей реакции постепенно заливают в мензурки, по 200 мл в каждую, со скоростью, составляющей около 10 мл/сек. Происходит осаждение, и водную фазу удаляют. Оставшийся набухший полимер вновь растворяют в 300 мл этанола.

Еще в две 5-литровые стеклянные мензурки наливают по 4 литра DI воды и оборудуют магнитными мешалками. Раствор полимера/этанола заливают в две 5-литровые стеклянные мензурки, наполненные 2×4 литра DI воды, в результате чего вновь происходит осаждение. Водную фазу удаляют и добавляют свежую DI воду для экстрагирования остаточной HCl. Приблизительно через 12 часов водную фазу удаляют и определяют массу набухшего полимерного материала (около 120 г).

Набухший полимерный материал вновь растворяют в этаноле, получая процентное содержание твердых веществ, составляющее 13±0,5%, затем раствор фильтруют через 25-мм GD/X 0,45 мкм ватманский фильтр. Полученный раствор сушат распылением при помощи распылительной минисушилки В-290, оборудованной инертной петлей, фильтром на выпускном отверстии и высокоэффективным циклоном. Используют следующие параметры:

Температ. впускного отверстия

Инертная петля

Температ. выпускного отверстия

Распыляемый поток

Аспиратор

Насос

79°С

-20°С

43°С

30 мм

80%

26%

В результате получают около 155 г тонкодисперсного белого, рыхлого порошка.

Пример 3

Сополимер, полученный в синтетическом примере 1 (3,49 г), смешивают с 4,9 г маточного раствора (содержит 99,89 пропиленгликоля в качестве разбавителя, 1,10% оксида диметоксибензоил бис(ацил)фосфина) в качестве фотоинициатора и 0,011% 4-метоксифенола в качестве ингибитора. Отвешивают 2 г нанодисперсии, полученной в примере 1, и смешивают с раствором сополимера/маточного раствора. Полученную смесь центрифугируют при 255 об./мин. в течение 15 минут, для удаления захваченного воздуха. Получают прозрачный форполимер.

Форполимер помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из полистирола), дегазированные в азоте в течение 12 часов. Форполимер облучают в формах при силе света, составляющей 30 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 30 секунд на воздухе при 20°С. Затем линзы гидратируют в DI воде при 20°С в течение 20 минут, уплотняют в забуференном сульфатом натрия упаковочном растворе (SSPS) и стерилизуют при 120°С в течение 18 минут. Линзы имеют очень слабую мутность, измеренную под микроскопом с темным полем. Было установлено, что среднее содержание серебра в пяти линзах, измеренное при помощи метода активации нейтронами, составляет 9,72 микрограмма при стандартном отклонении 0,16 микрограммов/линза.

Пример 4

0,339 г PVP (К12) добавляют к 3,487 г 1% раствора NaI и перемешивают в течение 10 минут, получая раствор А предшественника соли. К 4,29 г 1% раствора AgNO 3 медленно добавляют PVP (К12, 0,266 г), получая раствор В металлсодержащего агента. Раствор А предшественника соли (0,379 г) добавляют к 17,603 г смеси мономера, представленной ниже в таблице 1, и перемешивают в течение 3 минут. Затем к смеси мономера добавляют раствор В металлсодержащего агента (0,3963 г) и перемешивают в течение 10 минут.

Смесь мономеров дегазируют в вакууме (29 Hg) в течение 20 минут. Смесь мономеров помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из полистирола) и облучают при силе света, составляющей 5 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 6 минут в атмосфере азота. Затем линзы гидратируют в DI воде при 20°С в течение 20 минут, уплотняют в SSPS и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение приблизительно 20 минут. Полученные линзы имеют очень слабую мутность, измеренную под микроскопом с темным полем. Содержание серебра, измеренное при помощи метода активации нейтронами, составляет 4,7 микрограмма при стандартном отклонении 0,11 микрограммов/линза.

Таблица 1

Компонент

Массовые части

HEMA

58,08

MAA

0,96

Синий HEMA

0,07

EGDMA

0,71

Darocur 1173

0,14

BAGE

40

Пример 5

PVP (К12, 0,946 г) медленно добавляют к 30,7 г реакционноспособной смеси, представленной в таблице 1, и растворяют перемешиванием в течение 25 минут. Добавляют 0,0177 г AgNO 3 (в твердом виде) и перемешивают до растворения. Затем добавляют 0,0300 г NaI (в твердом виде) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, получая содержащую частицы реакционноспособную смесь. Содержащую частицы реакционноспособную смесь дегазируют в вакууме (29 Hg) в течение 10 минут. Содержащую частицы реакционноспособную смесь помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из полистирола), отверждают, гидратируют, уплотняют, стерилизуют, как описано в примере 4. Полученные линзы имеют очень слабую мутность, измеренную под микроскопом с темным полем. Содержание серебра, измеренное при помощи метода активации нейтронами, составляет 12,8 микрограммов при стандартном отклонении 0,4 микрограмма/линза.

Примеры 6-13

В каждом из следующих примеров получают по две смеси. Смесь предшественника соли ( SPM ) получают, смешивая реакционноспособную смесь, представленную в таблице 1, PVP (K12) и NaI в количествах, указанных в таблице 2. Концентрация PVP (% масс.) представлена в виде процентного содержания по массе PVP в содержащей частицы реакционноспособной смеси. Смесь металлсодержащих агентов ( МАМ ) получают, смешивая реакционноспособную смесь, представленную в таблице 1, и AgNO 3 в количествах, указанных в таблице 2. Каждую смесь перемешивают до тех пор, пока не будут введены все компоненты и не образуется прозрачная смесь (приблизительно от 5 до 19 часов). В каждом примере смешивают приблизительно равное количество смеси предшественника соли, SPM и смеси металлсодержащих агентов, МАМ, для формирования реакционноспособной смеси, имеющей молярные отношения NaI к AgNO 3 , представленные в колонке 2 таблицы 3. Каждую реакционноспособную смесь смешивают в течение 30 минут, за исключением примера 8, в котором смешивание осуществляют в течение часа. Реакционноспособные смеси дегазируют в условиях, представленных в таблице 3. Каждую из дегазированных реакционноспособных смесей помещают в формы, отверждают, гидратируют, уплотняют, стерилизуют, как описано в примере 4. Мутность полученных линз измеряют под микроскопом с темным полем. Содержание серебра измеряют при помощи метода активации нейтронами. Окончательное поглощение серебра во всех линзах составляет около 10 мкг. Полученные результаты представлены ниже в таблице 3.

Таблица 2

примера

г NaI

в SPM

г RMM

в SPM

г AgNO 3

в MAM

г RMM

в MAM

[PVP] (k12)

(% масс.)

6

0,11

29,6

0,067

35

0,5

7

0,051

40

0,42

40

1

8

0,017

20

0,02

20

1,6

9

0,017

20

0,03

20

0,5

10

0,019

20

0,04

20

0,6

11

0,73

261

0,2

269

0,1

12

0,039

40

0,04

40

2,6

13

0,039

40

0,04

40

2,6

Таблица 3

Пр.

NaI:

AgNO 3 , мол.

[PVP] (k12) (% масс.)

Dt

Условия созревания

Мутность до стерилизации

Мутность после стерилизации

Цвет линзы

6

1,9

0,5

5

Отсутствуют

Очень слабая

Слабая

Нормальный

7

1,4

1

5

Отсутствуют

Очень слабая

Слабая

Нормальный

8

0,98

1,6

5

Отсутствуют

Очень слабая

Слабая

Желтый

9

0,71

0,5

5

Отсутствуют

Очень слабая

Слабая

Светло-коричневый

10

0,58

0,6

5

Отсутствуют

Очень слабая

Слабая

Коричневый

11

4,1

0,1

5

Отсутствуют

Очень слабая

Очень слабая

Нормальный

12

1,1

2,6

50

Отсутствуют

Очень слабая

Очень слабая

Нормальный

13

1,1

2,6

50

70°C в течение 20 мин.

Очень слабая

Слабая

Dt = продолжительность дегазирования в минутах

Линзы примеров 6 и 7, содержащие молярный избыток NaI, имеют очень слабую мутность до стерилизации, слабую мутность после стерилизации и нормальный цвет. Для сравнения, линзы примеров 8, 9 и 10, полученные в таких же условиях, но содержащие избыток AgNO 3 , имеют желтый, светло-коричневый и коричневый цвета, соответственно. Таким образом, примеры 6 и 7 показывают, что условия процесса, обеспечивающие конверсию металлсодержащего агента в соль металла, дают возможность получать изделия, имеющие улучшенный цвет, особенно в том случае, когда металлсодержащий агент является более фотосенситивным, чем соль металла.

Линза примера 12, содержащая 2,6% PVP и подвергавшаяся дегазированию в течение 50 минут, имеет очень слабую мутность до стерилизации, но сильную мутность после стерилизации, что позволяет предположить, что созревание частиц могло происходить во время стерилизации. Однако в том случае, когда стадию созревания частиц осуществляют до отверждения реакционноспособной смеси (пример 13, 70°С в течение 20 минут), полученные линзы имеют слабую мутность после стерилизации.

Пример 14

Получают реакционноспособную смесь, представленную ниже в таблице 4. Реакционноспособные компоненты представлены в виде процентного содержания по массе всех реакционноспособных компонентов (за исключением разбавителя), и разбавитель представлен в виде процентного содержания по массе в конечной реакционной смеси. Твердый AgNO 3 (0,040 г) добавляют к 28,09 г смеси мономеров. Затем к полученной смеси добавляют NaI (твердый, 0,0427 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После перемешивания на дне емкости все еще остаются твердые вещества. Реакционноспособную смесь помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из Zeonor®, полученного от Zeon, Corp.) и облучают при силе света, составляющей 5 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 10 минут в атмосфере N 2 . Затем линзы гидратируют в DI воде при 25°С, помещают в забуференный боратом упаковочный раствор сульфата натрия и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение приблизительно 20 минут. Полученные линзы имеют очень слабую мутность, измеренную под микроскопом с темным полем. Содержание серебра, измеренное при помощи метода активации нейтронами, составляет 6,2 микрограмма при стандартном отклонении 0,21 микрограмм/линза.

Таблица 4

Компонент

SiMMA

30

PVP (K90)

6

DMA

31

MPDMS

23

HEMA

7,5

Norbloc

1,5

CGI 819

0,23

EGMA

0,75

Синий HEMA

0,02

PVP (MW 2500)

11

TAA

29

Пример 15

PVP K12 (9,29 г) медленно добавляют к 200,00 г TPME при перемешивании и продолжают перемешивание в течение 20 минут. Затем к раствору добавляют 0,7040 г твердого нитрата серебра, с получением раствора металлсодержащего агента. Раствор металлсодержащего агента перемешивают в течение 6 часов при помощи магнитной мешалки.

Йодид натрия (0,8880 г) добавляют к 200,13 г TPME, с получением раствора предшественника соли. Раствор предшественника соли перемешивают в течение 6 часов при помощи магнитной мешалки. Раствор металлсодержащего агента (170,89 г) примешивают к раствору предшественника соли (171,21 г) при постоянном перемешивании. В результате получают прозрачную нанодисперсию. Раствор перемешивают в течение 25 минут. Затем весь объем нанодисперсии смешивают с 500,20 г реакционноспособной смеси, представленной ниже в таблице 5:

Таблица 5

Компонент

Массовые части

SiMMA

30,00

MPDMS1000

22,00

DMA

31,00

HEMA

8,50

EGDMA

0,75

PVP K90

6,00

Norbloc

1,50

Синий HEMA

0,02

CGI819

0,23

Реакционноспособную смесь дегазируют при -29 (740 мм Hg) в течение 15 минут. Реакционноспособную смесь помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из Zeonor®, полученного от Zeon, Corp.) и облучают при силе света, составляющей 5 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 6 минут в атмосфере азота. Затем линзы гидратируют в DI воде при 20°С в течение 30 минут, затем в 70% IPA в течение 60 минут и промывают в DI воде в течение 1 минуты, затем выдерживают в DI воде в течение >2 часов, при этом все операции осуществляют при комнатной температуре. Затем линзы инспектируют, помещают в SSPS и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 18 минут.

Среднее поглощение серебра в линзах составляет 10,70 мкг, при этом стандартное отклонение составляет 0,2 мкг (для 5 линз). Мутность линз составляет 68% при стандартном отклонении 8,9% (для 5 линз).

Пример 16

419,5 г реакционноспособной смеси получают из компонентов, перечисленных в таблице 6.

НЕМА добавляют к ТРМЕ, получая раствор НЕМА/ТРМЕ (НЕМА:ТРМЕ = 5,1:10), и смешивают в течение часа в чистой бутыли янтарного цвета.

Смесь металлсодержащих агентов получают медленным добавлением 7 г PVP (K12) к 70,0 г раствора НЕМА/ТРМЕ в чистой бутыли янтарного цвета и перемешивают магнитной мешалкой. Смесь металлсодержащих агентов перемешивают до растворения всего объема PVP (K12). Добавляют AgNO 3 (0,49 г) и перемешивают в течение 6 часов до растворения всех твердых веществ.

Смесь предшественника соли формируют, добавляя 0,42 NaI к 30 г раствора НЕМА/ТРМЕ в бутыли янтарного цвета и перемешивают магнитной мешалкой в течение 6 часов до растворения всех твердых веществ.

Смесь металлсодержащих агентов (67,02 г) медленно вливают в смесь предшественников соли при перемешивании и смешивают в течение часа. Получают прозрачную дисперсию, содержащую соль металла AgI.

Получают реакционноспособную смесь, содержащую компоненты, перечисленные в таблице 6. Реакционноспособные компоненты (419,5 г) и дисперсию солей металлов (80,5 г) смешивают в бутыли янтарного цвета и перемешивают в течение более приблизительно 24 часов. Затем реакционноспособную смесь фильтруют через 3-мкг фильтр и дегазируют при 29 Hg в течение 15 минут.

Таблица 6

Компоненты

Массовые части

SiMMA

18

MPDMS1000

13,2

DMA

18,6

трет-Амиловый спирт

29

EGDMA

0,45

Norbloc

0,9

Синий НЕМА

0,012

CGI819

0,138

PVP K90

3,6

Реакционноспособную смесь помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из Zeonor®, полученного от Zeon, Corp.) и облучают при силе света, составляющей 5 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 6 минут в атмосфере азота. Затем линзы гидратируют в DI воде при 20°С в течение 30 минут, затем в 70% IPA в течение 60 минут и промывают в DI воде в течение 1 минуты, затем выдерживают в DI воде в течение >2 часов, при этом все операции осуществляют при комнатной температуре. Затем линзы инспектируют, помещают в забуференный боратом упаковочный раствор сульфата натрия и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 18 минут.

Среднее поглощение серебра в линзах составляет 10,60 мкг, при этом стандартное отклонение составляет 0,2 мкг (для 5 линз). Мутность линз составляет 38,6% при стандартном отклонении 4,3% (для 5 линз).

Пример 17

0,0243 г PVP K12 медленно добавляют к 10,0037 г TPME и перемешивают в течение 20 минут при помощи магнитной мешалки. Затем к раствору добавляют 0,0199 г нитрата серебра и раствор перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, получая раствор А. 0,054 г твердого йодида натрия добавляют к 10,0326 г ТРМЕ и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, получая раствор В. Раствор А вливают в раствор В и перемешивают в течение 20 минут, получая прозрачную нанодисперсию йодида серебра в ТРМЕ.

4,20 г полученной выше нанодисперсии йодида серебра добавляют к 5,13 г смеси мономеров, имеющей состав, представленный ниже в таблице 7, и перемешивают в течение 12 часов. Затем мономер дегазируют в вакууме (22 Hg) в течение 20 минут. Реакционноспособную смесь помещают в термопластичные формы для контактных линз (переднее и заднее лекала изготовлены из Zeonor®, полученного от Zeon, Corp.) и облучают при силе света, составляющей 5 mW/см 2 , при комнатной температуре в течение 6 минут в атмосфере азота. Затем линзы гидратируют в DI воде при 20°С в течение 30 минут, затем в 70% IPA в течение 60 минут и промывают в DI воде в течение 1 минуты, затем выдерживают в DI воде в течение >2 часов, при этом все операции осуществляют при комнатной температуре. Затем линзы инспектируют, помещают в забуференный боратом упаковочный раствор сульфата натрия и стерилизуют в автоклаве при 121°С в течение 18 минут.

Содержание серебра в линзах составляет 12 мкг при стандартном отклонении 0,1 мкг (для 5 образцов). Мутность составляет 84% при стандартном отклонении 4 (для 5 образцов).

Таблица 7

Компонент

Массовые части

HO-mPDMS

55%

DMA

19,53%

HEMA

8%

TEGDMA

3%

Norbloc

2,2%

PVP K90

12%

Синий HEMA

0,02%

CGI 819

0,25%

Сравнительный пример 2

Отвержденные и гидратированные галифилконовые линзы, выпускаемые Vistakon под маркой контактные линзы ACUVUE ADVANCE® , помещают в деионизированную воду в блистерной упаковке. Избыточную деионизированную воду удаляют и 0,8 мл смеси предшественника соли (1100 частей/млн NaI в DI) добавляют в содержащий линзу блистер и оставляют на ночь при комнатной температуре. Смесь предшественника соли удаляют и добавляют 0,8 мл смеси металлсодержащих агентов (700 частей/млн нитрата серебра и 5% PVP (k90) в DI). Через 3 минуты смесь солей металлов удаляют и в блистер добавляют деионизированную воду (900 мкл), оставляют приблизительно на пять минут и удаляют окончательно. Обработку деионизированной водой повторяют еще дважды, затем линзы переносят в стеклянные ампулы, содержащие SSPS. Ампулы закупоривают и помещают в автоклав при 122°С на 30 минут. Анализ INAA показывает, что линзы содержат около 16 мкг Ag.

Пример 18 и сравнительный пример 2

Относительное содержание серебра в линзах примера 6 и сравнительного примера 2 измеряют при помощи ЕРМ, определяя распределение содержания серебра в контактных линзах.

Образцы готовят для анализа профилей, закрепляя всю линзу целиком вертикально в алюминиевом держателе диаметром 25 мм, который был разрезан пополам и в котором были просверлены отверстия и нарезана резьба для двух крепежных винтов, зажимающих образец. Линзу зажимают таким образом, чтобы половина материала выступала над поверхностью держателя. Затем используют чистую одностороннюю бритву для разрезания линзы пополам одним плавным движением во избежание повреждения поверхности разреза. На полученные образцы затем наносят углеродное покрытие в вакуумном испарителе, чтобы обеспечить проводимость. Дальний край таких образцов покрывают коллоидальной углеродной краской для улучшения проводимости.

С оставшейся половины линзы срезают полоску поблизости от диаметра и осторожно помещают на держатель диаметром 25 мм с двумя двусторонними углеродными липкими лапками на верхней поверхности, вогнутой поверхностью вверх.

Выпуклую поверхность линзы подвергают анализу, поднимая оставшуюся хорду вогнутой стороны материала линзы вверх на две липкие лапки . Для плоского прижимания контактной линзы к углеродным липким лапкам используют лист чистого тефлонового материала (толщиной 0,032 ). Полученные образцы покрывают 20-40-нм слоем Spec-Pure графита в углеродном вакуумном испарителе. Дальний край таких образцов покрывают коллоидальной углеродной краской для улучшения проводимости.

Образцы анализируют при помощи автоматического электронного микрозонда Cameca SX-50 (1988) или SX-100 (2005) со спектрометрами с 4 длинами волн, при этом условия для анализа поверхности линз включают использование 20 keV, 50 нA и расфокусировнный пучок длиной 20 мкм. Для анализа профилей длину пучка снижают до 5 микрон. Время подсчета составляло 160 секунд на пике и 80 секунд в каждом промежутке между пиками.

Позиции для фона выбирают таким образом, чтобы они были свободны от спектрального влияния. Интенсивность фона определяют по линейной интерполяции между внепиковыми позициями. Интенсивность также корректируют с учетом нерабочего времени детектора, смещения пучка и стандартного сдвига интенсивности. Предел детектирования для Ag составляет 40 частей/млн.

Сбор данных по анализу профилей осуществляют, определяя выпуклую сторону (передняя кривая) поверхности профиля и начиная все пересечения с этой точки. Анализ поверхности осуществляют, начиная с одной стороны полоски материала для линз, с интервалами, составляющими 250 или 500 мкм, по всей линзе. Обычно общее расстояние составляет порядка 8-12 мм (от 25 до 50 точек для получения данных на поверхность образца). Все точки для получения данных для фокуса Z устанавливают вручную, для того чтобы убедиться в том, что не произошло расфокусирования спектрометра по отношению к не совсем плоским образцам после выдерживания поверхности образца приблизительно в течение 4 часов для стабилизации относительно фокуса Z.

В качестве первичного стандарта для Ag используют металлический Ag. Стандартные и сравнительные образцы покрывают 20-нм слоем Spec-Pure графита и анализируют в вышеописанных условиях, за исключением того, что время подсчета для стандартных образцов на пиках составляет 10 секунд, и в каждом промежутке между пиками составляет 5 секунд.

Фиг.1 представляет собой компиляционный график распределения серебра в линзах примера 16 и сравнительного примера 1, согласно которым серебро осаждается в линзе после ее изготовления. Как видно из фиг.1, концентрация солей металлов в линзах примера 21 является постоянной по всей массе линзы (показано линией, соединяющей квадратики). Что касается линз сравнительного примера 2, фиг.1 также показывает, что подвергнутые анализу линзы имеют высокую концентрацию серебра в пределах 20% на передней и задней поверхностях линзы, однако очень мало серебра в центре (как показывает линия, соединенная ромбиками).

Пример 19

Высвобождение серебра из линз, изготовленных согласно примеру 16, определяют при помощи следующего способа.

Исследуемые линзы блотируют при помощи стерильной марли, удаляя избыточную жидкость, и затем переносят, 1 линза/ячейка, в стерильные 24-луночные планшеты для клеточных культур, содержащие по 1 мл TLF в каждой лунке. Планшеты накрывают для предотвращения испарения и дегидратации и инкубируют при 35°С при перемешивании со скоростью, составляющей по меньшей мере 100 об./мин. Каждые 24 часа линзы переносят в свежие 1-мл ячейки с ТLF. После каждого периода времени при осуществлении измерений, как минимум три линзы извлекают из их ячеек и 3-5 раз промывают 100 мл PBS. Линзы блотируют на бумажные полотенца, удаляя избыточную жидкость, и переносят в пропиленовые сцинтилляционные пробирки (одна линза/пробирка). Содержание серебра определяют при помощи анализа с активацией нейтронами.

Линзы сравнительного примера 2 также исследуют описанным выше способом. Результаты исследования обеих линз представлены в таблице 3. На фиг.2 сплошная линия, соединяющая ромбики, представляет результаты исследования линз примера 16, и пунктирная линия, соединяющая квадратики, представляет результаты оценки линз сравнительного примера 2. На фиг.2 отчетливо видно, что линзы настоящего изобретения высвобождают антимикробный металл более медленно и постоянно, чем линзы сравнительного примера 2 (согласно которому соль серебра осаждается в линзе после ее изготовления).

Пример 20

Используя следующий метод, оценивают эффективность линз примера 16 и сравнительного примера 2. Культуру Pseudomonas aeruginosa, АТСС# 15442 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) выращивают в течение ночи в триптон-соевой среде. Полученную культуру трижды (3 раза) промывают в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS, pH=7,4±0,2) и бактериальную пеллету ресуспендируют в 10 мл 2% TSB-PBS. Бактериальный инокулят готовят таким образом, чтобы его конечная концентрация составляла приблизительно 1×10 8 колониеобразующих единиц/мл (кое/мл). Серийное разведение осуществляют в 2% TSB-PBS, доводя концентрацию инокулята до 1×104 кое/мл.

Стерилизованные контактные линзы трижды промывают 30 мл забуференного фосфатом солевого раствора (PBS, pH=7,4+/-0,2) для удаления остаточных растворов. Каждую промытую контактную линзу помещают вместе с 500 мкл бактериального инокулята в отдельную лунку для испытаний стерильного планшета для тканей культур, который затем подвергают вращению в инкубаторе с перемешиванием (100 об./мин) в течение приблизительно 20 часов при 35+/-2°С. Каждую линзу достают из стеклянной пробирки, пять (5) раз промывают в трех (3) заменах PBS, удаляя слабо связанные клетки. После инкубации измеряют первоначальную бактериальную эффективность (согласно приведенному ниже описанию) трех линз из каждого типа линз, и оставшиеся линзы помещают в лунки новых планшетов для микротитрования, содержащих, как указано выше, по 500 мкл TLF.

Оставшиеся линзы инкубируют в течение 7 и 14 дней в отдельных лунках для тканей культур с 1 мл/линза TLF, при этом линзы переносят в свежий раствор TLF каждые 24 часа.

В конце инкубационного периода (через 7 и 14 после инкубации) исследуемые линзы достают из их лунок, пять (5) раз промывают в трех (3) заменах PBS, удаляя слабо связанные клетки, помещают приблизительно в 10 мл PBS, содержащий 0,05% (масс./об.) Tween TM 80, и перемешивают при 2000 об./мин в течение 3 минут, используя центробежную силу для преодоления адгезии оставшихся бактерий к линзе. Используя поточный цитометр RBD 3000, подсчитывают количество жизнеспособных бактерий в полученном надосадочном растворе и усредняют количество детектируемых жизнеспособных бактерий, приставших к 3 линзам. Полученные результаты представлены на фиг.3. В качестве контроля используют контактные линзы марки ACUVUE® ADVANCE TM c Hydraclear TM , доступные от Vistakon.

Результаты исследования линз примера 16 и сравнительного примера 2 представлены на фиг.3. Сплошная линия, соединяющая ромбики, представляет результаты исследования линз примера 16, и пунктирная линия, соединяющая квадратики, представляет результаты оценки линз сравнительного примера 2. На фиг.3 видно, что линзы настоящего изобретения демонстрируют постоянное снижение бактерий ( Pseudomonas aeruginosa ), составляющее 4 log, в течение 14 дней. В отличие от линз настоящего изобретения, линзы сравнительного примера 2 демонстрируют снижение, составляющее 3 log, в течение первых 7 дней, которые затем снижаются за оставшийся период оценки приблизительно до 1 log, за 14 дней. Соответственно, линзы настоящего изобретения демонстрируют более высокую и более длительную эффективность, чем линзы сравнительного примера 2.

Пример 21

К перемешиваемому раствору 45,5 кг 3-аллилокси-2-гидроксипропилметакрилата (АНМ) и 3,4 г бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) добавляют 10 мл раствора дивинилтетраметилдисилоксана Pt(0) в ксилолах (концентрация Pt составляет 2,25%), с последующим добавлением 44,9 кг н-бутилполидиметилсилана. Экзотерму реакции контролируют таким образом, чтобы поддерживать реакционную температуру на уровне приблизительно 20°С. После полного расходования н-бутилполидиметилсилана Pt катализатор дезактивируют, добавляя 6,9 г диэтилендиамина. Необработанную реакционную смесь несколько раз экстрагируют 181 кг этиленгликоля до тех пор, пока остаточное содержание АНМ в рафинате не составит <0,1%. 10 г ВНТ добавляют к получаемому рафинату, перемешивают до растворения с последующим удалением остаточного этиленгликоля и получением 64,5 кг ОН-mPDMS. К полученной жидкости добавляют 6,45 г 4-метоксифенола (МеНQ), перемешивают и фильтруют, получая 64,39 кг конечного ОН-mPDMS в виде бесцветного масла.

Синтетический пример 2: получение макромера

В сухой контейнер, размещенный в сухой камере в атмосфере азота при температуре окружающей среды, загружают 30,0 г (0,227 мол.) бис(диметиламино)метилсилана, раствор 13,75 мл 1М раствора ТВАСВ (386,0 г ТВАСВ в 100 мл сухого ТГФ), 61,39 г (0,58 мол.) п-ксилена, 154,28 г (1,541 мол.) метилметакрилата (1,4 эквивалента относительно инициатора), 1892,13 г (9,352 мол.) 2-(триметилсилокси)этилметакрилата (8,5 эквивалентов относительно инициатора) и 4399,8 (61,01 мол.) ТГФ. Полученную выше в сухой камере смесь загружают в сухую трехгорлую колбу с круглым дном, оборудованную термопарой и конденсатором, соединенными с источником азота.

Реакционную смесь охлаждают до 15°С при перемешивании и продувают азотом. После того как температура раствора достигнет 15°С, в реакционный сосуд инжектируют 191,5 г (1100 мол.) 1-триметилсилокси-1-метокси-2-метилпропена (1 эквивалент). Реакции дают возможность выделить тепло приблизительно до 62°С, и затем в остаток реакционной смеси отмеряют 30 мл 0,40М раствора 154,4 г ТВАСВ в 11 мл сухого ТГФ. После того, как температура реакции достигнет 30°С и начнется измерение, добавляют раствор 467,56 г (2,311 мол.) 2-(триметилсилокси)этилметакрилата (2,1 эквивалента относительно инициатора), 3812 г (3,63 мол.) н-бутилмонометакрилоксипропилполидиметилсилоксана (3,3 эквивалента относительно инициатора), 3673,84 г (8,689 мол.) TRIS (7,9 эквивалентов относительно инициатора) и 20,0 г бис(диметиламино)метилсилана.

Смеси дают возможность выделить тепло приблизительно до 38-42°С и затем охладиться до 30°С. После этого добавляют раствор 10,0 г (0,076 мол.) бис(диметиламино)метилсилана, 154,26 г (1,541 мол.) метилметакрилата (1,4 эквивалента относительно инициатора) и 1892,13 г (9,352 мол.) 2-(триметилсилокси)этилметакрилата (8,5 эквивалентов относительно инициатора), и смеси вновь дают возможность выделить тепло приблизительно до 40°С. Реакционная температура падает приблизительно до 30°С, затем добавляют 2 галлона ТГФ для снижения вязкости. Добавляют раствор 439,69 г воды, 740,6 г метанола и 8,8 г (0,068 мол.) дихлоруксусной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов, чтобы разблокировать защитные группы на НЕМА. Затем удаляют летучие вещества и добавляют толуол, способствуя удалению воды до достижения температуры пара, составляющей 110°С.

Температуру в реакционной колбе поддерживают на уровне приблизительно 110°С и добавляют раствор 443 г (2,201 мол.) TMI и висмута К-КАТ 348 (5,94 г). Смеси дают возможность взаимодействовать до тех пор, пока пик изоцианата не достигнет ИК значений. Толуол выпаривают при пониженном давлении, получая не совсем белый, безводный, воскообразный реакционноспособный мономер. Макромер помещают в ацетон при отношении ацетона к макромеру, составляющем приблизительно 2:1, в расчете на массу. Через 24 часа добавляют воду, вызывая выпадение макромера в осадок, затем макромер фильтруют и сушат в вакуумной печи при температуре от 45 до 60°С в течение 20-30 часов.

Синтетический пример 3: получение нанодисперсии AgI

Растворы металлсодержащего агента и предшественника соли готовят следующим образом: 10000 частей/млн AgNO 3 растворяют при перемешивании в 200 г 50% масс./масс. раствора PVP К12 в DI воде. NaI (10000 частей/млн) растворяют при перемешивании в 200 г 50% масс./масс. раствора PVP К12 в DI воде. Раствор соли металла, содержащий AgNO 3 , добавляют к раствору предшественника соли со скоростью, составляющей 200 г/час, при перемешивании со скоростью, составляющей 2013 об./мин. Раствор соли металла сушат распылением на воздухе. Температура впускного отверстия составляет 185°С, температура выпускного отверстия составляет 90°С, и скорость подачи сырья составляет 2,7 кг/час. Содержание воды в стабилизированных частицах AgI составляет менее 5% масс.

Порошок стабилизированных наночастиц AgI (0,32 г) растворяют в 199,7 г DI воды, получая раствор. Порошок наночастиц AgI имеет номинальную концентрацию, составляющую 6600 частей/млн серебра, в виде йодида серебра. Было установлено, что концентрация серебра в конечном растворе составляет 11 частей/млн.

Пример 22

Был использован способ примера 10 US 2005/0013842 А1 согласно следующему описанию.

Нитрат серебра (0,127 г) растворяют в 5 мл DI воды, получая 0,01М раствор AgNO 3 . Полиакриловую кислоту (РАА, 2 г) растворяют в 48 мл DI воды, получая 4% масс./масс. раствор РАА. К 200 мл DI воды добавляют боргидрид натрия (0,008 г), получая 1мМ раствор. 1мМ раствор боргидрида натрия (197 мл) помещают в мензурку с магнитной мешалкой. Мензурку погружают в ледяную баню. Все устройство размещают на плите для перемешивания. 0,01М раствор нитрата серебра (2 мл) смешивают с 4% масс./масс. раствором РАА (1 мл) и охлаждают на ледяной бане. Смесь нитрата серебра-раствора РАА быстро добавляют к охлажденному раствору 1мМ боргидрида натрия при сильном перемешивании. После смешивания растворов наблюдается немедленное изменение цвета на желто-коричневый. Раствор перемешивают в течение 8 часов и затем переносят в чистый сосуд янтарного цвета для хранения. Исходя из количества добавленного нитрата серебра, установлено, что концентрация серебра в конечном растворе составляет 11 частей/млн.

Измеренные в данном примере (22) ультрафиолетовый и видимый спектры содержащего Ag раствора, представлены на фиг.4 наряду с ультрафиолетовым и видимым спектрами водного раствора AgI/PVP, приготовленного в синтетическом примере 3. Как следует из фиг.4, спектр раствора примера 22 имеет широкий пик, выставленный приблизительно при 420 нм. В отличие от него, основной пик ультрафиолетового и видимого спектров водной дисперсии AgI/PVP, приготовленной в синтетическом примере 3, выставляют приблизительно при 330 нм. В соответствии с объяснением Zang, Z. et al., появление данного пика может быть вызвано взаимодействием серебра, присутствующего в ионном виде (Ag + ), с PVP в водном растворе. Различия в спектрах на фиг.4 показывают, что серебро в реакционноспособной смеси и офтальмологических устройствах настоящего изобретения, вероятно, присутствует в ионном виде, в то время как серебро, содержащееся в реакционноспособных смесях примеров 23А, В и Е, присутствует в виде Ag 0 .

Примеры 23А-В (сравнительные)

Компоненты мономера (отличные от фотоинициатора, Darocur 1173), перечисленные в таблице 9, смешивают в пробирках из янтарного стекла в количествах, перечисленных в таблице 9, и прокатывают на валковой мельнице для смешивания.

В примере 23А в качестве источника нитрата серебра используют раствор нитрата серебра (0,025 г AgNO 3 марки A.C.S. от Fisher, растворен в 54 мл безводного этанола от Fisher). В примере 23В в качестве источника нитрата серебра используют раствор нитрата серебра (0,305 г AgNO 3 марки A.C.S. от Fisher, растворен в 54 мл безводного этанола от Fisher).

Таблица 9

Компонент

23А

%масс./масс.

23В

%масс./масс.

23С

%масс./масс.

23D

%масс./масс.

23E

%масс./масс.

23F

%масс./масс.

Macromer

37,4

37,4

37,4

37,4

37,4

37,4

TRIS

15

15

15

15

15

15

DMA

22,5

22,5

22,5

22,5

22,5

22,5

Darocur 1173

0,3

0,3

0,3

0,3

0,3

0,3

Этанол

24,8

24,8

24,3

18,9

24,8

24,8

PAA

0

0

0

0

0,022

0

AgNO3

0,005

0,061

0

0

0,052

0

Порошок AgI/K12*

0

0

0,5

5,9

0

0

Ag (частей/млн)

35

343

37

241

449

0

* Получен в синтетическом примере 3

По 5 мл каждой реакционноспособной смеси примеров 23А и 23В оставляют на 24 часа. Цвет реакционноспособных смесей измеряют количественно, используя шкалу L*a*b* и описанный выше метод. Цвет реакционноспособных смесей также оценивают субъективно под белым люминесцентным светом. Результаты представлены ниже в таблице 10.

Результаты измерений ультрафиолетового и видимого спектров реакционноспособных смесей примеров 23А и В представлены на фиг.5.

Добавляют фотоинициатор (Darocur 1173) и каждый состав дегазируют в течение 5-7 минут в вакууме, составляющем 660 мм Hg. Затем состав переносят в азотную камеру с перчатками. Контактные линзы изготавливают, используя передние лекала из Zeonor и задние лекала из пролипропилена, которые были подвергнуты дезоксигенированию в азотной камере с перчатками по меньшей мере в течение 24 часов. Для одной полости линзы используют дозу объемом в 100 мкл, и рамки, держащие формы для линз, помещают под кварцевые пластины. Линзы отверждают при комнатной температуре под лампами с ультрафиолетовым излучением (набор из четырех параллельных ламп Philips TL09/20).

После отверждения формы для линз открывают вручную и линзы помещают в сосуд, наполненный смесью IPA:DI вода в соотношении 70:30, используя ~5 мл раствора на одну линзу. Через по меньшей мере 60 минут формы для линз удаляют пинцетом, раствор сливают и сосуд наполняют свежей 70:30 смесью IPA:DI воды. Линзы прокатывают на валковой мельнице и через по меньшей мере 60 минут раствор сливают, затем сосуд наполняют свежей DI водой. Линзы продолжают прокатывать на валковой мельнице в течение по меньшей мере 60 минут, раствор сливают и сосуд наполняют свежей DI водой. Линзы упаковывают в стеклянные пробирки с 5 мл забуференного фосфатом упаковочного раствора, закупоривают силиконовыми пробками и алюминиевыми гофрированными колпачками и автоклавируют в течение 30 минут при температуре 122°С. Содержание серебра в линзах, установленное при помощи INAA, указано в таблице 9.

Примеры 23C и D

Примеры 23А и В повторяют, за исключением того, что вместо раствора нитрата серебра/этанола добавляют стабилизированный порошок AgI/PVP, полученный в синтетическом примере 3. Цвет раствора, указанный в таблице 10, определяют, как описано в примерах 23А и В. Результаты измерений ультрафиолетового и видимого спектров реакционноспособных смесей примеров 23С и D представлены на фиг.5. Линзы изготавливают, как описано в примерах 23А и В, и упаковывают в стеклянные пробирки с 5 мл SSPS, содержащего 50 частей/млн метилцеллюлозы, закупоривают силиконовыми пробками и алюминиевыми гофрированными колпачками и автоклавируют в течение 30 минут при температуре 122°С. Содержание серебра в линзах, установленное при помощи INAA, указано в таблице 9.

Пример 23Е

Примеры 23А повторяют, за исключением того, что вместо раствора нитрата серебра/этанола в качестве источника серебра используют 0,026 г нитрата серебра и 0,011 мл РАА, растворенного в 11,25 г DMA. Цвет раствора, указанный в таблице 10, определяют, как описано в примерах 23А и В. Результаты измерений ультрафиолетового и видимого спектров реакционноспособной смеси примера 23Е представлены на фиг.5. Линзы изготавливают, как описано в примерах 23А и В. Содержание серебра в линзах, установленное при помощи INAA, указано в таблице 9.

Пример 23F

Повторяют пример 23А, за исключением того, что серебро не добавляют.

Таблица 10

примера

L*

a*

b*

Внешний вид

(цвет)

23А

85,08

-0,45

2,58

Коричневато-желтый

23B

73,69

-2,69

8,10

Темный коричневато-желтый

23C

89,40

-1,91

2,77

Слегка желтоватый

23D

86,28

-3,84

10,85

Желтый

23E

74,36

-0,67

3,82

Темный коричнево-желтый

23F

89,67

-1,21

0,96

Бесцветный

На фиг.5 представлено сравнение ультрафиолетового и видимого спектров реакционноспособных смесей примеров 23А-F. В примере 23F (контрольный состав без серебра) на откладываемом участке не имеется каких-либо пиков. Реакционноспособные смеси с низкой концентрацией серебра (пример 23А) также не показывают каких-либо отчетливых пиков. Однако пример 23В показывает отчетливый пик при 435 нм, который, согласно US 2005/00113842, подтверждает наличие Ag 0 .

В ультрафиолетовом и видимом спектрах примера 23С наблюдается отчетливый переход при 417 нм. Переход обнаруживается в спектре реакционноспособной смеси примера 23D (имеющей целевую концентрацию серебра около 389 частей/млн), однако сигнал является шумным и близким к насыщению в данной спектральной области. Zhang, Z., Zhao, B., Hu, L., Journal of Solid State Chemistry. January 1996, 121, Issue 1, 5, 105-110. PVP Protective Mechanism of Ultrafine Silver Powder Synthesized by Chemical Reduction Processes , получили спектральный профиль очень похожий на образец 23С с плечевой зоной поглощения при 420 нм при анализе ультрафиолетового и видимого спектров коллоидального AgI. Более того, они установили, что при восстановлении коллоидального AgI до Ag° с использованием боргидрида натрия, положение и форма пика очень похожи на положение и форму пика, наблюдаемые в ультрафиолетовом и видимом спектрах примера 23В. Исходя на данных научной литературы, отличие формы и положения пиков, наблюдаемое в примере 23С, по сравнению с мономерами на основе нитрата серебра примера 23В, подтверждает присутствие частиц серебра, имеющих различные состояния окисления.

Примеры 24А-F

Используя методику, описанную выше в разделе Методы испытаний , проверяют эффективность линз, изготовленных в примерах 23А-F, против Staphylococcus aureus 031. Полученные результаты представлены ниже в таблице 11.

Таблица 11

Линзы примера

Log 10 колониеобразующих единиц/ линзу или мл (кое/линза или мл)

Стандартное отклонение кое/линза или MI

% Восстановления до 23Е (контроль)

Log восстановления до 23Е (контроль)

23F

5,11

0,12

Не применимо

Не применимо

23A

5,92

0,22

0,0

0,0

23B

5,87

0,11

0,0

0,0

23C

3,07

0,04

99,1

2,0

23D

3,26

0,03

98,06

1,9

23E

4,95

1,07

0,0

0,2

Примеры 23А и В имеют одинаковые концентрации серебра в линзах по сравнению с примерами 23С и D, соответственно. Однако данные по антимикробной активности показывают, что линзы, изготовленные из содержащих нитрат серебра мономеров (23А, В и Е), не проявляют антимикробную активность при сравнении с контрольными линзами, полученными в примере 23F. Линзы, полученные согласно примерам 23С и D и содержащие наночастицы соли металла, напротив, демонстрируют по меньшей мере в 1-log снижение по сравнению с контрольными линзами.

Пример 25А

Повторяют пример 23D, за исключением того, что используют фотоинициатор видимого света, СGI 819, и линзы отверждают в течение 30 минут при комнатной температуре под лампами видимого света (набор из четырех параллельных ламп Philips TL03/20). Отвержденные линзы высвобождают, экстрагируют, гидратируют, упаковывают и автоклавируют, как описано в примере 23D. Результаты измерения концентрации серебра, концентрации йодида и цветовых характеристик представлены ниже в таблице 12. Также получают результаты измерения концентрации серебра, концентрации йодида и цветовых характеристик линз примера 23D (такой же состав, полученный в результате УФ отверждения), представленные ниже в таблицах 12 и 13.

Пример 25В

Повторяют пример 25А, за исключением того, что к составу до отверждения добавляют 2% масс. Norbloc, и содержание этанола уменьшают на 2%. Результаты измерения концентрации серебра, концентрации йодида и цветовых характеристик, полученные после гидратации и стерилизации, представлены ниже в таблицах 12 и 13.

Таблица 12

Пример

Среднее [Ag] (частей/млн)

Стандартное отклонение [Ag] (частей/млн)

Среднее [I] (частей/млн)

Стандартное отклонение [I] (частей/млн)

Молярное отношение Ag:I

25А

485

15

587

18

1,00

25В

471

4

564

6

0,98

25D

241

30

160

52

1,8

Наблюдаемое молярное отношение серебра к йодиду (измеренное после гидратации и стерилизации) линз, полученных согласно примеру 23D с использованием отверждения ультрафиолетовым светом, равно приблизительно двум. Полученные данные дают возможность предположить, что около половины содержания серебра в линзах во время отверждения превращается из йодида серебра в серебро, имеющее различные состояния окисления. Полагают, что в примере 23D УФ свет превращает AgI в Ag° и I 2 . Так как I 2 растворяется в IPA, его удаляют во время гидратации. Исходя из количества добавляемого к реакционноспособной смеси йодида серебра, ожидаемое молярное отношение серебра к йодиду в линзах равно приблизительно одному.

Молярное отношение серебра к йодиду в линзах, полученных в примерах 25А и В с использованием отверждения видимым светом, равно приблизительно одному. Таким образом, использование условий отверждения за рамками УФ диапазона является важным фактором для сохранения антимикробной соли металла, такой как йодид серебра, в виде соли.

Таблица 13

Пример

L*

a*

b*

25А

90,37

-1,39

2,89

25В

89,70

-1,59

3,35

25D

85,53

-3,64

25,77

Основываясь на представленных в таблице 13 колориметрических данных, линзы со сравнимым содержанием серебра, изготовленные с использованием отверждения видимым светом (примеры 25А и В), имеют существенно более низкий уровень желтизны (более низкие величины b*), чем линзы, изготовленные в примере 23D и подвергнутые отверждению УФ светом.

Примеры 26-28

Готовят содержащий 100000 частей/млн раствор PVP K12 в DI воде. Данный раствор (раствор А) является основой для получения растворов NаI и AgNO 3 . Готовят растворы, содержащие приблизительно по 1500 частей/млн, 5000 частей/млн и 10000 частей/млн каждого из NаI и AgNO 3 . Каждый раствор перемешивают до тех пор, пока не исчезнут видимые частицы. 20-Мл порцию раствора NаI помещают в чистый сосуд и внутрь сосуда также помещают магнитную мешалку. Мешалку устанавливают на 300 об./мин и к раствору NаI добавляют 20 мл AgNO 3 со скоростью, указанной ниже в таблице 14. Такое перемешивание осуществляют при температуре окружающей среды. Помутнение раствора определяют субъективно в конце указанных периодов добавления, внося полученные результаты в представленную ниже таблицу 14. Вышеописанную процедуру повторяют для каждой концентрации, при этом скорость добавления указана в таблице 14.

Таблица 14

Скорость добавления (мл/сек)

Продолжительность добавления (сек)

Пример 26 1500 частей/млн

Пример 27 5000 частей/млн

Пример 28 10000 частей/млн

20

1

Прозрачный

Молочный

Молочный

4

5

Прозрачный

Слабое помутнение

Молочный

2

10

Прозрачный

Прозрачный

Слабое помутнение

1

20

Прозрачный

Прозрачный

Прозрачный

0,67

30

Прозрачный

Прозрачный

Прозрачный

Примеры 29-31

Повторяют примеры 26-28, за исключением того, что раствор NаI добавляют к раствору AgNO 3 . Полученные результаты представлены ниже в таблице 15.

Таблица 15

Скорость добавления (мл/сек)

Продолжительность добавления (сек)

Пример 29 1500 частей/млн

Пример 30 5000 частей/млн

Пример 31 10000 частей/млн

20

1

Прозрачный

Молочный

Молочный

4

5

Прозрачный

Молочный

Молочный

2

10

Прозрачный

Молочный

Молочный

1

20

Прозрачный

Молочный

Слабое помутнение

0,67

30

Прозрачный

Прозрачный

Прозрачный

Пример 32

Повторяют пример 31, за исключением того, что растворы металлсодержащего агента и предшественника соли перемешивают при комнатной температуре в валковой мельнице в течение ~5 дней и затем смешивают по 20 мл каждого раствора (сливают вместе в течение приблизительно 1 секунды). В результате получают прозрачный раствор, включающий комплекс PVP-AgI.

Примеры 33-39

Приблизительно 10 мл раствора, содержащего 700 частей/млн AgNO 3 , формируют в растворе PVP K12:DI воды при концентрациях PVP, указанных в таблице 16 (от 1% до 35% PVP К12 в DI воде). Каждый раствор AgNO 3 добавляют по каплям к 10 мл раствора, содержащего 1100 частей/млн NаI/DI (не PVP), при ручном встряхивании для образования дисперсий. В процессе добавления AgNO 3 раствор примера 33 приобретает молочный цвет, и растворы в остальных примерах остаются прозрачными. Используя лазерное рассеяние света (пример 33) и фотонно-корреляционную спектрофотометрию (примеры 35-39), проводят измерение размеров частиц полученных дисперсий AgI. Полученные данные представлены в виде z-среднего гранулометрического состава.

Таблица 16

Пример

[PVP 12](мас.%)

Размер частиц (нм)

33

0%

10600

34

1%

270

35

2%

40

36

10%

540

37

15%

400

38

25%

40

39

35%

20

Данные из таблицы 16 представлены графически на фиг.5. Данные из таблицы 16 ясно показывают, что присутствие PVP во время образования соли металла существенно уменьшает размер частиц (по меньшей мере на два порядка величины).

Примеры 40-44

Повторяют пример 34, за исключением того, что вместо PVP используют диспергирующие агенты, перечисленные в таблице 17, в концентрациях, указанных в таблице 17. Используя лазерное рассеяние света (примеры 40, 41 и 43) и фотонно-корреляционную спектрофотометрию (примеры 42, 44), проводят измерение размеров частиц полученных дисперсий AgI. Полученные данные представлены в виде z-среднего гранулометрического состава.

Таблица 17

Пример

Диспергирующий агент

Размер частиц (нм)

40

5% PAA 2K

2760

41

5% PEO 10K

7020

42

10%PEO 10K

475

43

ГЛИЦЕРИН

6480

44

PVA 120K

470

Пример 45

Компоненты, перечисленные ниже в таблице 18, смешивают вместе в стеклянных пробирках янтарного цвета в количествах, указанных в таблице 18, и прокатывают на валковой мельнице. Смесь загружают в формы для контактных линз (формы в виде передних и задних лекал Zeonor) и отверждают в следующих условиях: 2,8+/-0,5% O 2 ; отверждение видимым светом (лампы Phillips TL03); профиль интенсивности: 1+/-0,5 mW/см 2 (10-60 сек) при температуре 25°С, 5,5+/-0,5 mW/см 2 (304-600 сек) при 80+/-5°С. Линзы гидратируют в смесях IPA/вода, упаковывают в отдельные полипропиленовые блистерные упаковки в 950 микролитрах SSPS c 50 частей/млн метилцеллюлозы и автоклавируют в течение 18 минут при 124°С.

Компонент

Пример 45 (%масс./масс.)

Контроль (%масс./масс.)

Norbloc

0,9

0,9

CGI819

0,14

0,14

mMPDMS 1000

13,2

13,2

DMA

18,6

18,6

HEMA

5,10

5,1

EGDMA

0,45

0,45

SiMMA

18

18

Синий Hema

0,01

0,01

PVP K90

3,6

3,6

трет-Амиловый спирт

29

29

PVP K12

5,5

11

Частицы AgI

5,5

0

ВСЕГО

100

100

Используя методику, описанную выше в разделе Методы испытаний , проверяют эффективность двенадцати линз, изготовленных в примере 45, против Staphylococcus aureus 031. Контрольные линзы, также изготовленные способом, описанным в примере 45, не содержат наночастиц йодида серебра. Было установлено, что log снижения (по сравнению с контрольными) содержащих серебро линз составляет 3,3±0,2 (среднее+/-стандартное отклонение).

Пример 46

В двойном слепом, контралатеральном клиническом испытании контрольных линз примера 45 такие линзы носили 30 пациентов (все они постоянно пользуются контактными линзами). Пациенты носили линзы каждый день в течение 14 дней, используя OptiFree RepleniSH, и получили указание протирать свои линзы во время их чистки и дезинфекции. По окончании указанного срока линзы примера 45 содержали приблизительно по 10 мкг серебра.

Поношенные линзы 26 пациентов, завершивших исследование, собирали в конце 14-дневного периода ношения и проверяли на содержание серебра методом INAA. По результатам INAA средний уровень высвобождения серебра составлял 0,5 мкг в день. Используя методику, описанную выше в разделе Методы испытаний , также проверяли активность линз против S. aureus . Было установлено, что log снижения (по сравнению с контрольными поношенными линзами) линз составлял 3,4±1,2 (среднее+/-стандартное отклонение).

Формула изобретения

1. Офтальмологическое устройство, изготовленное по меньшей мере из одного полимера, содержащего гомогенно распределенные в нем антимикробные частицы солей металлов, имеющие размер менее 200 нм, при этом указанное устройство обладает по меньшей мере 0,5 log снижением по меньшей мере одного из Pseudomonas aeruginosa и S.aureus, и величиной помутнения, составляющей менее 100%, при толщине 70 мкм, по сравнению с линзой CSI.

2. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанное офтальмологическое устройство включает по меньшей мере 0,5 мкг антимикробного металла после установленного периода ношения.

3. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанные антимикробные частицы солей металлов имеют формулу [M q+ ] a [X z- ] b , где X представляет собой любой отрицательно заряженный ион, М представляет собой любой положительно заряженный металл, a, b, q и z независимо равны целым числам 1, и q(a)=z(b).

4. Офтальмологическое устройство по п.3, где М выбирают из группы, состоящей из Аl +3 , Со +2 , Со +3 , Са +2 , Mg +2 , Ni +2 , Ti +2 , Ti +3 , Ti +4 , V +2 , V +3 , V +5 , Sr +2 , Fe +2 , Fe +3 , Au +2 , Au +3 , Au +1 , Ag +2 , Ag +1 , Pd +2 , Pd +4 , Pt +2 , Pt +4 , Cu +1 , Cu +2 , Mn +2 , Mn +3 , Mn +4 , Se +4 и Zn +2 .

5. Офтальмологическое устройство по п.1, где М выбирают из группы, состоящей из Mg +2 , Zn +2 , Cu +1 , Cu +2 , Au +2 , Au +3 , Au +1 , Pd +2 , Pd +4 , Pt +2 , Pt +4 , Ag +2 и Ag +1 .

6. Офтальмологическое устройство по п.3, где М включает Ag +1 .

7. Офтальмологическое устройство по п.3, где X выбирают из группы, состоящей из ионов, включающих СО 2 -2 , SO 4 -2 , РО 4 -3 , Сl -1 , I -1 , Br -1 , S -2 , О -2 и ацетат.

8. Офтальмологическое устройство по п.3, где X выбирают из группы, состоящей из СО 2 -2 , SO 4 -2 , РО 4 -3 , Сl -1 , I -1 , Вr -1 и ацетата.

9. Офтальмологическое устройство по п.1, где частицы солей металлов выбраны из группы, состоящей из частиц карбоната серебра, фосфата серебра, сульфида серебра, хлорида серебра, бромида серебра, йодида серебра и оксида серебра.

10. Офтальмологическое устройство по п.1, где частицы солей металлов содержат по меньшей мере одну соль, выбранную из группы, состоящей из сульфида марганца, оксида цинка, карбоната цинка, сульфата кальция, сульфида селена, йодида меди, сульфита меди и фосфата меди.

11. Офтальмологическое устройство по п.3, где соль металла имеет постоянную растворимость продукта, составляющую 2·10 -10 моль/л или менее, измеренную в чистой воде при температуре около 25°С.

12. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанные частицы солей металлов имеют размер менее 100 нм.

13. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанный полимер содержит от 0,1 млн -1 до 10 мас.% металла в расчете на сухую массу указанного устройства.

14. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанный полимер содержит от 1 млн -1 до 1 мас.%, металла в расчете на сухую массу указанного устройства.

15. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанный полимер представляет собой гидрогель.

16. Офтальмологическое устройство по п.1, которое дополнительно имеет величину b*, составляющую менее 4, величину L*, составляющую по меньшей мере 89, либо обе указанные величины.

17. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанный полимер дополнительно содержит по меньшей мере одно абсорбирующее УФ соединение.

18. Офтальмологическое устройство по п.1, где указанное по меньшей мере одно абсорбирующее УФ соединение присутствует в количестве, достаточном для блокирования по меньшей мере 90% прохождения УФ света через указанное устройство.

19. Способ получения офтальмологического устройства, включающий следующие стадии:

(a) растворение в растворителе по меньшей мере одного предшественника соли, необязательно по меньшей мере с одним компонентом реакционноспособной полимерной смеси, с получением смеси предшественника соли;

(b) образование комплекса диспергирующий агент-металлсодержащий агент путем растворения в растворителе по меньшей мере одного металлсодержащего агента и по меньшей мере одного диспергирующего агента, необязательно по меньшей мере с одним реакционноспособным компонентом, с получением смеси металлсодержащих агентов, при этом указанные растворители могут быть одинаковыми или различными;

(c) смешивание указанной смеси предшественника соли и указанной смеси металлсодержащих агентов в условиях формирования частиц, с получением содержащей частицы смеси, содержащей по меньшей мере одну антимикробную металлическую соль, [M q+ ] a [X z- ] b ;

(d) необязательное смешивание дополнительных реакционноспособных компонентов с указанной содержащей частицы смесью, с получением содержащей частицы реакционноспособной смеси, при условии, что при отсутствии реакционноспособных компонентов на стадиях (а) и (b) по меньшей мере один реакционноспособный компонент добавляют на стадии (d); и

(е) взаимодействие указанной содержащей частицы реакционноспособной смеси, с получением антимикробного полимерного устройства в реакционных условиях, достаточных для сохранения по меньшей мере около 90% М указанного металлсодержащего агента, добавленного на стадии (с), в указанном полимерном устройстве в виде М q+ .

20. Способ по п.19, где по меньшей мере один реакционноспособный компонент, необязательно используемый на стадии (а) или (b), не взаимодействует с металлсодержащим агентом.

21. Способ по п.19, где реакционноспособные компоненты, взаимодействующие с металлсодержащим агентом, добавляют к содержащей частицы реакционноспособной смеси на стадии смешивания (d).

22. Способ по п.19, где указанный диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из полимеров гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, крахмала, пектина, полиакриламида, желатина, полиакриловой кислоты, органоалкоксисиланов 3-аминопропилтриэтоксисилана, метилтриэтоксисилана, фенилтриметоксисилана, винилтриэтоксисилана и 3-глицидоксипропилтриметоксисилана, сложного эфира борной кислоты и глицерина, а также их смесей.

23. Способ по п.19, где указанный диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из полимеров гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, желатина и полиакриловой кислоты, сложного эфира борной кислоты и глицерина, а также их смесей.

24. Способ по п.19, где указанный диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из гидроксиалкилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена, желатина и полиакриловой кислоты, а также их смесей.

25. Способ по п.19, где указанный диспергирующий агент выбирают из группы, состоящей из поливинилового спирта, поливинилпирролидона, оксида полиэтилена и полиакриловой кислоты, а также их смесей.

26. Способ по п.25, где указанный диспергирующий агент имеет молекулярную массу, составляющую менее 2000000.

27. Способ по п.25, где указанный диспергирующий агент имеет молекулярную массу, составляющую от 20000 до 1500000.

28. Способ по п.19, где указанная смесь металлсодержащих агентов содержит до 40 мас.% диспергирующего агента.

29. Способ по п.19, где указанная смесь металлсодержащих агентов содержит от 0,01 мас.% до 30 мас.% диспергирующего агента.

30. Способ по п.19, где указанная смесь предшественников солей содержит до 10 мас.%, предшественника соли.

31. Способ по п.19, где указанная смесь предшественников солей металлов содержит предшественник соли в молярном избытке относительно указанного металлсодержащего агента.

32. Способ по п.19, где указанная смесь металлсодержащих агентов содержит до 10 мас.%, металлсодержащего агента.

33. Способ по п.19, где указанный растворитель удаляют из содержащей частицы смеси до стадии (d).

34. Способ получения офтальмологического устройства, включающий отверждение реакционноспособной смеси, содержащей стабилизированные антимикробные частицы солей металлов, имеющих размер 200 нм или менее, и по меньшей мере один свободно-радикальный реакционноспособный компонент, при помощи света с длиной волн, превышающей принятую критическую длину волны для указанных частиц солей металлов, тепла или их комбинации, с получением устройства, содержащего антимикробные частицы солей металлов.

35. Способ по п.34, где указанные стабилизированные антимикробные частицы солей металлов включают по меньшей мере одну соль металлического серебра, и указанная критическая длина волны составляет 430 нм.

36. Способ по п.34, где указанный антимикробный металл имеет формулу [M q+ ] a [X z- ] b , и по меньшей мере 90% М в указанном полимере представляют собой М q+ .

37. Способ по п.34, где указанная реакционноспособная смесь дополнительно содержит по меньшей мере одно абсорбирующее УФ соединение.

РИСУНКИ