Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

CD19-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СРЕДСТВА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2476441

(19)

RU

(11)

2476441

(13)

C2

(51) МПК C07K16/18 (2006.01)

A61K39/395 (2006.01)

C07K16/46 (2006.01)

C12N15/13 (2006.01)

A61P35/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 18.02.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2010115886/10, 17.10.2008

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

17.10.2008

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

19.10.2007 US 60/981,206

04.01.2008 US 61/019,214

11.07.2008 US 61/080,169

(43) Дата публикации заявки: 27.10.2011

(45) Опубликовано: 27.02.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 2007076950 A1, 12.07.2007. WO 2007082715 A2, 26.07.2007. CN 1775808 A, 24.05.2006. US 7109304 B2, 19.09.2006. WO 2006113665 A2, 26.10.2006. WO 2006138737 A2, 28.12.2006. WO 2005012493 A2, 10.02.2005. RU 2228202 C2, 10.05.2004.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 21.04.2010

(86) Заявка PCT:

US 2008/080373 20081017

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2009/052431 20090423

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной

(72) Автор(ы):

МАКДОНА Шарлотта (US),

КЕРВЕНИ Чарльз Г. (US),

БЕНДЖАМИН Деннис (US),

КАРТЕР Пол (US),

ГЕРБЕР Ханс Петер (US),

ФРАНСИСКО Ли (US)

(73) Патентообладатель(и):

СИЭТЛ ДЖЕНЕТИКС, ИНК. (US)

(54) CD19-СВЯЗЫВАЮЩИЕ СРЕДСТВА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение раскрывает CD19-связывающие средства, представляющие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, включающие аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, которые связываются с человеческим CD19 с константой диссоциации, равной или меньшей 1×10 -7 М. Аминокислотные последовательности представлены в описании. Раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую и/или легкую цепь антитела или антигенсвязывающего фрагмента, и конъюгат лиганд-лекарственное соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для лечения CD19-ассоциированного нарушения у субъекта-млекопитающего, выбранного из группы, включающей CD19-экспрессирующий рак, хронический лейкоз, В-клеточную лимфому, множественную миелому и ряд других онкозаболеваний. Конъюгат для лечения нарушения у субъекта-млекопитающего используют в эффективном количестве. Использование предлагаемых антител или конъюгата позволит повысить выживаемость пациентов с раковыми опухолями, экспрессирующими CD19, а также при лечении иммунопатологического заболевания. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 26 ил., 8 пр.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Формула изобретения

1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с человеческим CD19 и включают аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичную консенсусной последовательности SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33; и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичную консенсусной последовательности SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35, при этом антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с CD19 с константой диссоциации, равной или меньшей чем 1×10 -7 М.

2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность (а) CDR1 (SEQ ID NO: 46), CDR2 (SEQ ID NO: 47) или CDR3 (SEQ ID NO: 48).

3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность (а) CDR1 (SEQ ID NO: 49), CDR2 (SEQ ID NO: 50) или CDR3 (SEQ ID NO: 51).

4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где консенсусная аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи по меньшей мере на 90% идентична последовательности SEQ ID NO: 29.

5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.3, где консенсусная аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи по меньшей мере на 90% идентична последовательности SEQ ID NO: 30.

6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.

7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

8. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.6, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

9. Антитело по п.1, включающее константную область IgG человека.

10. Антитело по п.3, включающее константную область IgG человека.

11. Антитело по п.9, в котором изотипом константной области IgG является IgG1, IgG2 или IgG1V1.

12. Антитело по п.10, в котором изотипом константной области IgG является IgG1, IgG2 или IgG1V1.

13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-12, где антитело является конъюгированным.

14. Нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-11.

15. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение для лечения CD19-ассоциированного нарушения у субъекта-млекопитающего, имеющий следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где L является лиганд-единицей, где лиганд-единица является антителом или антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп.1-13; и

(LU-D) является группой линкерная единица - единица лекарственного соединения, в которой

LU является линкерной единицей и

D является единицей лекарственного соединения, обладающей цитотоксической или цитостатической активностью в отношении клеток-мишеней; и

p является целым числом от 1 до приблизительно 20.

16. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.15, имеющий формулу

где mAb представляет собой моноклональное антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

17. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.16, в котором единица лекарственного соединения имеет формулу D E , D F или D Z :

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где независимо в каждом положении:

R 2 является C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом;

R 3 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, карбоциклом, -C 1 -C 20 алкилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкинилен(карбоциклом), арилом, -C 1 -C 20 алкилен(арилом), -C 2 -C 20 алкенилен(арилом), -C 2 -C 20 алкинилен(арилом), гетероциклом, -C 1 -C 20 алкилен(гетероциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(гетероциклом) или -C 2 -C 20 алкинилен(гетероциклом);

R 4 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, карбоциклом, -C 1 -C 20 алкилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкинилен(карбоциклом), арилом, -C 1 -C 20 алкилен(арилом), -C 2 -C 20 алкенилен(арилом), -C 2 -C 20 алкинилен(арилом), гетероциклом, -C 1 -C 20 алкилен(гетероциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(гетероциклом) или -C 2 -C 20 алкинилен(гетероциклом);

R 5 является H или C 1 -C 8 алкилом;

или R 4 и R 5 вместе формируют карбоциклическое кольцо и имеют формулу

-(CR a R b ) s -, в которой R a и R b независимо являются H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом или карбоциклом и s равно 1, 3, 4, 5 или 6;

R 6 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом;

R 7 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, карбоциклом,

-C 1 -C 20 алкилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкинилен(карбоциклом), арилом, -C 1 -C 20 алкилен(арилом), -C 2 -C 20 алкенилен(арилом), -C 2 -C 20 алкинилен(арилом), гетероциклом, -C 1 -C 20 алкилен(гетероциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(гетероциклом) или -C 2 -C 20 алкинилен(гетероциклом);

каждый R 8 независимо является H, OH, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, -O-(C 1 -C 20 алкилом), -O-(C 2 -C 20 алкенилом), -O-(C 1 -C 20 алкинилом) или карбоциклом;

R 9 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом;

R 24 является арилом, гетероциклом или карбоциклом;

R 25 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, карбоциклом, -O-(C 1 -C 20 алкилом), -O-(C 2 -C 20 алкенилом), -O-(C 2 -C 20 алкинилом) или

OR 18 , в котором R 18 является H, защитной группой гидроксила или прямой связью, где OR 18 представляет собой =O;

R 26 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом, арилом, гетероциклом или карбоциклом;

R 10 является арилом или гетероциклом;

Z является O, S, NH или NR 12 , в котором R 12 является C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом;

R 11 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, карбоциклом, -C 1 -C 20 алкилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(карбоциклом), -C 2 -C 20 алкинилен(карбоциклом), арилом, -C 1 -C 20 алкилен(арилом), -C 2 -C 20 алкенилен(арилом), -C 2 -C 20 алкинилен(арилом), гетероциклом, -C 1 -C 20 алкилен(гетероциклом), -C 2 -C 20 алкенилен(гетероциклом), -C 2 -C 20 алкинилен(гетероциклом), -(R 13 O) m -R 14 или -(R 13 O) m -CH(R 15 ) 2 ;

m является целым числом от 1 до 1000;

R 13 является C 2 -C 20 алкиленом, C 2 -C 20 алкениленом или C 2 -C 20 алкиниленом;

R 14 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом или C 2 -C 20 алкинилом; при каждом появлении R 15 независимо является H, COOH, (CH 2 ) n -N(R 16 ) 2 , -(CH 2 ) n -SO 3 H, -(CH 2 ) n -SO 3 -C 1 -C 20 алкилом, -(CH 2 ) n -SO 3 -C 2 -C 20 алкенилом или -(CH 2 ) n -SO 3 -C 2 -C 20 алкинилом;

при каждом появлении R 16 независимо является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом или -(CH 2 ) n -COOH;

n является целым числом от 0 до 6;

R 27 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, O-(C 1 -C 20 алкилом), -O-(C 2 -C 20 алкенилом), -O-(C 2 -C 20 алкинилом), галогеном, -NO 2 , -COOH или -C(O)OR 28 , в котором R 28 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, арилом, гетероциклом, -(CH 2 CH 2 O) r -H, -(CH 2 CH 2 O) r -CH 3 или (CH 2 CH 2 O) r -CH 2 CH 2 C(O)OH; где r является целым числом от 1 до 10; и

Х является -(CR 29 2 ) I -, в котором R 29 является H, C 1 -C 20 алкилом, C 2 -C 20 алкенилом, C 2 -C 20 алкинилом, а I является целым числом от 0 до 10; где указанный алкильный, алкенильный, алкинильный, алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, арильный, карбоциклический и гетероциклический радикалы либо отдельно, либо как часть другой группы необязательно замещены.

18. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.16, где СВ19-ассоциированное нарушение выбрано из группы, включающей СВ19-экспрессирующий рак, хронический лейкоз, лимфому или множественную миелому; например, острый лимфобластный лейкоз В-клеточного типа, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, неходжкинскую лимфому и лимфому Ходжкина, В-клеточную лимфому или диффузную В-крупноклеточную лимфому.

РИСУНКИ