Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2477280

(19)

RU

(11)

2477280

(13)

C1

(51) МПК C07D409/12 (2006.01)

A61K31/4178 (2006.01)

A61P31/00 (2006.01)

A01N43/50 (2006.01)

A01P3/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 06.03.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2011127917/04, 09.12.2009

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

09.12.2009

Приоритет(ы):

(30) Конвенционный приоритет:

09.12.2008 ES P200803473

(45) Опубликовано: 10.03.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: WO 03/068770 А1, 21.08.2003. RU 2007113922 А, 20.10.2008.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 11.07.2011

(86) Заявка PCT:

EP 2009/066663 20091209

(87) Публикация заявки PCT:

WO 2010/066756 20100617

Адрес для переписки:

127055, Москва, а/я 11, пат.пов. Н.К.Попеленскому, рег. 31

(72) Автор(ы):

АЛБЕТ Карлес (ES),

ДЕЛЬГАДО Моника (ES),

ПЕТСЧЕН ОЛИВ Инэс (ES),

ТАРРУЭЛЛА Марта (ES)

(73) Патентообладатель(и):

Феррер Интернасионал С.А. (ES)

(54) ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ II ПРОТИВОГРИБКОВОГО СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИИ НА ЕЕ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГРИБКАМИ И/ИЛИ ДРОЖЖАМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола формулы (III), способам ее получения, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, ее использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, и ее использованию в лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими возбудителями инфекций. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 6 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к противогрибковым средствам, в частности к соединениям имидазола. Более конкретно, изобретение относится к кристаллической полиморфной модификации фармацевтически приемлемой соли оптически активного противогрибкового соединения имидазола, фармацевтическим и сельскохозяйственным композициям, содержащим указанную полиморфную модификацию, их использованию при лечении или профилактике кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных и их использованию при лечении или профилактике заболеваний сельскохозяйственных культур, вызываемых такими инфекционными возбудителями.

Уровень техники

EP 151477 B1 раскрывает соединения имидазола общей формулы (I):

где R 1 и R 2 имеют описанные там же значения, так же как фармацевтические композиции, содержащие их и их использование для лечения микозов у людей и животных или для борьбы с заболеваниями сельскохозяйственных культур. Соединение (I) - в частности, когда [A]=СН, R 1 =H, R 2 =7-Cl и группа СН 2 соединены в бензо[b]тиофенное кольцо в 3 положении - известно как сертаконазол и широко используется в терапии как противогрибковое средство, предпочтительно в форме соли мононитрата.

В свою очередь, EP 1474422 В1 раскрывает R-энантиомер сертаконазола, то есть R-(-)-1-[2-(7-хлорбензо[b]тиофен-3-ил-метокси)-2-(2,4-дихлорфенил-этил]-1H-имидазол, формулы II (арасертаконазол):

и его предпочтительная соль, которая является мононитратом, формулы III (мононитрат арасертаконазола):

так же как его фармацевтические и сельскохозяйственные композиции и его использование в изготовлении фармацевтических композиций для лечения инфекций, вызванных грибками и дрожжами у людей и животными или сельскохозяйственными композициями для лечения заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных такими микроорганизмами. Мононитрат арасертаконазола (III), необязательно смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, может назначаться людям или животным орально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых оболочкой, сиропов, растворов, порошков, гранул, эмульсий, ротовых гелей, ротовых паст, щечноглоточных растворов, щечноглоточных суспензий, щечноглоточных гелей, щечноглоточных паст и т.д., инъекционно, ректально и влагалищно-внутриматочным путем в форме овули, влагалищной таблетки, влагалищной капсулы, пропитанного лекарством влагалищного тампона, мази, крема, геля, пены, раствора, эмульсии, суспензии, маточного кольца, лосьона и т.д., в суточных дозах в пределах от 50 до 400 мг; и местным путем в форме крема, лосьона, пасты, суспензии, мази, эмульсии, раствора, пены, шампуня, порошка, геля и т.д., в концентрациях в пределах от 0,05 до 3%. Также соединение изобретения может быть необязательно применяться в смеси с разбавителем или носителем против заболеваний сельскохозяйственных культур смачиванием, разбрызгиванием, распылением, присыпанием или в форме порошка, крема, пасты и т.д. в количестве 0,05-10 кг на гектар почвы.

EP 1474422 B1 раскрывает соединение (III), полученное в Примере 4 с пиком ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) при 116,87°C. В ходе наших настоящих исследований было установлено, что присутствовала опечатка в вышеупомянутом пике ДСК, который должен быть исправлен как 171,6°C.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III), так же как и способам для его изготовления, его использования в фармацевтике и сельском хозяйстве и фармацевтических и сельскохозяйственных композициях, включающих новые полиморфные модификации.

Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III) составляет главный объект настоящего изобретения. Полиморфная модификация II, в отличие от полиморфной модификации I, обладает неожиданным свойством - его плотность намного ниже, чем плотность полиморфной модификации I. Фактически полиморфная модификация II показывает объемную плотность 0,39 г/мл и плотность прессовки 0,53 г/мл по сравнению с полиморфной модификацией I, чья объемная плотность составляет 0,78 г/мл и плотность прессовки составляет 1,08 г/мл.

Низкая плотность новой полиморфной модификации дает важные преимущества и в способах изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах, и в присущих природе определенных типах фармацевтических композиций для местного применения, как в случае пены, аэрозолей и твердых порошков. Преимущества полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III) описаны далее.

Основные преимущества в способах изготовления фармацевтических композиций

Низкая плотность может помочь растворению или диспергированию активного ингредиента более быстро и поэтому может представлять интерес в некоторых стадиях изготовления фармацевтических композиций в промышленных масштабах. Кроме того, неожиданно, полиморфная модификация II более устойчива при высокой температуре, таким образом полиморфная модификация II предпочтительна в тех случаях, когда необходимо проводить стадии изготовления при высоких температурах (выше чем 80°C).

Преимущества некоторых видов фармацевтических композиций для местного применения

Пена

Пена обладает более низкой объемной плотностью, чем крем, поскольку включает воздух. Основной принцип изготовления фармацевтических композиций рекомендует приблизить плотности и размеры различных частиц в суспензии или твердой эмульсии для того, чтобы минимизировать эффекты выпадения в течение долгого времени и, таким образом, увеличить стабильность конечной фармацевтической композиции.

Аэрозоли и спреи

Низкая объемная плотность аэрозолей обычно включает низко энергетическую фрагментацию твердых тел, таким образом способствуя размолу на меньшие частицы, которые должны быть измельчены или распылены.

Твердый порошок

Большая область лечения доступна при использовании менее плотного активного ингредиента.

Таким образом, в первом воплощении, настоящее изобретение обеспечивает новую полиморфную модификацию II мононитрата арасертаконазола (III), охарактеризованную следующими характеристиками: температурой плавления в пределах диапазона 170-172°С; следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны (Å)

0,71069

Кристаллическая система, пространственная группа

Призматическая, Р2 1 2 1 2 1

Постоянные кристаллической решетки

A (Å)

9,3550(10)

B (Å)

9,5010(10)

C (Å)

25,3810(10)

Объем (Å 3 )

2255,9(3)

Z, Плотность (рассчитанная)

4, 1,474 мг/м 3

µ (мм -1 )

0,531

F(000)

1024

Размер кристалла (мм)

0,1×0,2×0,2

Диапазон

1,60-25,00 градусов

Диапазоны индекса

0 h 11, 0 k 10, 0 l 30

Отражения, собранные / Независимые отражения

5610/1976 [R(инт)=0,10]

Целостность при 2

85,5%

Данные/параметры

1976/283

Критерий соответствия F 2

0,912

Финальные R индексы [I>2sigma(I)]

R1=0,048, wR2=0,104

Индексы R (все данные)

R1=0,141, wR2=0,136

Абсолютный параметр структуры

-0,11(16)

Наибольшее различие пика и ямы

0,241 и -0,136 е.A -3

и следующими пиками интенсивности дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственного распределения:

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

0

1

1

8,8980

74

0

1

8

3,0093

27

1

1

11

2,1804

22

1

0

1

8,7777

40

1

3

0

2,9998

30

1

3

8

2,1797

20

0

1

2

7,6057

280

2

1

6

2,9792

45

1

2

10

2,1772

11

1

1

0

6,6660

14

1

3

1

2,9790

9

2

2

9

2,1529

10

1

1

1

6,4473

183

0

3

3

2,9660

26

0

4

5

2,1514

15

0

0

4

6,3453

85

2

2

4

2,9507

31

3

3

3

2,1491

9

0

1

3

6,3184

40

3

1

1

2,9428

141

3

2

7

2,1166

24

1

0

3

6,2749

10

1

3

2

2,9193

106

0

3

9

2,1061

18

1

1

2

5,9014

58

3

1

2

2,8852

41

1

4

5

2,0966

18

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

0

1

4

5,2767

100

0

2

7

2,8822

10

4

2

1

2,0911

26

1

0

4

5,2513

28

1

1

8

2,8647

10

4

2

2

2,0701

42

1

1

3

5,2360

636

0

3

4

2,8337

18

1

0

12

2,0630

8

0

2

0

4,7505

41

2

2

5

2,7861

23

1

3

9

2,0547

13

0

2

1

4,6694

16

2

1

7

2,7436

8

3

1

9

2,0427

32

2

0

1

4,6000

66

1

3

4

2,7120

37

4

2

3

2,0366

11

1

1

4

4,5960

225

0

3

5

2,6869

10

3

3

5

2,0355

20

0

1

5

4,4772

83

2

2

6

2,6180

10

1

2

11

2,0262

18

1

0

5

4,4617

160

2

3

1

2,6086

19

2

1

11

2,0219

36

0

2

2

4,4490

382

3

2

0

2,6069

10

1

1

12

2,0160

10

1

2

0

4,2357

21

1

1

9

2,5972

14

3

2

8

2,0142

27

0

0

6

4,2302

89

3

1

5

2,5589

11

2

4

4

2,0089

20

0

2

3

4,1422

312

3

2

2

2,5536

23

4

1

6

2,0009

10

2

1

1

4,1403

21

0

0

10

2,5381

9

0

3

10

1,9806

9

2

0

3

4,0935

18

0

3

6

2,5352

9

2

4

5

1,9545

8

1

1

5

4,0385

175

2

1

8

2,5308

9

3

1

10

1,9275

10

2

1

2

3,9843

44

2

3

3

2,5049

9

2

2

11

1,8971

17

0

1

6

3,8644

23

1

3

6

2,4470

10

4

3

1

1,8762

15

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

1

0

6

3,8544

171

2

3

4

2,4236

8

1

1

13

1,8737

12

0

2

4

3,8028

107

0

4

1

2,3649

12

3

4

2

1,8689

13

1

2

3

3,7875

45

3

0

7

2,3642

9

0

3

11

1,8649

9

2

0

4

3,7651

315

1

2

9

2,3474

12

1

5

2

1,8424

17

2

1

3

3,7594

176

2

3

5

2,3299

26

2

4

7

1,8287

10

1

1

6

3,5717

47

4

0

1

2,3289

10

5

1

2

1,8168

9

1

2

4

3,5229

31

3

2

5

2,3190

8

0

0

14

1,8129

31

2

1

4

3,5002

128

1

3

7

2,3113

10

5

1

3

1,7940

10

2

0

5

3,4398

34

3

1

7

2,2943

33

2

2

12

1,7858

9

0

1

7

3,3876

1000

1

4

1

2,2928

10

1

4

9

1,7834

16

1

0

7

3,3808

25

4

1

1

2,2619

12

4

3

5

1,7641

14

2

2

1

3,3046

159

0

3

8

2,2414

14

4

2

8

1,7501

9

1

2

5

3,2522

54

0

2

10

2,2386

9

1

1

14

1,7494

17

2

1

5

3,2344

10

2

0

10

2,2308

14

1

3

12

1,7286

20

2

2

2

3,2237

54

2

3

6

2,2289

10

2

5

3

1,7236

9

1

1

7

3,1852

32

3

3

0

2,2220

26

2

2

13

1,6846

10

0

0

8

3,1726

162

3

2

6

2,2193

36

5

1

6

1,6840

13

0

2

6

3,1592

77

3

3

1

2,2135

10

0

1

15

1,6659

12

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

2

2

3

3,1010

119

4

0

4

2,1944

29

3

5

2

1,6096

8

0

3

2

3,0728

39

3

3

2

2,1887

11

1

6

1

1,5583

9

где h, k, l - плоскостные индексы, d - межплоскостное расстояние, I - абсолютная интенсивность.

Кроме того, новая полиморфная модификация характеризуется представленным ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) эндотермическим пиком при 171,5°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий нагревание сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона формулы (IV):

при температуре 81,2°C.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающей нагревание полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ получения новой полиморфной модификации, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольвата мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV) в воде.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных. Этот аспект изобретения также может быть сформулирован как способ лечения или предотвращения кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных, включающий назначение указанному человеку или домашнему животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации, раскрытой в настоящем изобретении.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству полиморфной модификации согласно настоящему изобретению, которого, при применении, достаточно, чтобы предотвратить развитие или облегчить до некоторой степени один или более симптомов инфекции. Термин "терапевтически эффективное количество" также относится к количеству полиморфной модификации настоящего изобретения, которого достаточно для выявления биологической или медицинской реакции клетки, ткани, системы, животного или человека, который разыскивается исследователем, ветеринаром, медицинским сотрудником, доктором или клиническим врачом.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает использование новой полиморфной модификации для изготовления сельскохозяйственных композиций для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие новую полиморфную модификацию и фармацевтически приемлемые носители для лечения или профилактики кожных инфекций или инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками или дрожжами у людей или домашних животных.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает сельскохозяйственные композиции, включающие новую полиморфную модификацию и приемлемые, с точки зрения сельского хозяйства, носители для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и дрожжами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 и 2 показывают термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии соединения (III) как полиморфной модификации I и полиморфной модификации II соответственно. Ордината представляет тепловой поток, выраженный в мВт. Абсцисса показывает температуру, выраженную в °C.

На Фиг.3 показаны кривые дифракции рентгеновских лучей на порошке соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV). Интенсивность, на ординате, выражена в герцах. Абсцисса соответствует 2 ° углу.

На Фиг.4 показан ИК-спектр соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

На Фиг.5 показана зона, выбранная из ИК-спектра соединения (III) как полиморфной модификации I, полиморфной модификации II и сольвата с ½ моль ацетона (IV).

Осуществление изобретения

Кристаллографические исследования в настоящем изобретении проводились в соответствии со следующими спецификациями.

Инструменты

Микровесы (Mettler, MTS)

Аналитические весы (Mettler, АТ261)

Дифференциальный сканирующий калориметр, ДСК (Mettler, DSC820C)

Калибровка и титрование веществ (Mettler, ME-119422)

- 40 мкл алюминиевый тигель без крепления (Mettler, ME 26763) Термогравиметрический анализатор (Mettler-Toledo, TG50/МТ5, TA-8000)

- 70 мкл Al 2 O 3 тигель с перфорированной крышкой

ИК-Спектрофотометр (Thermo Nicolet, Nexus) оборудованный ДТГС (дейтерированный триглицин сульфат) KBr детектором. Программное обеспечение: Advanced OMNIC CD, v 6.0а для Nexus, вместе со всеми необходимыми принадлежностями, необходимыми для подготовки твердых образцов, которые диспергированы в 13-миллиметровых таблетках KBr.

Микроскоп (Nikon, Eclipse Е-600),

- Линзы: 4×, 10×, 20× и 40×,

- Фильтр и анализатор поляризованного света,

- Видеокамера (Sony, SSC-C370P),

- Программное обеспечение для Windows (Linkam, LinkSys-310RTVMS), программное обеспечение для оперативной видеооцифровки с калиброванными линзами.

Экспериментальные условия

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 3 мг тестируемых веществ были осторожно взвешены в 40 мл-тигеле из алюминия. Крышка была перфорирована и герметично запечатана, тигель был закупорен, и крышка была выровнена. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 200°C со скоростью 10°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин.

- Термогравиметрия (ТГ)

- Пробоподготовка

Необходимое количество было осторожно взвешено для заполнения s части 70-мкл тигеля из Al 2 O 3 с перфорированной крышкой, который был герметично запечатан. Затем тигель был помещен в печь, и эксперимент начался.

- Получение и накопление данных и технологии производства

Образцы были нагреты при температуре от 30 до 120°C со скоростью 5°C/мин под потоком азота, скорость потока составляла 80 мл/мин. Скорость потери массы была вычислена относительно базовой линии построением горизонтальной касательной.

Инфракрасная спектроскопия (ИК)

- Пробоподготовка

Приблизительно 1 мг тестируемого вещества и 200 мг бромистого калия были перемолоты в агатовой ступке. Основание и гомогенизированная смесь были затем штампованы до 13-миллиметрового диаметра под давлением приблизительно 800 мегапаскаль, таким образом давая гомогенную таблетку. Заготовка была извлечена, таблетка была помещена в контейнер для таблеток, используя зажим, и таблетка помещалась в аппарат. Затем проводили измерение спектра.

Получение и накопление данных и технологии производства

Разрешающая способность: 4 см -1

Диапазон спектра (x-частота): от 4000 см -1 до 400 см -1

Лазерный диапазон: 15798.3 см -1

Конечная полиморфная модификация (y): Прозрачность %

Количество накоплений спектра: 32

Количество исторических накоплений: 32

Историческое обнаружение: автоматический способ до каждого спектра и заключительной супрессии.

Аподизация: Happ-Genzel

Фазовая коррекция: Mertz

Базовая коррекция: автоматически

Исследование полиморфизма

Полное наблюдение за спектрами показало, что те же самые функциональные группы присутствуют в обеих полиморфных модификациях, соответствуя той же самой молекуле. Более детализированное сравнение спектров показало минимальные изменения в положении и интенсивности полос трех определенных спектральных областей, которые были выбраны для сравнения поисковым программным обеспечением. Эти три спектральные области были следующие:

Область 1: Диапазон от 3175-3000 см -1

Область 2: Диапазон от 1360-1150 см -1

Область 3: Диапазон от 540-510 см -1

Пример 1. Полиморфная модификация I мононитрата арасертаконазола (III)

Раствор мононитрата арасертаконазола (III), предварительно полученный согласно EP 1474422 B1 (Пример 4) в любом из растворителей, выбранных из гептана, метанола, этанола, толуола, 4-хлортолуола, уксусной кислоты, этилацетата, хлороформа или их комбинации с водой (50:50, об./об.), был верифицирован добавлением воды на образование кристаллического преципитата, главным образом содержащего продукт, согласно тем же самым кристаллографическим характеристикам как у исходного материала; однако полиморфная модификация была получена в чистой форме, только когда использовались смеси этанол/вода и этилацетат/вода (Таблица 1).

Таблица 1

Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)

Молекулярная формула

C 20 H 16 Cl 3 N 3 O 4 S

Молекулярная масса

500,77

Длина волны (Å)

0,71069

Кристаллическая система, пространственная группа

Моноклинная, P2 1

Постоянные кристаллической решетки

A (Å)

9,2710(10)

B (Å)

9,3160(10)

C (Å)

13,3360(10)

(°)=

103,3380(10)

Объем (Е3)

1120,74(19)

Z, плотность (рассчитанная)

2, 1,484 мг/м 3

µ (мм -1 )

0,534

F(000)

512

Размер кристалла (мм)

0,1×0,1×0,2

диапазон

2,26-31,60 градусов

Диапазоны индекса

0 h 13, 0 k 12, -19 l 19

Отражения, собранные / Независимые отражения

3478/3477 [R(инт)=0,01]

Целостность при 2

87,4%

Данные/параметры

3477/353

Критерий соответствия F 2

1,103

Конечные R индексы [I>2sigma(I)]

R1=0,064, wR2=0,153

R индексы (все данные)

R1=0,119, wR2=0,176

Абсолютный параметр структуры

-0,02(10)

Коэффициент экстинции

0,010(5)

Наибольшее различие пика и ямы

0,216 и -0,225 е.A -3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Главный пик был обнаружен при 171,6°C, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°C, Фиг.1.

Таблица 2

Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации I мононитрата арасертаконазола (III)

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

1

0

0

9,0209

378

0

2

4

2,6621

13

3

3

2

1,9548

24

0

1

1

7,5677

41

1

3

2

2,6026

30

2

2

-6

1,9546

26

1

0

1

6,7163

21

0

0

5

2,5953

10

2

3

-5

1,9540

44

0

0

2

6,4881

140

3

2

-1

2,5751

9

2

4

-3

1,9488

29

1

1

0

6,4806

307

2

3

-1

2,5742

38

3

1

4

1,9446

13

1

1

-1

6,2248

57

2

3

0

2,5578

17

4

0

-5

1,9380

18

1

0

-2

5,9591

485

3

2

-2

2,5254

51

2

4

2

1,9138

13

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

1

1

1

5,4481

552

0

3

3

2,5226

24

4

2

-4

1,9081

12

0

1

2

5,3242

186

2

0

-5

2,5141

22

1

0

-7

1,9045

15

1

1

-2

5,0199

307

3

0

-4

2,5132

37

0

4

4

1,8919

9

1

0

2

4,7713

172

0

1

5

2,5001

8

2

3

4

1,8918

14

2

0

-1

4,6024

12

2

3

-2

2,4934

25

1

3

5

1,8759

36

2

0

0

4,5105

796

2

3

1

2,4494

44

0

0

7

1,8538

26

0

2

1

4,3841

56

1

2

4

2,4313

11

5

0

-1

1,8460

9

0

0

3

4,3254

76

2

1

-5

2,4273

23

0

5

1

1,8443

21

1

0

-3

4,3068

17

3

1

-4

2,4265

11

3

4

0

1,8413

11

1

1

2

4,2467

279

3

2

1

2,3942

30

3

4

-2

1,8410

22

2

1

-1

4,1263

212

3

2

-3

2,3928

18

1

2

6

1,8386

12

1

2

-1

4,0698

73

2

0

4

2,3856

32

2

4

-4

1,8349

17

2

1

0

4,0597

280

1

3

3

2,3488

15

4

2

2

1,8319

17

2

0

1

3,9849

188

2

3

-3

2,3398

86

3

2

4

1,8288

13

0

1

3

3,9232

303

2

1

4

2,3111

22

3

2

-6

1,8272

18

1

1

-3

3,9092

235

0

4

1

2,2924

13

1

5

0

1,8247

21

1

2

1

3,8276

231

0

2

5

2,2671

10

0

1

7

1,8181

12

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

2

1

-2

3,8162

265

1

3

-4

2,2631

16

5

1

-2

1,8165

9

0

2

2

3,7838

772

4

1

-1

2,2456

18

4

3

-3

1,8064

10

1

2

-2

3,6699

177

1

4

-1

2,2437

26

4

1

3

1,7993

10

2

1

1

3,6638

136

0

3

4

2,2432

16

4

2

-5

1,7893

12

1

0

3

3,5907

1000

3

0

3

2,2388

20

3

4

1

1,7882

10

2

0

-3

3,5589

61

4

1

-2

2,2341

29

3

4

-3

1,7876

9

2

0

2

3,3581

137

4

0

-3

2,2208

19

5

1

-3

1,7873

25

1

1

3

3,3504

379

1

4

1

2,2005

13

0

3

6

1,7747

30

1

2

2

3,3330

62

0

4

2

2,1920

37

5

1

0

1,7713

27

1

0

-4

3,3051

479

3

3

-1

2,1905

21

3

0

-7

1,7710

10

2

2

-1

3,2739

127

3

1

3

2,1768

77

2

3

-6

1,7696

20

0

0

4

3,2441

307

3

1

-5

2,1746

32

2

1

6

1,7629

22

0

2

3

3,1696

31

0

0

6

2,1627

8

3

1

-7

1,7399

13

1

2

-3

3,1622

15

1

1

-6

2,1619

45

2

2

-7

1,7380

9

2

1

2

3,1592

129

4

1

-3

2,1602

14

0

4

5

1,7334

10

1

1

-4

3,1149

191

3

3

-2

2,1597

22

2

5

-1

1,7270

18

2

2

-2

3,1124

253

2

3

-4

2,1499

11

2

5

0

1,7221

9

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

3

0

-1

3,0903

60

4

0

1

2,1402

25

5

2

-2

1,7210

10

0

1

4

3,0636

111

0

1

6

2,1067

17

2

3

5

1,7131

10

0

3

1

3,0201

76

1

3

4

2,0999

10

0

5

3

1,7112

17

3

0

0

3,0070

49

1

4

2

2,0930

21

1

1

7

1,7090

18

3

0

-2

3,0055

44

4

0

-4

2,0916

12

2

4

-5

1,7085

10

2

0

-4

2,9795

20

4

1

1

2,0859

28

3

4

-4

1,7083

12

1

3

0

2,9362

59

2

4

-1

2,0781

10

1

0

-8

1,6647

12

3

1

-1

2,9332

40

3

3

1

2,0759

43

3

2

5

1,6568

9

1

3

-1

2,9113

56

3

3

-3

2,0749

32

4

1

4

1,6524

22

3

1

0

2,8616

12

4

2

-1

2,0722

21

1

1

-8

1,6388

37

3

1

-2

2,8604

22

2

4

0

2,0694

30

4

4

-2

1,6369

8

1

0

4

2,8505

25

4

2

-2

2,0632

11

4

4

0

1,6201

16

1

2

3

2,8438

50

1

4

-3

2,0486

15

5

1

2

1,6182

11

2

1

-4

2,8379

8

4

1

-4

2,0408

21

4

4

-3

1,6072

19

2

2

-3

2,8279

55

2

4

-2

2,0349

35

3

5

-1

1,5956

18

1

3

1

2,8186

90

4

2

0

2,0298

41

3

1

6

1,5677

14

2

0

3

2,8144

37

1

3

-5

2,0213

9

1

2

-8

1,5676

9

h

k

l

D

I

h

k

l

d

I

h

k

l

d

I

0

3

2

2,8010

65

3

2

3

2,0178

25

2

5

3

1,5536

13

3

0

1

2,7912

16

3

2

-5

2,0161

19

0

6

0

1,5527

9

3

0

-3

2,7889

12

2

4

1

2,0108

26

2

4

5

1,5405

13

1

3

-2

2,7539

36

1

2

-6

2,0059

50

3

3

5

1,5396

8

1

1

4

2,7257

8

2

1

5

2,0058

33

3

3

-7

1,5384

9

2

2

2

2,7240

78

4

2

-3

2,0046

8

6

1

-2

1,5243

8

2

1

3

2,6941

73

1

0

6

2,0011

22

4

4

2

1,5140

12

3

1

1

2,6737

72

0

3

5

1,9914

23

3

1

-3

2,6717

63

1

1

6

1,9564

23

Пример 2. Сольватированная форма арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

Осаждение или кристаллизация полиморфной модификации I из мононитрата сертаконазола (III) при температуре ниже 60°C в ацетоне или любой смеси (50:50, об./об.) ацетона с другим растворителем, под высокой температурой испарения, таким как метанол, этанол, толуол, 4-хлортолуол, уксусная кислота, этилацетат, хлороформ, вода, или их бинарная смесь, приводят к сольвату мононитрата арасертаконазола с ½ моль ацетона (IV). Кристаллографические данные полученного продукта представлены в Таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Кристаллические данные и особенности структуры для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

Молекулярная формула

C 20 H 16 Cl 13 N 3 O 4 S·0,5C 3 H 6 O

Молекулярная масса

510,67

Длина волны (Å)

0,71069

Кристаллическая система, пространственная группа

Моноклинная, Р2 1

Постоянные кристаллической решетки

А (Å)

15,3710(10)

В (Å)

9,7800(10)

С (Å)

17,5570(10)

(°)=

92,7800(10)

Объем (Å 3 )

2636,2(4)

Z, плотность (рассчитанная)

4, 1,287 мг/м 3

µ (мм -1 )

0,534

F(000)

512

Размер кристалла (мм)

0,1×0,1×0,2

диапазон

1,3-28,5 градусов

Диапазоны индекса

0 h 18, 0 k 12, -22 l 21

Отражения, собранные / Независимые отражения

5644/ 5033 [R(инт)=0,03]

Целостность при 2

87,4%

Данные/параметры

5033/596

Критерий соответствия F 2

1,98

Конечные R индексы [I>2sigma(I)]

R1=0,1001, wR2=0,301

Абсолютный параметр структуры

-0,02(10)

Наибольшее различие пика и ямы

0,38 и -0,47 е.A -3

Таблица 4

Интенсивности пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с ½ моль ацетона (IV)

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

1

0

0

15,3529

101

5

0

0

3,0706

109

3

1

-7

2,2338

19

0

0

2

8,7682

265

5

0

-1

3,0498

12

0

2

7

2,2296

14

0

1

1

8,5415

34

1

3

-2

3,0066

17

6

2

-2

2,2182

15

1

0

-2

7,7781

69

5

0

1

2,9999

28

4

1

6

2,2138

9

1

1

-1

7,5402

81

4

1

3

2,9891

34

3

0

7

2,2082

9

1

0

2

7,4597

76

1

3

2

2,9872

16

3

4

0

2,2061

17

1

1

1

7,3903

150

3

2

3

2,9813

90

6

1

-4

2,2002

26

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

2

0

-1

7,1610

9

2

2

4

2,9656

15

5

2

4

2,1973

23

2

0

1

6,9102

40

3

0

-5

2,9608

18

7

0

0

2,1933

17

0

1

2

6,5285

611

5

0

-2

2,9429

47

0

0

8

2,1920

20

1

1

-2

6,0876

23

5

1

0

2,9296

14

0

3

6

2,1762

14

2

1

0

6,0385

115

1

0

-6

2,8971

58

6

2

2

2,1725

8

1

1

2

5,9313

185

4

2

-2

2,8889

32

5

0

-6

2,1702

22

0

0

3

5,8454

18

5

1

1

2,8681

18

2

2

-7

2,1663

17

2

1

-1

5,7777

187

2

3

-2

2,8556

17

1

0

8

2,1555

8

2

1

1

5,6436

129

5

0

2

2,8551

9

3

4

-2

2,1501

17

2

0

2

5,6417

170

0

2

5

2,8500

11

5

3

2

2,1479

19

1

0

-3

5,5532

81

0

3

3

2,8472

12

4

2

-6

2,1412

36

1

0

3

5,3769

54

3

1

-5

2,8338

13

7

1

0

2,1401

22

2

1

-2

5,0643

122

4

1

-4

2,8330

9

0

1

8

2,1390

19

0

1

3

5,0175

9

2

3

2

2,8226

72

4

3

4

2,1331

21

3

0

-1

4,9781

30

1

2

-5

2,8222

15

1

1

-8

2,1323

18

0

2

0

4,8900

62

4

2

2

2,8218

24

2

2

7

2,1168

10

2

1

2

4,8869

111

5

1

-2

2,8181

14

1

4

4

2,1082

24

3

0

1

4,8499

57

3

2

-4

2,7983

32

7

0

2

2,1038

13

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

1

1

-3

4,8290

206

1

3

3

2,7876

10

7

1

-2

2,1021

14

2

0

-3

4,7633

17

1

1

-6

2,7778

19

2

3

6

2,0741

10

1

1

3

4,7117

191

5

0

-3

2,7743

10

2

4

-4

2,0699

15

0

2

1

4,7103

25

3

3

0

2,7495

9

6

1

-5

2,0687

12

1

2

0

4,6594

278

5

1

2

2,7407

12

4

4

0

2,0621

15

2

0

3

4,5456

24

1

1

6

2,7326

41

6

2

-4

2,0501

17

3

1

0

4,5344

196

3

3

-1

2,7272

20

5

2

5

2,0490

14

1

2

-1

4,5197

25

4

2

-3

2,7253

9

2

4

4

2,0448

12

3

0

-2

4,5163

186

3

1

5

2,7183

15

5

1

6

2,0228

15

1

2

1

4,4868

30

4

1

4

2,7104

10

0

4

5

2,0057

11

3

1

-1

4,4364

102

3

2

4

2,7081

16

7

2

0

2,0012

17

3

1

1

4,3450

70

2

2

-5

2,7068

8

4

3

5

1,9981

13

3

0

2

4,3294

260

3

3

1

2,7056

13

1

4

-5

1,9960

24

2

1

-3

4,2824

111

2

1

-6

2,6710

23

4

4

2

1,9958

15

1

0

-4

4,2706

216

3

3

-2

2,6433

69

5

0

-7

1,9889

25

1

0

4

4,1626

14

4

2

3

2,6418

12

0

3

7

1,9864

10

1

2

-2

4,1398

148

0

3

4

2,6160

25

6

2

4

1,9794

18

2

2

0

4,1243

116

3

3

2

2,6043

21

6

1

5

1,9792

8

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

3

1

-2

4,1002

30

5

2

0

2,6004

12

6

3

-2

1,9783

11

1

2

2

4,0896

224

2

1

6

2,5923

20

1

2

8

1,9723

9

0

1

4

4,0005

84

1

3

-4

2,5913

43

4

2

-7

1,9651

8

2

2

1

3,9916

229

5

0

-4

2,5744

16

5

3

4

1,9635

16

3

1

2

3,9588

895

5

1

3

2,5718

39

4

4

-3

1,9608

16

3

0

-3

3,9465

35

1

3

4

2,5666

23

7

1

-4

1,9601

14

1

1

-4

3,9138

327

3

2

-5

2,5327

49

3

4

4

1,9544

52

2

0

-4

3,8891

16

4

2

-4

2,5321

28

4

0

-8

1,9445

9

4

0

0

3,8382

44

5

2

-2

2,5215

16

6

2

-5

1,9424

9

1

1

4

3,8301

110

2

3

-4

2,4984

8

4

4

3

1,9290

13

4

0

-1

3,7880

286

1

0

-7

2,4918

19

2

4

5

1,9275

8

2

2

-2

3,7701

195

6

0

-2

2,4890

8

4

3

-6

1,9231

23

0

2

3

3,7507

17

6

1

0

2,4755

11

8

0

0

1,9191

9

2

2

2

3,6951

65

6

1

-1

2,4673

11

5

4

0

1,9127

10

1

2

-3

3,6699

30

5

2

2

2,4656

39

0

1

9

1,9109

14

3

1

-3

3,6598

118

3

3

3

2,4634

9

0

5

2

1,9091

11

1

2

3

3,6177

151

2

3

4

2,4546

10

1

5

-2

1,8969

18

2

1

-4

3,6138

98

1

0

7

2,4536

11

3

2

-8

1,8916

11

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

4

0

-2

3,5805

1000

4

1

5

2,4483

8

8

1

0

1,8832

11

4

1

0

3,5729

172

4

2

4

2,4434

9

5

4

-2

1,8806

12

3

2

0

3,5355

249

6

1

1

2,4354

16

7

1

-5

1,8666

13

4

1

-1

3,5323

172

6

0

2

2,4249

14

5

1

7

1,8619

10

3

1

3

3,5105

22

0

4

1

2,4216

16

8

1

-2

1,8595

15

0

0

5

3,5073

27

1

4

0

2,4146

13

8

0

2

1,8560

11

3

2

-1

3,4885

12

2

2

-6

2,4145

11

5

3

5

1,8555

9

2

1

4

3,4850

26

6

1

-2

2,4121

9

0

5

3

1,8549

17

4

1

1

3,4705

43

4

3

-2

2,4105

12

8

0

-3

1,8501

14

1

0

-5

3,4558

10

3

1

6

2,4099

28

2

5

2

1,8481

9

4

0

2

3,4551

193

1

4

-1

2,3945

34

6

1

6

1,8467

20

3

2

1

3,4435

65

1

4

1

2,3895

8

4

1

8

1,8319

15

3

0

-4

3,4122

57

0

3

5

2,3878

24

8

1

2

1,8235

10

2

2

-3

3,4121

12

5

1

4

2,3853

26

0

3

8

1,8191

15

4

1

-2

3,3622

134

4

0

-6

2,3816

12

8

1

-3

1,8179

13

2

2

3

3,3293

66

2

2

6

2,3559

20

7

3

-1

1,8176

16

3

2

-2

3,3177

58

2

0

7

2,3482

36

3

5

-2

1,7949

12

0

1

5

3,3014

36

1

3

5

2,3477

17

4

3

-7

1,7925

10

h

k

l

D

I

H

k

l

D

I

h

k

l

d

I

0

2

4

3,2643

191

2

4

0

2,3297

23

8

1

3

1,7681

11

1

1

-5

3,2583

13

1

4

2

2,3234

29

6

4

0

1,7677

9

4

1

2

3,2578

97

6

1

-3

2,3189

24

8

1

-4

1,7610

15

3

0

4

3,2524

9

2

4

-1

2,3138

8

4

5

0

1,7427

12

3

2

2

3,2415

30

6

0

3

2,3034

13

2

5

4

1,7323

11

3

1

-4

3,2217

9

3

3

4

2,3025

12

6

3

5

1,7177

10

0

3

1

3,2051

26

5

1

-5

2,3014

23

4

5

2

1,7022

9

1

1

5

3,1978

53

3

0

-7

2,2944

32

6

4

3

1,6766

11

1

3

0

3,1889

67

3

2

-6

2,2907

13

2

5

-5

1,6759

13

1

2

4

3,1697

72

4

0

6

2,2728

18

1

3

-9

1,6702

12

1

3

-1

3,1430

27

6

2

0

2,2672

12

9

1

1

1,6653

11

4

0

3

3,1393

21

6

2

-1

2,2609

8

3

4

7

1,6388

9

2

0

5

3,1332

79

2

4

-2

2,2598

18

9

0

-4

1,6165

12

1

3

1

3,1319

44

2

3

5

2,2590

18

9

2

0

1,6107

8

4

1

-3

3,1117

31

6

0

-4

2,2581

12

2

5

-6

1,5991

9

3

1

4

3,0862

18

0

4

3

2,2556

8

9

1

4

1,5447

9

2

1

-5

3,0844

58

2

4

2

2,2434

9

5

4

-7

1,5429

11

3

2

-3

3,0711

75

1

4

-3

2,2377

9

Сушка продукта при температуре 80°C приводит к полиморфной модификации I, тогда как при температуре >80°C также получается полиморфная модификация II, его доля зависит от времени сушки.

Пример 3. Полиморфная модификация II мононитрата арасертаконазола (III)

Полиморфная модификация II была получена нагреванием сольватированной формы с ½ моль ацетона (IV) при 81,2°C. Это значение соответствует температуре начала дифференциального термического анализа (ДТА) и термогравиметрии (ТГ). Полиморфная модификация II была также получена нагреванием полиморфной модификации I при 100°C в течение от 2 до 24 часов. ДТА, ТГ или дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показали указанное превращение. Точно так же полиморфная модификация II в чистой форме была получена кристаллизацией полиморфной модификации I или сольватированной формы (IV) в воде (Таблицы 5 и 6).

Таблица 5

Кристаллические данные и особенности структуры для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)

Молекулярная формула

C 20 H 16 Cl 3 N 3 O 4 S

Молекулярная масса

500,77

Длина волны (Å)

0,71069

Кристаллическая система, пространственная группа

Призматическая, Р2 1 2 1 2 1

Постоянные кристаллической решетки

A (Å)

9,3550(10)

B (Å)

9,5010(10)

C (Å)

25,3810(10)

Объем (E 3 )

2255,9(3)

Z, плотность (рассчитанная)

4, 1,474 мг/м 3

µ (мм -1 )

0,531

F(000)

1024

Размер кристалла (мм)

0,1×0,2×0,2

диапазон

1,60-25,00 градусов

Диапазоны индекса

0 h 11, 0 k 10, 0 l 30

Отражения, собранные / Независимые отражения

5610/1976 [R(инт)=0,10]

Целостность при 2

85,5%

Данные/параметры

1976/283

Критерий соответствия F 2

0,912

Конечные R индексы [I>2sigma(I)]

R1=0,048, wR2=0,104

R индексы (все данные)

R1=0,141, wR2=0,136

Абсолютный параметр структуры

-0,11(16)

Наибольшее различие пика и ямы

0,241 и -0,136 е.A -3

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Только эндотермический пик был зарегистрирован при 171.5°С, то есть характерный пик плавления в пределах диапазона 170-172°С, Фиг.2.

Таблица 6

Интенсивности пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственное распределение для полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)

h

k

l

d

I

H

k

l

d

I

h

k

l

d

I

0

1

1

8,8980

74

0

1

8

3,0093

27

1

1

11

2,1804

22

1

0

1

8,7777

40

1

3

0

2,9998

30

1

3

8

2,1797

20

0

1

2

7,6057

280

2

1

6

2,9792

45

1

2

10

2,1772

11

1

1

0

6,6660

14

1

3

1

2,9790

9

2

2

9

2,1529

10

1

1

1

6,4473

183

0

3

3

2,9660

26

0

4

5

2,1514

15

0

0

4

6,3453

85

2

2

4

2,9507

31

3

3

3

2,1491

9

0

1

3

6,3184

40

3

1

1

2,9428

141

3

2

7

2,1166

24

1

0

3

6,2749

10

1

3

2

2,9193

106

0

3

9

2,1061

18

1

1

2

5,9014

58

3

1

2

2,8852

41

1

4

5

2,0966

18

0

1

4

5,2767

100

0

2

7

2,8822

10

4

2

1

2,0911

26

1

0

4

5,2513

28

1

1

8

2,8647

10

4

2

2

2,0701

42

1

1

3

5,2360

636

0

3

4

2,8337

18

1

0

12

2,0630

8

0

2

0

4,7505

41

2

2

5

2,7861

23

1

3

9

2,0547

13

h

k

l

d

I

H

k

l

d

I

h

k

l

d

I

0

2

1

4,6694

16

2

1

7

2,7436

8

3

1

9

2,0427

32

2

0

1

4,6000

66

1

3

4

2,7120

37

4

2

3

2,0366

11

1

1

4

4,5960

225

0

3

5

2,6869

10

3

3

5

2,0355

20

0

1

5

4,4772

83

2

2

6

2,6180

10

1

2

11

2,0262

18

1

0

5

4,4617

160

2

3

1

2,6086

19

2

1

11

2,0219

36

0

2

2

4,4490

382

3

2

0

2,6069

10

1

1

12

2,0160

10

1

2

0

4,2357

21

1

1

9

2,5972

14

3

2

8

2,0142

27

0

0

6

4,2302

89

3

1

5

2,5589

11

2

4

4

2,0089

20

0

2

3

4,1422

312

3

2

2

2,5536

23

4

1

6

2,0009

10

2

1

1

4,1403

21

0

0

10

2,5381

9

0

3

10

1,9806

9

2

0

3

4,0935

18

0

3

6

2,5352

9

2

4

5

1,9545

8

1

1

5

4,0385

175

2

1

8

2,5308

9

3

1

10

1,9275

10

2

1

2

3,9843

44

2

3

3

2,5049

9

2

2

11

1,8971

17

0

1

6

3,8644

23

1

3

6

2,4470

10

4

3

1

1,8762

15

1

0

6

3,8544

171

2

3

4

2,4236

8

1

1

13

1,8737

12

0

2

4

3,8028

107

0

4

1

2,3649

12

3

4

2

1,8689

13

1

2

3

3,7875

45

3

0

7

2,3642

9

0

3

11

1,8649

9

2

0

4

3,7651

315

1

2

9

2,3474

12

1

5

2

1,8424

17

h

k

l

d

I

H

k

l

d

I

h

k

l

d

I

2

1

3

3,7594

176

2

3

5

2,3299

26

2

4

7

1,8287

10

1

1

6

3,5717

47

4

0

1

2,3289

10

5

1

2

1,8168

9

1

2

4

3,5229

31

3

2

5

2,3190

8

0

0

14

1,8129

31

2

1

4

3,5002

128

1

3

7

2,3113

10

5

1

3

1,7940

10

2

0

5

3,4398

34

3

1

7

2,2943

33

2

2

12

1,7858

9

0

1

7

3,3876

1000

1

4

1

2,2928

10

1

4

9

1,7834

16

1

0

7

3,3808

25

4

1

1

2,2619

12

4

3

5

1,7641

14

2

2

1

3,3046

159

0

3

8

2,2414

14

4

2

8

1,7501

9

1

2

5

3,2522

54

0

2

10

2,2386

9

1

1

14

1,7494

17

2

1

5

3,2344

10

2

0

10

2,2308

14

1

3

12

1,7286

20

2

2

2

3,2237

54

2

3

6

2,2289

10

2

5

3

1,7236

9

1

1

7

3,1852

32

3

3

0

2,2220

26

2

2

13

1,6846

10

0

0

8

3,1726

162

3

2

6

2,2193

36

5

1

6

1,6840

13

0

2

6

3,1592

77

3

3

1

2,2135

10

0

1

15

1,6659

12

2

2

3

3,1010

119

4

0

4

2,1944

29

3

5

2

1,6096

8

0

3

2

3,0728

39

3

3

2

2,1887

11

1

6

1

1,5583

9

Стабильность

Полиморфная модификация II была устойчива к влажности и при температуре ниже 150°C. Полиморфная модификация II оставалась устойчивой в ходе 1-месячного теста при температуре окружающей среды или влажности и после 1 дня при 25°C/80% относительной влажности (ОВ). Никакого перехода от полиморфной модификации II до полиморфной модификации I не наблюдалось во время указанного 1-месячного теста. Начало температуры эндотермического пика наблюдалось при 164,6°C, но первая зарегистрированная потеря массы началась при 176°C по данным анализа ДТА. Полиморфная модификация II, помещенная в печь при 150°C, начинала разлагаться через 2 часа.

Пример 4. Определение объемной плотности и плотности прессовки

Определение объемной плотности и плотности прессовки было выполнено с помощью объемометра Stampf STAV 2003, оборудованного стеклянной мерной колбой на 100 мл.

Процедура

Колбу заполняют до объема между 50 и 100 мл тестируемым образцом, регистрируют объем, занятый образцом перед тестом (мл), выполняют 2500 ударов объемометром, регистрируют объем, занятый после теста (мл), и взвешивают количество проанализированного образца (г).

Вычисление

- Объемная плотность (г/мл)=вес/начальный объем

- Плотность прессовки (г/мл)=вес/конечный объем

Результаты

Таблица 7

Объемная плотность и плотность прессовки полиморфной модификации I и полиморфной модификации II мононитрата арасертаконазола (III)

Полиморфная модификация I

Полиморфная модификация II

Объемная плотность (г/мл)

0,78

0,39

Плотность прессовки (г/мл)

1,08

0,53

Пример 5. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме крема (100 г)

Полиморфная модификация II

мононитрата арасертаконазола (III)

1,00 г

Пальмитиновой и стеариновой кислоты моно-

и диглицерид

6,00 г

Цетостеариловый спирт с 20 моль этиленоксида

1,00 г

Сложный эфир децила олеиновой кислоты

5,00 г

Моноэтаноламин ундециленовой кислоты

2,00 г

Карбомер

1,00 г

Триэтаноламин

0,60 г

Метилпарабен

0,15 г

Пропилпарабен

0,05 г

Дистиллированная вода, необходимая до

100,00 г

Пример 6. 1%-ная фармацевтическая композиция в форме геля (100 г)

Полиморфная модификация II

мононитрата арасертаконазола (III)

1,00 г

Пропиленгликоль

10,00 г

Карбомер

1,00 г

Твин 20

0,10 г

Феноксиэтанол

0,35 г

ЭДТА, двунатриевый

0,15 г

Лимонная кислота

0,25 г

1 н. гидроокись натрия

1,50 г

Триэтаноламин

1,55 г

Дистиллированная вода, необходимая до

100,00 г

Формула изобретения

1. Полиморфная модификация II противогрибкового соединения формулы (III):

характеризующаяся диапазоном температуры плавления 170-172°С, следующими кристаллографическими характеристиками:

Длина волны ( )

0,71069

Кристаллическая система, пространственная группа

Призматическая, P2 1 2 1 2 1

Постоянные кристаллической решетки

А ( )

9,3550(10)

В ( )

9,5010(10)

С ( )

25,3810(10)

Объем ( 3 )

2255,9(3)

Z, Плотность (рассчитанная)

4, 1,474 мг/м 3

µ (мм -1 )

0,531

F(000)

1024

Размер кристалла (мм)

0,1×0,2×0,2

Диапазон

1,60-25,00 градусов

Диапазоны индекса

0 h 11,0 k 10, 0 1 30

Отражения собранные / Независимые отражения

5610/1976 [R(int)=0,10]

Целостность при 2

85,5%

Данные/параметры

1976/283

Критерий соответствия F 2

0,912

Финальные R индексы [I>2sigma(I)]

R1=0,048, wR2=0,104

Индексы R (все данные)

R1=0,141, wR2=0,136

Абсолютный параметр структуры

-0,11(16)

Наибольшее различие пика и ямы

0,241 и -0,136 e.A -3

и следующими интенсивностями пика дифракции рентгеновских лучей на порошке и пространственным распределением:

h k l

D

I

h k l

d

I

h k l

I

I

0 1 1

8,8980

74

0 1 8

3,0093

27

1 1 11

2,1804

22

1 0 1

8,7777

40

1 3 0

2,9998

30

1 3 8

2,1797

20

0 1 2

7,6057

280

2 1 6

2,9792

45

1 2 10

2,1772

11

h k l

D

I

h k l

d

I

h k l

d

I

1 1 0

6,6660

14

1 3 1

2,9790

9

2 2 9

2,1529

10

1 1 1

6,4473

183

0 3 3

2,9660

26

0 4 5

2,1514

15

0 0 4

6,3453

85

2 2 4

2,9507

31

3 3 3

2,1491

9

0 1 3

6,3184

40

3 1 1

2,9428

141

3 2 7

2,1166

24

1 0 3

6,2749

10

1 3 2

2,9193

106

0 3 9

2,1061

18

1 1 2

5,9014

58

3 1 2

2,8852

41

1 4 5

2,0966

18

0 1 4

5,2767

100

0 2 7

2,8822

10

4 2 1

2,0911

26

1 0 4

5,2513

28

1 1 8

2,8647

10

4 2 2

2,0701

42

1 1 3

5,2360

636

0 3 4

2,8337

18

1 0 12

2,0630

8

0 2 0

4,7505

41

2 2 5

2,7861

23

1 3 9

2,0547

13

0 2 1

4,6694

16

2 1 7

2,7436

8

3 1 9

2,0427

32

2 0 1

4,6000

66

1 3 4

2,7120

37

4 2 3

2,0366

11

1 1 4

4,5960

225

0 3 5

2,6869

10

3 3 5

2,0355

20

0 1 5

4,4772

83

2 2 6

2,6180

10

1 2 11

2,0262

18

1 0 5

4,4617

160

2 3 1

2,6086

19

2 1 11

2,0219

36

0 2 2

4,4490

382

3 2 0

2,6069

10

1 1 12

2,0160

10

1 2 0

4,2357

21

1 1 9

2,5972

14

3 2 8

2,0142

27

0 0 6

4,2302

89

3 1 5

2,5589

11

2 4 4

2,0089

20

h k l

D

I

h k l

d

I

h k l

d

I

0 2 3

4,1422

312

3 2 2

2,5536

23

4 1 6

2,0009

10

2 1 1

4,1403

21

0 0 10

2,5381

9

0 3 10

1,9806

9

2 0 3

4,0935

18

0 3 6

2,5352

9

2 4 5

1,9545

8

1 1 5

4,0385

175

2 1 8

2,5308

9

3 1 10

1,9275

10

2 1 2

3,9843

44

2 3 3

2,5049

9

2 2 11

1,8971

17

0 1 6

3,8644

23

1 3 6

2,4470

10

4 3 1

1,8762

15

1 0 6

3,8544

171

2 3 4

2,4236

8

1 1 13

1,8737

12

0 2 4

3,8028

107

0 4 1

2,3649

12

3 4 2

1,8689

13

1 2 3

3,7875

45

3 0 7

2,3642

9

0 3 11

1,8649

9

2 0 4

3,7651

315

1 2 9

2,3474

12

1 5 2

1,8424

17

2 1 3

3,7594

176

2 3 5

2,3299

26

2 4 7

1,8287

10

1 1 6

3,5717

47

4 0 1

2,3289

10

5 1 2

1,8168

9

1 2 4

3,5229

31

3 2 5

2,3190

8

0 0 14

1,8129

31

2 1 4

3,5002

128

1 3 7

2,3113

10

5 1 3

1,7940

10

2 0 5

3,4398

34

3 1 7

2,2943

33

2 2 12

1,7858

9

0 1 7

3,3876

1000

1 4 1

2,2928

10

1 4 9

1,7834

16

1 0 7

3,3808

25

4 1 1

2,2619

12

4 3 5

1,7641

14

2 2 1

3,3046

159

0 3 8

2,2414

14

4 2 8

1,7501

9

h k l

D

I

h k l

d

I

h k l

d

I

1 2 5

3,2522

54

0 2 10

2,2386

9

1 1 14

1,7494

17

2 1 5

3,2344

10

2 0 10

2,2308

14

1 3 12

1,7286

20

2 2 2

3,2237

54

2 3 6

2,2289

10

2 5 3

1,7236

9

1 1 7

3,1852

32

3 3 0

2,2220

26

2 2 13

1,6846

10

0 0 8

3,1726

162

3 2 6

2,2193

36

5 1 6

1,6840

13

0 2 6

3,1592

77

3 3 1

2,2135

10

0 1 15

1,6659

12

2 2 3

3,1010

119

4 0 4

2,1944

29

3 5 2

1,6096

8

0 3 2

3,0728

39

3 3 2

2,1887

11

1 6 1

1,5583

9

где h, k, l - плоскостные индексы; d - межплоскостное расстояние; I - абсолютная интенсивность.

2. Модификация по п.1, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показывающей эндотермический пик при 171,5°С.

3. Модификация по п.1, которая является лечебным или профилактическим средством против кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами.

4. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с 1 / 2 моля ацетона, формулы (IV)

при температуре 81,2°С.

5. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий нагревание полиморфной модификации I указанного соединения при 100°С в течение от 2 до 24 ч.

6. Способ получения полиморфной модификации по п.1, включающий кристаллизацию полиморфной модификации I или сольватированной формы арасертаконазола мононитрата с 1 / 2 моля ацетона (IV) в воде.

7. Применение полиморфной модификации по п.1 при изготовлении фармацевтической композиции для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных.

8. Применение полиморфной модификации по п.1 для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами.

9. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики кожных инфекций и инфекций слизистой оболочки, вызванных грибками и/или дрожжами у людей или домашних животных, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

10. Сельскохозяйственная композиция для лечения или профилактики заболеваний сельскохозяйственных культур, вызванных грибками и/или дрожжами, включающая полиморфную модификацию по п.1 и по меньшей мере один приемлемый с точки зрения сельского хозяйства носитель.

РИСУНКИ