Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Патент на изобретение №2477283

(19)

RU

(11)

2477283

(13)

C1

(51) МПК C07D493/08 (2006.01)

A61K31/335 (2006.01)

A61P29/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Статус: по данным на 06.03.2013 - нет данных Пошлина:

(21), (22) Заявка: 2012107053/04, 27.02.2012

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

27.02.2012

Приоритет(ы):

(22) Дата подачи заявки: 27.02.2012

(45) Опубликовано: 10.03.2013

(56) Список документов, цитированных в отчете о

поиске: Сюбаев Р.Д. и др. Хим. - фарм. журн. -1986, т.20, 1, с.33-39. RU 2024512 С1, 15.12.1994.

Адрес для переписки:

630090, г.Новосибирск-90, пр. Ак. Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН, Отдел ИСиИ, Е.И. Витяевой

(72) Автор(ы):

Толстикова Татьяна Генриховна (RU),

Павлова Алла Викторовна (RU),

Морозова Екатерина Александровна (RU),

Михальченко Оксана Станиславовна (RU),

Ильина Ирина Викторовна (RU),

Корчагина Дина Владимировна (RU),

Волчо Константин Петрович (RU),

Салахутдинов Нариман Фаридович (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

(54) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1,

обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине. Соединение формулы 1 обладает низкой токсичностью и синтезируется из доступного природного соединения -пинена. 4 пр., 2 табл.

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-4,8-эпоксихромену общей формулы 1 (включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы):

обладающему анальгезирующей активностью.

Известны анальгезирующие средства, являющиеся по фармакологическому действию ненаркотическими анальгетиками, такие как ацетилсалициловая кислота, анальгин и другие [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. М.: Медицина. 2007]. Данные по активности на модели «уксусные корчи» (ЕД 50 ), острой токсичности (ЛД 50 ) и индексу селективности (SI=ЛД 50 /ЭД 50 ) ряда известных лекарственных средств приведены в [Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим.-фарм. журн. 1986. Т.20. 1. С.33-39] и отражены в таблице 1.

Таблица 1

Токсичность и анальгетическое действие известных препаратов

Препарат

ЭД 50 , мг/кг

ЛД 50 , мг/кг

SI

Ацетилсалициловая кислота

155

1600

10.3

Анальгин

55

3300

60.0

Диклофенак натрия

5

370

74.0

Недостатками ацетилсалициловой кислоты являются низкое селективное обезболивающее действие и гастротоксичность; анальгина - возможное угнетение кроветворения, вплоть до полного агранулоцитоза.

Наиболее близким аналогом по фармакологическому действию к заявляемому средству, является диклофенак натрия [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М: АстраФармСервис. 2002. 3-90.].

Недостатками диклофенака натрия являются желудочно-кишечные расстройства и гастротоксичность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании нового соединения, обладающего анальгезирующей активностью.

Поставленная задача решается 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4a,5,8,8a-гексагидро-2H-4,8-эпоксихроменом общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:

Соединение 1 не было ранее описано в литературе, оно может быть синтезировано в соответствии со схемой 1 взаимодействием 3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 с 2,4,5-триметоксибензальдегидом 2 в присутствии кислотного катализатора, например монтмориллонитовой глины, с использованием растворителя, предпочтительно хлористого метилена, или в отсутствие растворителя. В качестве еще одного межмолекулярного продукта в этой реакции образуется соединение 4.

Для получения соединения 1 в виде различных стереоизомеров, в том числе и в оптически активном виде, можно использовать в качестве исходных веществ различные пространственные изомеры соединения 3, в том числе и обладающие оптической активностью.

Соединение 4 также может быть превращено в соединение 1 выдерживанием соединения 4 в присутствие кислотного катализатора, например монтмориллонитовой глины, предпочтительно в присутствии альдегида 2.

Соединение 3, в том числе и в оптически активном виде, может быть синтезировано в соответствии со схемой 2 исходя из монотерпена -пинена 5, широко распространенного в отечественном растительном сырье, с использованием доступных реагентов по ранее описанным методикам [Ardashov O.V., Pavlova A.V., Il'ina I.V., Morozova E.A., Korchagina D.V., Karpova E.V., Volcho K.P., Tolstikova T.G., Salakhutdinov N.F. Highly potent activity of (1R,2R,6S)-3-methyl-6-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-3-ene-1,2-diol in animal models of Parkinson's disease. J. Med. Chem. 2011, 54, 3866-3874].

Острая токсичность соединения 1 определялась на белых беспородных мышах массой 20-22 г при однократном внутрижелудочном введении по методу Кербера. Показано, что соединение 1 является низкотоксичным веществом, его ЛД 50 превышает 1500 мг/кг.

Анальгетическая активность соединения 1 изучалась на моделях висцеральной боли «уксусные корчи» и термического раздражения «горячая пластинка» путем однократного введения в дозах 10, 20 и 30 мг/кг.

«Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин.

«Горячая пластинка» - тест, характеризующий термическое раздражение. Животных помещали на медную пластину, T=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации» в секундах.

Из данных таблицы 2 видно, что соединение 1 проявляет высокую анальгетическую активность на обеих моделях. Соединение 1 блокирует развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты, и увеличивает время до первой «вокализации» в тесте «горячая пластинка» по сравнению с контролем.

Таблица 2

Анальгетическое действие соединения 1.

«Горячая пластина» латентное время (сек)

контроль

10 мг/кг

20 мг/кг

30 мг/кг

ЭД 50

SI

9.8±0.7

16.3±1.3**

13.1±0.5*

16.8±1.8*

25 мг/кг

>60

«Уксусные корчи» кол-во

контроль

10 мг/кг

20 мг/кг

30 мг/кг

ЭД 50

SI

14.5±1.1

9.4±2.3

7.5±1.6*

5.8±1.5**

22 мг/кг

>68

* P<0.01; ** P<0.001 по сравнению с контрольной группой

Установлено, что ЭД 50 соединения 1 в тесте «горячая пластинка» составляет 25 мг/кг, а в тесте «уксусные корчи» - 22 мг/кг. Учитывая, что ЛД 50 соединения 1 превышает 1500 мг/кг, индекс селективности SI соединения 1 превышает 60 в тесте «горячая пластинка» и 68 - в тесте «уксусные корчи».

Исходя из вышесказанного можно заключить, что соединение 1 сочетает высокую анальгетическую активность с низкой токсичностью и может после проведения соответствующих испытаний использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента низкотоксичных высокоэффективных анальгезирующих лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (2S,4R,4aR,8S,8aR)-4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2H-4,8-эпоксихромена 1 по схеме 1.

К суспензии 3 г глины в 10 мл CH 2 Cl 2 прибавили 0.8 г 2,4,5-триметоксибензальдегида 2, затем раствор 0.7 г (1R,2R,6S)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диола 3 в 20 мл CH 2 Cl 2 . Реакционную смесь выдержали в течение 10 мин, растворитель отогнали, выдержали 7 суток при комнатной температуре. Добавили 20 мл этилацетата, катализатор отфильтровали, растворитель отогнали. Остаток делили на колонке с 12 г силикагеля, элюент - градиент этилацетата в гексане, содержащий от 0 до 100% этилацетата. Получили 0.217 г (15%) соединения 1 и 0.616 г (40%) (2S,4S,4aR,8aR)-2-(2,4,5-триметоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-хромен-4,8-диола 4.

Соединение 1. Спектр ЯМР 1 H (CDCl 3 ): 1.36 (с, Ме(17)); 1.52 (дд, J(4a,4e)=13.1 Гц, J(4a,3a)=10.6 Гц, H a -C(4)); 1.75 (м, все J 2.5 Гц, Me(18)); 1.91 (дд, J(4е,4a)=13.1 Гц; J(4e,3a)=4.2 Гц, H e -C(4)); 2.08 (ш.д, J(6,7)=5.6 Гц; H-C(6)); 2.37 (д.д.д.к, J(7,7 )=18.6 Гц, J(7,6)=5.6 Гц, J(7,8)=3.0 Гц, J(7,18)=2.2 Гц, H-C(7)); 2.53 (дм, J(7,7 )=18.6 Гц, H -C(7)); 3.77 (c, ОМе(19)); 3.84 (c, ОМе(21)); 3.85 (с, OMe(20)); 4.25 (ш.с, H-C(10)); 4.44 (д, J(1,6)=1.2 Гц, H-C(1)); 5.13-5.17 (м, H-C(8)); 5.42 (дд, J(3a,4а)=10.6 Гц; J(3a,4e)=4.2 Гц, H a -C(3)); 6.47 (c, H-C(13)); 7.01 (c, H-C(16)). Спектр ЯМР 13 С (CDCl 3 ): 81.07 (д, C(1)); 68.21 (д, C(3)); 45.69 (т, C(4)); 83.33 (c, C(5)); 45.66 (д, C(6)); 28.20 (т, C(7)); 120.66 (д, C(8)); 139.86 (c, C(9)); 80.21 (д, C(10)); 122.15 (c, C(11)); 150.31 (c, C(12)); 97.44 (д, C(13)); 148.54 (c, C(14)); 143.20 (c, C(15)); 110.67 (д, C(16)); 21.48 (к, C(17)); 20.91 (к, C(18)); 56.27 (к, C(19)); 56.07 (к, C(20)); 56.51 (к, C(21)). HR-MS: 346.1774 (M + , C 20 H 26 O 5 , расчетное значение 346.1774).

Соединение 4. Спектр ЯМР 1 H (CDCl 3 ): 1.52 (с, Me(17)); 1.68 (ддд, J(4е,4a)=13.2 Гц, J(4e,3a)=2.7 Гц, J(4e,6)=1.1 Гц, H e -C(4)); 1.77-1.85 (м, H-C(6), H a -C(4)); 1.81 (м, все J 2.5 Гц, Me(18)); 2.15-2.20 (м, 2Н-C(7)); 3.78 c, 3.79 c, 3.84 c, (3 OCH 3 ); 3.81 (дд, J(1e,6)=2.4 Гц, J(1e,10е)=2.0 Гц, H e -C(1)); 3.90 (ш.с, H e -C(10)); 4.76 (дд, J(3a,4а)=11.4 Гц, J(3a,4e)=2.7 Гц, H a -С(3)); 5.63-5.67 (м, H-C(8)); 6.46 (c, H-C(13)); 6.88 (c, H-C(16)). Спектр ЯМР 13 C (CDCl 3 ): 77.72 (д, C(1)); 71.58 (д, C(3)); 41.87 (т, C(4)); 71.16 (с, C(5)); 38.50 (д, C(6)); 22.71 (т, C(7)); 124.58 (д, C(8)); 131.43 (с, C(9)); 70.61 (д, C(10)); 122.09 (с, C(11)); 150.24 (с, C(12)); 97.67 (д, C(13)); 149.03 (с, C(14)); 143.31 (с, C(15)); 111.10 (д, C(16)); 27.00 (к, C(17)); 20.67 (к, C(18)); 56.49 (к, C(19)); 56.07 (к, C(20)); 56.77 (к, C(21)).

Пример 2. Получение соединения 1 циклизацией соединения 4.

К суспензии 0.8 г глины в 15 мл CH 2 Cl 2 прибавили 0.2 г альдегида 2, затем раствор 0.2 г соединения 4 в 15 мл CH 2 Cl 2 , растворитель отогнали, реакционную смесь выдержали в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавили 20 мл этилацетата, катализатор отфильтровали, получили смесь, соотношение соединений 4 и 1 составило 4:1 (данные ГЖХ-МС).

Пример 3. Исследование анальгетической активности соединения 1 в тесте «уксусные корчи».

Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Исследуемые агенты вводили однократно внутрижелудочно в дозах 10, 20 и 30 мг/кг за час до воспроизведения модели. Контролем являлись животные с введением только уксусной кислоты. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты приведены в таблице 2.

Установлено, что соединение 1 проявляет высокую анальгетическую активность на модели «уксусные корчи», блокируя развитие болевого эффекта, вызванного введением уксусной кислоты. ЭД 50 соединения 1 в тесте «уксусные корчи» составляет 22 мг/кг.

Пример 4. Исследование анальгетической активности соединений общей формулы 1 в тесте «горячая пластинка».

Опыты проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Животных помещали на медную пластину T=54°C. Эффект оценивали по продолжительности нахождения животного на горячей пластине до первой «вокализации», в секундах.

Исследуемые агенты вводились однократно внутрижелудочно в дозах 10, 20 и 30 мг/кг за час до воспроизведения модели. Контрольным животным вводили соответствующий растворитель. Результаты приведены в таблице 2.

В тесте «горячая пластинка» соединение 1 проявило высокий анальгетический эффект, его ЭД 50 составляет 25 мг/кг.

Формула изобретения

4,7-Диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромен общей формулы 1, включая его пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:

обладающий анальгезирующей активностью.