Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
5,7-ДИОКСИ-2-МЕТИЛ-8-/4-(3-ОКСИ-1-(1-ПРОПИЛ)ПИПЕРИДИНИЛ/-4Н- 1-БЕНЗОПИРАН-4-ОН ИЛИ ЕГО СТЕРЕОИЗОМЕРЫ ИЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
5,7-ДИОКСИ-2-МЕТИЛ-8-/4-(3-ОКСИ-1-(1-ПРОПИЛ)ПИПЕРИДИНИЛ/-4Н- 1-БЕНЗОПИРАН-4-ОН ИЛИ ЕГО СТЕРЕОИЗОМЕРЫ ИЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

5,7-ДИОКСИ-2-МЕТИЛ-8-/4-(3-ОКСИ-1-(1-ПРОПИЛ)ПИПЕРИДИНИЛ/-4Н- 1-БЕНЗОПИРАН-4-ОН ИЛИ ЕГО СТЕРЕОИЗОМЕРЫ ИЛИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, в качестве противовоспалительного средства. Сущность изобретения: продукты: 5,7-диокси-2-метил-8/4-/3-окси-1/-/1-пропил/пиперидинил/-4H- 1-бинзопиран-4-он ф-лы 1 или его стереоизомеры, или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Реагент 1: соединение ф-лы 2, где R1 - метил или ацетил. Реагент 2: цианобромид. Реагент 3: разбавленная минеральная кислота или разбавленная гидроокись щелочного металла. Реагент 4: н-пропилгалогенид. Условия реакции: в среде органического растворителя.


2 c. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2068415
Класс(ы) патента: C07D405/04, A61K31/445
Номер заявки: 5011250/04
Дата подачи заявки: 09.04.1992
Дата публикации: 27.10.1996
Заявитель(и): Хехст АГ (DE)
Автор(ы): Рамачандра Ганапати Наик[IN]; Шрикант Васюдев Рао[IN]; Афтаб Давудбхаи Лакдавала[IN]; Мандакини Виталрао Широле[IN]; Банси Лал[IN]; Ноэл Джон де Суза[IN]; Юрген Блумбах[DE]
Патентообладатель(и): Хехст АГ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1- (1-пропил)пиперидинил-4Н-1-бензопиран-4-ону (соединению формулы I), его получению и применению.
Изобретение касается также различных стереоизомеров соединения формулы I и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выбранным из числа гидрохлоридов, гидробромидов, сульфатов, фосфатов, ацетатов, оксалатов, тартратов, цитратов, малеатов или фумаратов.

Соединения, сходные с соединением формулы I, уже известны.
1. Заявка на Европейский патент N 0137193 описывает соединения формулы II, где Х заместители, и аддитивные соли в форме различных стереоизомеров и их применение в качестве антивоспалительных средств и иммуномодуляторов.
2. Заявка N 0241003 в Европейское патентное ведомство описывает соединения формулы III, в котором R1 представляет алкил, арил и т.п. R5 представляет алкил, арил и т.п. а Х кислотно-аддитивные соли, и их применение в качестве антивоспалительных средств, анальгетиков и иммуномодуляторов.
3. В статье Harmon A. Weiss U. and Silverton I.C. (Tetrahedron Letters, 721, 1979) описаны соединения формулы II, где Х отсутствует, а сами соединения не обладают биологической активностью.
4. В статье Ramachandra G. Naik et al. (Tetrahedron Letters, 44 (7), стр. 2081) описаны соединения формулы II, их синтез и антивоспалительная активность.
Соединение формулы I подпадает под определение соединений, описанных в Европейской патентной заявке N 0241003. Однако неожиданно оказалось, что оно обладает значительно более выраженной противовоспалительной активностью на моделях острого воспалительного процесса и характеризуется наличием ранее неизвестных свойств при испытании на моделях хронического процесса. Эти свойства не типичны для всего класса соединений, описываемых в заявке N 0241003. Отсутствуют они и у соединений, описанных в Европейской патентной заявке N 0137193.
Хронический воспалительный процесс, моделируемый например на крысах с наведенным артритом, отражает характер этого заболевания у человека, тогда как на моделях острого воспаления можно изучать только симптомы ранних стадий этого состояния у больных. Соединение формулы I превосходит известные соединения с точки зрения эффективности при лечении таких хронических воспалительных состояний, как артрит, ревматизм и т.п.
Изобретение относится к следующим соединениям формулы I. (См. таблицу 1). Изобретение также относится к аддитивным солям этих соединений. Предпочтительны соединения, имеющие цис-конфигурацию между 3'-OH-группировкой и хромоновым кольцом. Наиболее предпочтительны следующие соединения:
1. цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил)-4Н-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид
2. цис(-)-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил-4Н-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид
3. цис(±)-5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он и его гидрохлорид
Другим аспектом данного изобретения является способ получения соединения формулы I, при котором соединение формулы IV

где R1 представляет метил или ацетил, сначала (А) обрабатывают цианоген галогенидом для получения соединения формулы V

где R1 представляет метил или ацетил,
а соединение формулы V, где R1 представляет метил, затем (В) обрабатывают разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла для получений соединения формулы VI

где R1 представляет метил,
или соединение формулы V, в котором R1 представляет ацетил, обрабатывают (С) разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла для получения соединения формулы VI, в котором R1 представляет Н,
а соединение формулы VI, в котором R1 представляет метил, обрабатывают (Д) n-пропилгалогенидом для получения соединения формулы VII

где R1 представляет метил, которое затем преобразуют в соединение формулы I посредством нагревания с пиридиний-HCl или соединение формулы VI, в котором R1 представляет Н, обрабатывают (Е) n-пропилгалогенидом с целью получения соединения формулы I.
Получение соединения формулы IV осуществляют методами, описанными в заявке в Европейское патентное ведомство N 0241003 и в статье Ramachandra G. Naik et al (Tetrahedron, 44, 7, 2081).
Стадию А вышеописанного процесса желательно осуществлять с использованием цианоген-бромида в присутствии таких оснований, как углекислый калий, в инертном растворителе, например в хлороформе.
Для осуществления стадий B и C используют такие минеральные кислоты, как соляная кислота, или такие гидроокиси щелочных металлов, как гидроокись натрия.
На стадиях Д и Е желательно использовать n-пропилбромид (в качестве n-пропилгалогенида) в присутствии такого основания, как углекислый калий, в инертном растворителе, например в диметилформамиде.
Разнообразные стереоизомеры получают из стереоизомерно чистых исходных продуктов либо применяют очистку конечного продукта формулы I с помощью методики, описанной в Европейской патентной заявке N 0241003 или других известных методов.
Еще одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические препараты, содержащие активное количество соединения формулы I, а также применение этого соединения для лечения ревматизма, артрита и других хронических воспалительных заболеваний.
Эти фармацевтические средства получают и применяют в соответствии с существующими методами.
Изобретение иллюстрируется и характеризуется следующими примерами и формулой изобретения.
Пример 1. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4'-/3'-ацетокси-1'-циано) пиперидинил/-4H-бензопиран-4-он (Y, R1 CH3).
5 г цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4'- (3'-ацетокси-1'-метил)-пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-она перемешивали с уксусным ангидридом (35,0 мл) и ацетатом натрия (5,0 г) при 80o в течение 12 ч. Затем в полученную смесь добавляли воду и экстрагировали продукт CHCl3. Объединенные хлороформные экстракты подсушивали, а остатки растворителя удаляли под вакуумом. Образовавшийся твердый материал (5 г) разбавляли CH2Cl (20,0 мл), после чего добавляли цианоген-бромид (5,60 г) вместе с углекислым калием (7,40 г). Через 2 ч добавляли воду, а продукт реакции экстрагировали хлороформом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В конечном итоге получали 4,20 г искомого вещества с точкой плавления 60 61oC.
(α)20Hg 46,82o (C, 0,831 в метаноле).
Пример 2. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси)пиперидинил/-4H- 1-бензопиран-4-он (VI, R1 CH3).
1,0 г цис(-)-5,7-диметокси-8-/4'-(3'-ацетокси-1'-циано) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-она перемешивали с 2NHCl (50,0 мл) на протяжении 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением раствора углекислого натрия и экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт подсушивали и концентрировали. Остаток очищали посредством кристаллизации, получая искомый продукт с температурой плавления 238 239o при выходе 0,630 г.
(α)20Hg 130,0o (C, 0,411 в метаноле).
Пример 3. Цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси)-1'-(1"-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он (VII, R1 CH3).
2,80 г цис(-)-5,7-диметокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-3-она в безводном диметилформамиде (20,0 мл) перемешивали с углекислым калием (4,0 г) и 1-пропилбромидом (1,18 г) при комнатной температуре на протяжении 4 часов. Реакционную смесь подвергали фильтрованию, а полученный остаток промывали хлороформом. Объединенные экстракты концентрировали, а остаток хроматографировали на колонках из силикагеля, получая 2,8 г искомого продукта.
(α)20Hg -54,95o (C, -0,740 в метаноле).
Пример 4. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси-1'-(1"-пропил) пиперидинил/-4H-1-бензопиран-4-он (I)
Диметоксипроизводное, полученное, как описано в примере 3 (1,0 г), нагревали с пиридин-гидрохлоридом (10 г) и хинолином (1 мл) при 180oC на протяжении 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, добавляли в нее насыщенный раствор углекислого натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты подсушивали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,650 г искомого продукта с температурой плавления 237 234oC.
(α)20Hg +29,66o (С, 0,647 в метаноле).
Пример 5. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси-1') пиперидинил-4H-1-бензопиран-4н-он (I). Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-/4'-(3'-окси)пиперидинил-4Н -1-бензопиран-4Н-он (0,26 г) в безводном диметилсульфоксиде (20,0 мл) перемешивали с углекислым калием (4,0 г) и 1-пропилбромидом (1,18 г) при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, а полученный остаток отмывали хлороформом. Объединенные органические экстракты концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате получали 0,24 г искомого соединения с температурой плавления 237 - 238oC. (α)20Hg 30,1o (C, 0,61 в метаноле).
В нижеследующих параграфах иллюстрируется преимущество соединения согласно настоящему изобретению над ранее описанными аналогичными соединениями. Для удобства предпочтительное соединение N 1 в таблице 1 обозначено буквой "А". Оно рассматривается в качестве репрезентативного соединения и может служить примером при проведении такого рода исследований. Соединение формулы II, в котором Х представляет HCl, описанное ранее в Европейской патентной заявке N 0137193, обозначено буквой "В". Оно является одним из наиболее активных агентов. Соединение, описанное в Европейской патентной заявке N 0241003, с формулой III, в котором R1 представляет Ph, R2 водород, R5 CH3, а Х HCl, обозначено буквой "С".
1. Модель острого воспаления. Системное противовоспалительное действие на индуцированный каррагенином отек лапы у крыс.
Крыс-самцов линии Чарлз-Фостер весом 120 150 г на протяжении 18 ч содержали в отсутствии корма при свободном доступе к питьевой воде. Тестируемое соединение суспендировали в твине-80 и 0,5% КМЦ и вводили крысам перорально. Контрольные животные получали твин-80 с 0,5%-ной КМЦ в 0,05 мл 0,5%-ной суспензии каррагенина, которую вводили под кожу подошвенной области задней левой ноги. До и через 3 и 6 ч после введения каррагенина измеряли объем лапы, используя для этого дифференциальный объемометр Maclab. Уменьшение объема лапы в процентах рассчитывали с помощью следующего уравнения:

Величину ЕД50 рассчитывали, используя кривую зависимости реакции от дозы. В каждой группе использовали по 6 крыс. Полученные результаты суммированы в таблице 2.
Терапевтическая эффективность соединения А была явно выше чем у соединений В или С.
2. Индуцированный адьювантом артрит (развивающийся) у крыс. Методика.
Самок крыс линии Чарлз-Фостер весом 150 180 г подразделяли на группы (по 10 животных в группе). Каждой из крыс внутрикожно, в основание хвоста вводили 10 мкл 1% -ной суспензии Мусовас teriumtubereulli в парафиновом масле. Тестируемый препарат начинали вводить с дня индукции артрита. Общая продолжительность инъекций 21 день. В течение того же периода и накануне введения суспензии адьюванта определяли вес тела каждой крысы. Объем обеих задних лап определяли в день инъекции, а затем ежедневно с 7-го дня до окончания эксперимента.
Результаты. Соединение В вводили ежедневно в дозах 3, 9, 18 и 27 мг/кг на протяжении 21 дня (перорально). Наблюдали двухфазную реакцию. Ежедневное пероральное введение препарата в дозах 3 или 9 мг/кг соответственно на 58,6 и 64,9% усиливало вторичную реакцию пораженной ткани. В дозе 18 мг/кг при том же пути введения препарат значительно подавлял проявления артрита, однако у крыс этой группы отмечали симптомы цитотоксического действия соединения В (снижение веса и тяжелая диарея). При введении соединение В в дозе 27 мг/кг/день все животные погибали к концу восьмого дня эксперимента, что свидетельствует об узком диапазоне терапевтически эффективных доз этого препарата (рисунок В). Ингибирующее действие соединения В при его введении в дозе 18 мг/кг день может быть обусловлено токсическим действием после перорального применения.
Соединение С тестировали в дозах 0,1, 1 или 10 мг/кг, которые вводили перорально на протяжении 21 дня. Во всех случаях ингибирование проявлений артрита не зарегистрировано. При пероральном введении соединения С в дозе 10 мг/кг/день происходила гибель 50% подопытных животных между 9 и 11 днями эксперимента (см. рисунок С).
Соединение А согласно настоящему изобретению тестировали путем перорального ежедневного введения в дозах 1,25, 2,5, 5 или 10 мг/кг на протяжении 21 дней. Наблюдали пропорциональное дозам препарата ингибирование проявлений индуцированного адьювантов артрита (рисунок А).
При введении соединения А ежедневно на протяжении 21 дня в дозе 30 мг/кг случаи смертности животных или токсическое побочное действие не зарегистрированы.
Формула изобретения: 1. 5,7-Диокси- 2-метил-8-[4-(3-окси-1- (1-пропил)пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он формулы I

или его стереоизомеры, или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.
Цис(-)-5,7- диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)-пиперидинил]-4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.
Цис(+)-5,7-диокси-2-метил-8-[4- (3-окси-1-(1-пропил)-пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он или его гидрохлорид.
3. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R1 метил или ацетил, подвергают взаимодействию с цианобромидом, образующееся соединение общей формулы III

где R1 имеет указанные значения, обрабатывают разбавленной минеральной кислотой или разбавленной гидроокисью щелочного металла с получением соединения общей формулы IV

где R2 метил в случае R1 метил, или R2 водород, в случае R1 ацетил,
которое обрабатывают н-пропилгалогенидом в случае R2 метил с получением соединения формулы V

с последующим его нагреванием с гидрохлоридом пиридина, или соединение формулы IV, где R2 водород, обрабатывают н-пропилгалогенидом и выделяют целевой продукт или переводят его в фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или необходимый стереоизомер.
4. Соединение по пп. 1 и 2, обладающее противовоспалительной активностью.