Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АЛКИЛЕНДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ
АЛКИЛЕНДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ

АЛКИЛЕНДИАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в химии гетероциклических соединений, обладающих способностью ингибировать сокращение мочевого пузыря, что предполагает возможность использования их в медицине для лечения дизурии. Сущность изобретения: продукт: алкилендиаминовые производные формулы 1
(1)
где один из радикалов D и E представляет собой -СН2- или -СО-, а другой означает -(СН2)m-R1 и R1 представляет собой водород, низший алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, нафтил, тиенил или 3-индолил; R2 - фенил, необязательно замещенный атомом галогена или низшим алкилом, тиенил или фурил; R3 и R4, каждый из радикалов, представляет собой низший алкил или радикалы R3 и R4 соединены и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин, гомоморфолин, пирролидин, пиперидин, необязательно замещенный гидроксильной или низшей алкокси группами, или 4-ацетилпиперазин; Х и Y - независимо друг от друга, каждый из радикалов, представляет собой атом кислорода или серы; m - целое число 0-4; n - целое число 0-4; r равно 0 или 1; каждый из символов р и q, независимо друг от друга, означает целое число 0-5 при условии, что p+q = 1-5; или их фармацевтически приемлемые соли. 2 ил., 6 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2069661
Класс(ы) патента: C07D263/20, C07D263/44, C07D413/06, C07D413/14
Номер заявки: 93046415/04
Дата подачи заявки: 14.07.1993
Дата публикации: 27.11.1996
Заявитель(и): Ниппон Кемифар Ко., Лтд. (JP)
Автор(ы): Мицуо Масаки[JP]; Норихиса Мияке[JP]; Ацуси Тендо[JP]; Хиромицу Такеда[JP]; Митико Исида[JP]; Харухико Синозаки[JP]
Патентообладатель(и): Ниппон Кемифар Ко., Лтд. (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к новому алкилендиаминовому производному, способу его получения и лекарственному средству для лечения дизурии, содержащему указанное новое алкилендиаминовое производное или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В настоящее время известно, что флавоксат (гидрохлорид) и оксибутинин (гидрохлорид) обладает способностью ингибировать сокращение мочевого пузыря, и поэтому они могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения дизурии. Однако поскольку они непосредственно оказывают периферическое действие на мочевой пузырь, то иногда введение лекарственных средств сопровождается побочными действиями на другие органы, такие как органы пищеварения.
Недавно, в предварительной публикации патента Японии N 1(1989)-319418 было раскрыто, что указанные ниже производные 1,3-оксазолиндин-2-она и их фармацевтически приемлемые соли являются эффективными средствами для лечения дизурии:

где Rk представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу с 3-8 атомами углерода; Xk представляет собой атом водорода, атом галогена, низкую алкильную группу или низшую алкокси-группу; а nk 4, 5 или 6.
Целью изобретения является получение нового алкилендиаминового производного, обладающего способностью ингибировать сокращение мочевого пузыpя в условиях высокого внутрипузырного давления, и нового лекарственного средства для лечения дизурии.
Настоящее изобретение относится к алкилендиаминовому производному, которое может быть представлено следующей формулой:

где один из радикалов D и Е представляет собой -СН2- или -СО-, а другой означает -(СН2)m-R1 и
R1 представляет собой водород, низкий алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, нафтил, тиенил или 3-индолил;
R2 фенил, необязательно замещенный атомом галогена или низшим алкилом, тиенил или фурил;
R3 и R4, каждый из радикалов представляет собой низший алкил или радикалы R3 и R4 соединены и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин, гомоморфолин, пирролидин, пиперидин, необязательно замещенный гидроксильной или низшей алкокси группами, или 4-ацетилпиперазин;
X и Y независимо друг от друга, каждый из радикалов представляет собой атом кислорода или серы;
m целое число 0-4;
n целое число 0-4;
r равно 0 или 1;
каждый из символов p и q, независимо друг от друга, означает целое число 0-5 при условии, что p+q 1-5;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Одним из характерных соединений формулы (I) является соединение, которое может быть представлено формулой (3):

где R1, R2, R3, R4, Е, Х, Y, m, n, p и q имеют значения, указанные выше.
Другим характерным соединением формулы (1) является соединение, которое может быть представлено формулой (4):

где каждый из R1, R2, R3, R4, X, Y, E, m, n, p и q имеет значения, определенные выше для формулы (I).
Другим характерным соединением формулы (I) является соединение, которое может быть представлено формулой (5):

где каждый из R1, R2, R3, R4, Х, Y, D, m, n, p и q имеет значения, определенные выше.
Другим характерным соединением формулы (I) является соединение, которое может быть представлено формулой (6)

где каждый из R1, R2, R3, R4, X, Y, D, m, n, p и q имеет значения, определенные выше для формул (1) и (2).
Алкилендиаминовые производные формул (1), (2), (3), (4), (5) и (6) и их фармацевтически приемлемые соли могут ингибировать сокращения мочевого пузыря в условиях высокого внутрипузырного давления путем воздействия не на периферическую нервную систему, а на центральную нервную систему, в результате чего эти соединения могут быть использованы в качестве эффективного лекарственного средства для лечения дизурии, недержания мочи и болезненных позывов к мочеиспусканию, связанных с такими заболеваниями, как нервная дизурия, хронический простатит и хронический цистит.
Алкилендиаминовые производные настоящего изобретения формул (1) могут быть получены способом, в котором соединение формулы (7)

где каждый из R1, X, Y, D, E и r имеет значения, определенные выше, подвергают реакции с соединением формулы (9):

где каждый из R2, R3, R4, n, p и q имеет значения, определенные выше, а Q является удаляемой группой, такой как атом галогена, тозилокси-группа или мезилокси-группа.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения может быть также получено способом, в котором соединение формулы (10)

где каждый из R1, R2, X, Y, D, E, Q, m, n, p, q и r имеет значения, определенные выше, подвергают реакции с соединением формулы (12):

где каждый из R3 и R4 имеет значения, определенные выше.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения, имеющее формулу (3), может быть получено способом, в котором соединение формулы (13):

где каждый из R1, X, Y, E и m имеют значения, определенные выше, подвергают реакции с соединением формулы (9):

где каждый из R2, R3, R4, n, p и q имеет значения, определенные выше, а Q является удаляемой группой.
Алкилендиаминовое производное, имеющее формулу (3), может быть также получено способом, в котором соединение формулы (14):

где каждый из R1, R2, X, Y, E, Q, m, n, p и q имеет значение, определенное выше, подвергают реакции с соединением формулы (12):

где каждый из R3 и R4 имеет значения, определенные выше.
Алкилендиаминовое производное формулы (3) настоящего изобретения, где X, Y и E являются атомом кислорода, атомом кислорода и -СН2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (15):

где каждый из R1, R2, R3, R4, m, n, p и q имеет значения, определенные выше, подвергают реакции с реагентом, который используется для синтеза 2-оксазолидона из 1,2-амино-спирта.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения, имеющее формулу (3), где X, Y и E представляют собой атом кислорода, атом серы и -СН2-, соответственно, могут быть получены способом, в котором соединение формулы (15), указанной выше, подвергают реакции с сероуглеродом и алкилхлорформатом, фосгеном или диалкилкарбонатом.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения, имеющее формулу (3), где Х, Y и Е представляют собой атом кислорода, атом кислорода и -СН2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (16):

где каждый из R1, R2, R3, R4, m, n, p и q имеет значения, определенные выше, а R5 представляет собой алкильную группу, подвергают реакции замыкания кольца в условиях нагревания.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения, имеющее формулу (3), где X, Y и E представляет собой атом кислорода, атом кислорода и -CH2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (17):

где каждый R1 и m имеет значение, определенное выше, подвергают реакции с соединением формулы (18):

где каждый из R2, R3, R4, n, p и q имеет значения, определенные выше, а R6 является алкильной группой.
Алкилендиаминовые производные настоящего изобретения, имеющие указанные выше формулы (1), (2), (3), (4), (5) и (6) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей.
Алкилендиаминовые производные, имеющие вышеуказанные формулы, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть эффективно использованы для лечения дизурии.
На фиг. 1 проиллюстрированы различные пути получения соединения примера 1, а именно, 5-бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она.
На фиг.2 представлены соединения, которые на фиг.1 обозначены строчными буквами.
Алкилендиаминовые производные настоящего изобретения формулы (1) более подробно описаны ниже.
В формуле (1) R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу (такую, как алкил с 1-6 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или пентил) или фенильную, нафтильную или 3-индолил группу, причем фенильная группа может иметь заместитель, такой как атом галогена, низший алкил или низшую алкоксигруппу; а R2 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшим алкилом, тиенильную или фурильную группу.
Предпочтительной является тиенильная или фенильная группа, которая может иметь заместитель, а более предпочтительной является фенильная группа, не имеющая замещающей группы, или фенильная группа, замещенная низшим алкилом, алкоксигруппой или атомами галогена, но особенно предпочтительной является фенильная группа, не имеющая заместителей.
Группа, представленная R3 или R4 в формулах (1), (2), (3), (4), (5) и (6), является предпочтительно алкильной группой. Предпочтительно также, чтобы R3 и R4, взятые вместе, образовывали циклически группы с 5-7 членами, содержащие атом азота, связанный с R3 и R4. Предпочтительным примером такой алкильной группы является низшая алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и т.п. Вышеуказанные алкильные группы являются особенно предпочтительными.
В формулах (1) и (3) кольцевая структура может иметь формулу (19):

а предпочтительно, если эта структура имеет следующие формулы (20а), (20b), (20c) или (20d):




Особенно предпочтительным является соединение формулы 20а.
В формулах (1)-(6) m предпочтительно равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно m 1, n предпочтительно равно 0, 1 или 2, а особенно предпочтительно n 0, p предпочтительно равно 0, а q предпочтительно равно 2.
Поскольку в формулах (1)-(6) атом углерода, связанный с R2-(CH2)n, является асимметрическим атомом, то соединения, представленные формулами (1)-(6), имеют два диастереомера и четыре оптических изомера. При этом все рацематы, оптические изомеры и смесь оптических изомеров входят в объем настоящего изобретения.
Примерами фармацевтически приемлемой соли алкилендиаминового производного, представленного формулами (1)-(6), являются кислые аддитивные соли неорганических кислот (например, соляной кислоты, серной кислоты, бромистоводородной кислоты и фосфорной кислоты) и органических кислот (например, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты и паратолуоловой кислоты).
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения может быть получено способом, в котором соединение, представленное вышеуказанной формулой (7), подвергают реакции с соединением, представленным вышеуказанной формулой (9).
В этом способе соединение формулы (7) подвергают реакции с соединением формулы (9) в органическом растворителе, таком как ацетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или диметилформамид, в присутствии карбоната, например карбоната калия, карбоната натрия и карбоната цезия, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры перегонки, в течение 2-50 ч, в результате чего получают соединение формулы (1). Предпочтительными количествами соединения формулы (9) и карбоната являются 1-2 М и 2-8 М, соответственно, на 1 моль соединения формулы (7). Предпочтительно также, чтобы соединение формулы (9) использовалось в виде стабильного гидрохлорида.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения может быть получено способом, в котором соединение, представленное вышеуказанной формулой (10), подвергают реакции с соединением, представленным вышеуказанной формулой (12).
В этом способе соединение формулы (10) подвергают реакции с соединением формулы (12) при 50-150oC в течение 1-7 ч, в результате чего получают соединение формулы (1). Этот способ обычно осуществляют без использования растворителя, но может быть использован, хотя и необязательно, инертный растворитель.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения формулы (3), где Х, Y и Е являются атомом кислорода, атомом кислорода и -СН2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (15) подвергают реакции с реагентом, который используется для синтеза 2-оксазолидона из 1,2-аминоспирта.
В этом способе примерами реагентов, используемых для синтеза 2-оксазолина из 1,2-аминоспирта, являются фосген, трихлорметилхлорформат, диэтилкарбонат и мочевина. Этот способ обычно осуществляют в смешанном растворителе, состоящем из воды и органического растворителя, в присутствии основания.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения формулы (3), где X, Y и E являются атомом кислорода, атомом серы и -СН2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (15) подвергают реакции с сероуглеродом и алкилхлороформатом.
В этом способе соединение формулы (15) может быть подвергнуто реакции с сероуглеродом и этилхлорформатом в смешанном растворителе, таком как смесь диоксана и тетрахлорметана, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в результате чего получают соединение формулы (3), при условии, что Х, Y и Е являются атомом кислорода, атомом серы и -СН2-, соответственно.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения формулы (3), где X, Y и Е являются атомом кислорода, атомом кислорода и -CH2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение формулы (16) подвергают реакции замыкания кольца в условиях нагревания.
Этот способ может быть осуществлен путем нагревания соединения формулы (16) (которое может быть получено, например, с помощью реакции соединения формулы (15) с соединением формулы СlCO2R5) при температуре в пределах от 50oC до температуры перегонки в органическом растворителе, таком как метоксид натрия, этоксид натрия и изопроксид алюминия. При осуществлении этого способа предпочтительно удалять продуцируемый в качестве побочного продукта спирт (R5OH) вместе с растворителем.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения формулы (3), где Х, Y и Е являются атомом кислорода, атомом кислорода и -СН2-, соответственно, может быть получено способом, в котором соединение вышеуказанной формулы (17) подвергают реакции с соединением вышеуказанной формулы (16).
В этом способе соединение формулы (17) и соединение формулы (18) нагревают до расплавления или нагревают при размешивании в присутствии катализатора для стимуляции реакции. В качестве катализатора могут быть использованы основания, такие как триэтиламин, галоидная соль четвертичного аммония, н-бутоксид лития, гидроксид натрия и гидроксид лития, а также кислоты Льюиса, такие как бромид цинка, хлорид цинка и хлорид железа. Этот способ предпочтительно проводить при 100-150oC в течение нескольких часов.
Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения может быть получено любым из вышеописанных способов либо путем комбинирования хорошо известных реакций. Различные пути синтеза 5-бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она [Соединение (1)] описанного в примере 1, показаны на фиг. 1. На фиг.1 схема получения соединения (1) из соединения (2) и соединения (е) соответствует первому способу, а схема получения соединения (1) из соединения (а) и соединения (3), которое получают из соединения (2), соответствует второму способу. Каждая из строчных букв на фиг.1 означает соответствующее соединение, показанное на фиг.2.
Оптические изомеры алкилендиаминового производного настоящего изобретения могут быть получены путем синтеза с использованием оптически активных промежуточных соединений либо путем постадийного разделения четырех оптических изомеров на два диастереомера (каждый из которых представляет собой рацемическую соль алкилендиаминового производного) с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и оптического разрешения каждого диастереомера известными методами. В случае, когда соединение формулы (3) получают с помощью реакции соединения формулы (17) и соединения формулы (18), то, например, оптически активное соединение формулы (3) может быть синтезировано при условии, если оба соединения формулы (17) и (18) являются оптически активными. Если оптически активным является лишь одно из этих соединений, то оптически активное соединение формулы (3) может быть получено путем постадийного разделения диастереомеров с помощью традиционной колоночной хроматографии на силикагеле.
Характерные примеры алкилендиаминовых производных формулы (3), которые соответствуют алкилендиаминовым производным формулы (1), где r равно 0, представлены в нижеприведенной табл. 1, в которой в колонке "пример" указаны номера примеров, где описан синтез данного соединения.
Примеры характерных алкилендиаминовых производных, имеющих формулу (1), где r равно 0 за исключением алкилендиаминовых производных формулы (3), представлены в приведенной ниже табл. 2, где в колонке "Пример" указаны номера примеров, в которых описан синтез данного соединения.
Примеры характерных алкилендиаминовых производных формулы (4), которые соответствуют алкилендиаминовым производным формулы (1), где r равно 1, представлены в приведенной ниже табл. 3, где в колонке "Пример" указаны номера примеров, в которых описан синтез данных соединений.
Примеры характерных алкилендиаминовых производных формулы (5), которые соответствуют алкилендиаминовым производным формулы (1), где r равно 0, представлены в приведенной ниже табл. 4, где в колонке "Пример" указаны номера примеров, в которых описан синтез данных соединений.
Примеры характерных алкилендиаминовых производных формулы (6), которые соответствуют алкилендиаминовым производным формулы (1), где r равно 1, представлены в нижеприведенной табл. 5, где в колонке "Пример" указаны номера примеров, в которых описан синтез данных соединений.
(1) Тест на ингибирование сокращения мочевого пузыря при мочеиспускании
Способность соединения настоящего изобретения к ингибированию сокращения мочевого пузыря при мочеиспускании оценивали следующим образом.
Метод:
Самцов крыс Wistar анестезировали с использованием уретана (1,5 г/кг, подкожно) и фиксировали их спинками вниз на специальной доске. В трахею крысы вводили трахеотомическую трубку для обеспечения прохода воздуха, после чего делали разрез по срединной линии и обнажали мочевой пузырь. Затем в верхней части мочевого пузыря делали небольшое отверстие, извлекали оттуда мочу, а после этого в мочевой пузырь вставляли полиэтиленовую канюлю (диаметром около 1 мм). Мочеиспускательный канал и мочеточник перевязывали для того, чтобы сделать мочевой пузырь замкнутой системой.
С помощью инфузионного насоса в мочевой пузырь крысы вливали физиологический раствор со скоростью 0,05 мл/мин в целях индуцирования ритмичного сокращения мочевого пузыря. Затем измеряли внутрипузырное давление с помощью датчика давления и регистрировали на самописце. Испытуемое соединение растворяли в физиологическом растворе, а затем вводили в бедренную вену через полиэтиленовую канюлю.
Оценка
Эффективность ингибирования сокращения мочевого пузыря оценивали путем измерения периода времени (период ингибирования), в течение которого ингибировалось сокращение мочевого пузыря. В качестве лекарственного средства использовали каждое соединение, полученное, как описано в примерах. Каждый из измеренных периодов ингибирования указан в табл. 6.
Что касается токсичности соединений настоящего изобретения, то величины LD50 мг/кг, измеренные методом "вверх и вниз", также представлены в табл. 1.
Как показывают результаты, представленные в табл. 1, соединения настоящего изобретения являются эффективными ингибиторами сокращения мочевого пузыря.
(II) Воздействие на гладкую мышцу выделенного мочевого пузыря
Метод:
Полоски мочевого пузыря получали от самцов японских белых кроликов (весом 2,00-2,80 кг). Каждую полоску суспендировали в бане для органов, содержащую раствор Кребса. Эту баню поддерживали при 37oC и постоянно газировали карбогеном. Затем были построены кривые зависимости "кумулятивная концентрация ответ" для ацетилхолина и норэпинефрина.
Испытуемое соединение [соединение примера 2, т.е. 5-бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат] вводили в раствор Кребса за 5 мин до введения ацетилхолина или норэпинефрина в целях выявления сократительного эффекта.
Оценка
Предварительная обработка испытуемым соединением, введенным в концентрации в пределах от 1х10-5 до 3х10-5, не показала какого-либо эффективного воздействия на сокращение, индуцированное ацетилхолином и норэпинефрином. Отсюда можно сделать вывод, что испытуемое соединение подавляет сокращение мочевого пузыря посредством воздействия не на периферическую нервную систему организма, а на его центральную нервную систему.
Таким образом, алкилендиаминовое производное формулы (1) и его фармацевтически приемлемая соль могут быть с успехом использованы в качестве лекарственного средства для лечения дизурии.
Лекарственное средство настоящего изобретения для лечения дизурии может быть использовано либо в виде стандартной лекарственной формы для перорального введения, либо в виде парентеральной композиции, например инъекции или суппозитория. Лекарственные формы для перорального введения могут быть изготовлены в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, сиропа им т.п. Лекарственные формы для парентерального введения могут быть изготовлены в виде инъекций, суппозиториев и т.п. Для приготовления указанных препаратов могут быть использованы обычно применяемые в фармацевтической практике добавки, например, наполнители, дезинтегранты, связующие, замасливатели, пигменты, разбавители и т.п. Примерами наполнителей могут служить декстроза, лактоза и т. п. В качестве дезинтегрантов могут быть использованы крахмал, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза и т.п. В качестве замасливателей могут быть использованы стеарат магния, тальк и т.п. Примерами связующих могут служить гидроксипропилцеллюлоза, желатин, поливинилпирролидон и т.п.
Суточная доза может составлять около 1,0-10,0 мг в день в случае использования препаратов в виде инъекций, и около 1,0-500 мг в день в случае перорального введения (для взрослого человека, в том числе и в другом случае). Указанные дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от возраста и состояния пациента.
Лекарственное средство настоящего изобретения для лечения дизурии представляет собой лекарственный препарат центрального действия, который не понижает кровяное давление и оказывает селективное воздействие на мочевой пузырь.
Приведенные ниже примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
5-Бензил-3-3-морфолино-1-фенилпропил-1,3-оксазолидин-2-он
5-Бензил-1,3-оксазолидин-2-он (825 мг, 4,7 мМ), 4-[(3-хлор-2-фенил)пропил] -морфолина гидрохлорид (1,415 мг, 5,1 мМ), карбонат калия (2,12 г, 15,4 мМ) и метилэтилкетон (25 мл) размешивали, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации, а растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) и получали в результате 376 мг диастереомера А в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 21% ), а также 556 мг диастереомера В в виде бледно-желтого маслообразного продукта (выход: 31%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта:
диастереомер А: 1,8-2,5 (8Н, м), 2,8-3,2 (4Н, м), 3,5-3,8 (4Н, м), 4,64 (1Н, м), 5,00 (1Н, т, J=7 Гц), 7,0-7,4 (1Н, м).
диастереомер В: 1,7-3,1 (11Н, м), 3,42 (1Н, т, J=8 Гц, 3,5-3,8 (4Н, м), 4,68 (1Н, м), 5,00 (1Н, т, J=7 Гц), 6,8-7,4 (10Н, м).
Пример 2
5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат
5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер А) (376 мг, 1,0 мМ), полученный в соответствии с описанием в примере 1, растворяли в этаноле (5 мл). К полученному раствору добавляли фумаровую кислоту (115 мг, 1,0 мМ) и, нагревая, растворяли. После этого из раствора удаляли этанол путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток кристаллизовали из смеси этанола и гексана (3:1). Полученный кристаллический продукт собирали путем фильтрации, промывали смесью этанола и гексана (3:1) и осушали при комнатной температуре и пониженном давлении в течение ночи, в результате чего получали 234 мг целевого соединения в виде белого кристаллического порошка (выход: 46%).
Т.пл. 133-135oC (разложение).
1H-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,9-2,3 (2Н, м), 2,4-2,7 (2Н, м), 2,7-3,1 (6Н, м), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,6-3,9 (4Н, м), 4,5-5,0 (2Н, м), 6,84 (2Н, м), 7,1-7,4 (10Н, м)
ИК (KBr) см-1: 3420, 2920, 2580, 1725, 1425, 1360, 1290, 1250, 1215, 1040, 980, 970, 750, 640.
Пример 3
(-)-5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он-фумарат
5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер А) (2,89 г), полученный в соответствии с описанием, приведенным в примере 1, растворяли в смешанном растворителе (изопропиловый спирт ацетон вода 50 г 20 г 6,2 г) (15 мл). К полученному раствору добавляли D(-)-винную кислоту (1,17 г), растворенную в вышеуказанном смешанном растворителе (30 мл). После выдерживания этого раствора при комнатной температуре в течение 3 ч осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, промывали вышеуказанным смешанным растворителем (45 мл) и осушали воздухом, в результате чего получали белый кристаллический порошок (1,82 г).
Белый кристаллический порошок (2,39 г), полученный, как описано выше, добавляли в вышеуказанный смешанный растворитель (65 мл) и растворяли при 80oC. Затем этот раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, осажденные кристаллы путем фильтрации промывали вышеуказанным смешанным растворителем (15 мл) и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали белый порошок (2,1 г). Этот порошок суспендировали в воде (50 мл). Полученную суспензию подщелачивали путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем дважды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали маслообразный продукт (1,5 г). Этот маслообразный продукт растворяли в этаноле (10 мл). К полученному раствору добавляли фумаровую кислоту (458 мг) в этаноле (10 мл). Затем добавляли 5 мл н-гексана и раствор размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, промывали смесью этанола/н-гексана (4/1) (15 мл) и этанола/н-гексана (1/1) (10 мл), осушали воздухом, и осушали при 50oC и при пониженном давлении в течение ночи, в результате чего получали целевое соединение (1,1 г).
Т. пл. 131-132oC (разложение).
[α]2D3 -1o (с 0,6, метанол)
ВЭЖХ: обнаруживали свободное тело
колонка: CHIRALCEL OG контроль: при 254 нм элюент: н-гексан/этанол 5/1
скорость: 1 мл/мин, температура: комнатная tR: 19,5 мин
1H-ЯМР (CD3OД) дельта: 2,1-2,2 (2Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 2,8-3,3 (8Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,7-4,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,2-7,4 (10Н, м).
ИК (KBr) cм-1: 3400, 1730, 1710, 1425, 1245, 980, 750, 690, 640.
Пример 4 (+)-5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат
Фильтрат, полученный постадийным сбором кристаллов, образовавшихся вследствие реакции диастереомера А и D(-)-винной кислоты, описанной в примере 3, выпаривали при пониженном давлении и при пониженном давлении и при температуре, не превышающей 45oC, в целях удаления растворителя, и к полученному маслообразному продукту добавляли воду. Образовавшуюся смесь подщелачивали путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем дважды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали маслообразный продукт (1,64 г). Этот маслообразный продукт растворяли в смешанном растворителе (изопропиловый спирт/ацетон/вода 50 г/20 г/6,2 г) (15 мл). К полученному раствору добавляли L(+)-винную кислоту (647 мг) в вышеуказанном смешанном растворителе (16 мл). Затем полученный раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, промывали вышеуказанным смешанным растворителем (25 мл), осушали воздухом и получали белый кристаллический порошок (1,78 г).
Белый кристаллический порошок (2,28 г), полученный как описано выше, добавляли к вышеуказанному растворителю (62 мл) и растворяли при 80oC. Полученный раствор выдерживали в течение ночи при комнатной температуре, осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, промывали вышеуказанным смешанным растворителем (15 мл) и осушали при пониженном давлении, в результате чего получали белый порошок (2,08 г). Этот белый порошок суспендировали в воде (50 мл). Полученную суспензию подщелачивали путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем дважды экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия и осушали безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали маслообразный продукт (1,49 г). Этот маслообразный продукт растворяли в этаноле (10 мл). К полученному раствору добавляли фумаровую кислоту (455 мг) в этаноле (10 мл). Затем добавляли 5 мл н-гексана и полученный раствор размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации, промывали смесью этанол/н-гексана (4/1) (15 мл) и этанола/н-гексана (1/1) (10 мл), осушали воздухом, а затем осушали при 50oC и пониженном давлении в течение ночи, в результате чего получали целевое соединение (1,08 г).
Т. пл. 133-135oC (разложение).
[α]2D3+1<°> +1o (с, 0,6, метанол)
ВЭЖХ: было обнаружено свободное тело
колонка: CHIRALCEL OG контроль: при 254 нМ
элюент: н-гексан/этанол 5/1
скорость: 1 мл/мин, температура: комнатная tR: 21,3 мин
1Н-ЯМР (CD3ОД) дельта: 2,1-2,2 (2Н, м), 2,4-2,6 (2Н, м), 2,8-3,3 (8Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,7-4,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,2-7,4 (10Н, м).
ИК (KBr) см-1: 3400, 1730, 1710, 1440, 1420, 1240, 970, 745, 690, 625.
Пример 5
5-(2-Бромфенил)метил-3-[3-(4-гидроксипиперидино)-1-фенилпропил] - 1,3-оксазолидин-2-он
(I) 5-(2-Бромфенил)метил-3-(3-хлор-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
5-(2-Бромфенил)метил-1,3-оксазолидин-2-он (256 мг, 1 мМ), 1-бром-3-хлор-1-фенилпропан (234 мг, 1 мМ), карбонат цезия (326 мг, 1 мМ) и 2 мл диметилформамида, осушенного в присутствии окиси алюминия, смешивали, а затем размешивали для стимулирования реакции при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую часть последовательно промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали 470 мг бесцветного маслообразного продукта. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана (1/2), в результате чего получали 121 мг бесцветного маслообразного продукта (выход: 29,7%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,3-2,6 (2Н, м), 2,9-3,4 (4Н, м), 3,4-3,6 (2Н, м), 4,7-4,8 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 7,0-7,4 (8Н, м), 7,5-7,6 (1Н, м). ИК (KBr) cм-1 2950, 1740, 1485, 1470, 1420, 1360, 1240, 1030, 750, 695.
(2) 5-(Бромфенил)метил-3-[3-(4-гидроксипиперидино)-1-фенилпропил] -1,3-оксазолидин-2-он
5-(2-Бромфенил)метил-3-(3-хлор-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (0,81 г, 1,7 мМ), полученный как описано выше в п. (1), и 4-гидроксипиперидин (0,52 г, 5,1 мМ) растворяли в дихлорметане, после чего дихлорметан удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Полученную смесь размешивали при 110oC в течение 5 ч, добавляли этилацетат и экстрагировали 1 н. соляной кислотой. Водную часть подщелачивали путем добавления насыщенного водного бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органическую часть промывали последовательно водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали в результате белый аморфный продукт (0,83 г). Этот продукт очищали с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем, элюируя смесью метанола/хлороформа (1/40), и получали 0,41 г бесцветного маслообразного продукта (выход: 51%), который обозначали как диастереомер А. Затем также получали 0,36 г диастереомера В в виде бледно-желтого маслообразного вещества с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем и с использованием смешанного растворителя (метанола/хлороформа 1/20) (выход: 45%).
Диастереомер А:
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,5-1,7 (2Н, м), 1,8-2,0 (2Н, м), 2,0-2,2 (4Н, м), 2,2-2,4 (2Н, м), 2,6 (1Н, шир. с), 2,7-2,9 (2Н, м), 3,1-3,3 (4Н, м), 3,6-3,8 (1Н, м), 4,6-4,8 (1Н, м), 5,00 (1Н, дд, J=7 Гц, 9 Гц), 7,1-7,2 (1Н, м), 7,2-7,4 (7Н, м), 7,54 (1Н, д, J=8 Гц).
ИК (чистый) см-1: 3400, 2930, 2810, 1730, 1470, 1420, 1360, 1240, 1070, 1035, 750, 695, 660.
Диастереомер В:
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,5-1,7 (2Н, м), 1,8-2,0 (2Н, м), 2,0-2,3 (4Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,7-3,0 (5Н, м), 3,04 (1Н, дд, J=6 Гц, 14 Гц), 3,53 (1Н, дд, J=8 Гц, 9 Гц), 3,6-3,8 (1Н, м), 4,7-4,9 (1Н, м), 4,99 (1Н, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 7,0-7,2 (3Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м), 7,45 (1Н, дд, J=1 Гц, 8 Гц).
ИК (чистый) см-1: 3400, 2930, 2810, 1730, 1470, 1420, 1360, 1240, 1070, 1035, 750, 695, 660.
Пример 6
5-(2-Бромфенил)метил-3-[3-(4-гидроксипиперидино)-1-фенилпропил] -1,3-оксазолидин-2-она фумарат
5-(2-Бромфенил)метил-3-[3-(4-гидроксипиперидино)-1-фенилпропил] - 1,3-оксазолидин-2-он (237 мг, 0,5 мМ), полученный как описано в примере 5, и фумаровую кислоту (53 мг, 0,5 мМ) растворяли в этаноле (3 мл) при нагревании. Из полученного раствора удаляли этанол путем дистилляции при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и полученный раствор концентрировали. После концентрирования, которое повторяли три раза, остаток осушали в вакууме. Осушенный остаток измельчали и получали в результате 280 мг целевого соединения в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 1,6-2,4 (6Н, м), 2,7-3,6 (10Н, м), 3,8-4,0 (1Н, м), 4,1-4,3 (1Н, м), 6,67 (2Н, с), 7,2-7,5 (8Н, м), 3,1-3,3 (4Н, м), 3,6-3,8 (1Н, м).
ИК (чистый) см-1: 3400, 2940, 1735, 1570, 1425, 1365, 1250, 1040, 980, 755, 700, 645.
Пример 7
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
(I) 2-(3-Морфолино-1-фенилпропил)амино-1-фенилэтанол
2-Амино-1-фенилэтанол (2,50 г, 18,2 мМ) и 4-(3-хлоро-3- фенилпропил)морфолин (4,37 г, 18,2 мМ) смешивали и нагревали 40 мин при 110oC для стимулирования реакции. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворяли в хлороформе (200 мл). После охлаждения раствора льдом добавляли 1 н NaOH для высвобождения гидрохлорида. Слой хлороформа собирали и осушали безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии среднего давления на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол 100/1) и получали 2,88 г целевого соединения в виде желтого маслообразного продукта (выход: 46,5%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,75-2,79 (10Н, м), 3,67-3,72 (4Н, м), 3,80-3,84 (1Н, м), 4,64-4,78 (1Н, м), 7,24-7,34 (1Н, м).
(2) 3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-он
2-(3-Морфолино-1-фенилпропил/амино-1-фенилэтанол (2,2 г, 6,46 мМ), полученный как описано выше в (1), простой эфир (100 мл) и 10% NaOH (50 мл) смешивали и перемешивали. К полученной смеси медленно по капле в течение 1 ч добавляли 20% толуоловый раствор трихлорметилхлорформата (14 мл, 14 мМ). После размешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к полученному раствору добавляли этилацетат (200 мл), и этилацетатную фракцию собирали. Эту фракцию промывали насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл) и осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле (хлороформ/метанол 50/1) и получали 510 мг диастереомера А (выход: 21,5%) и 390 мг диастереомера В (выход: 16,5% ) целевого соединения в виде маслообразных продуктов, при условии, что диастереомеры, имеющие Rf величины около 0,6 и 0,5 (ТСХ, хлороформ/метанол 10/1), были обозначены как диастереомеры А и В соответственно.
Диастереомер А:
1 Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,06-2,39 (8Н, м), 3,36-3,58 (2Н, м), 3,67-3,69 (4Н, м), 5,12 (1Н, т, J=7 Гц), 5,36-5,40 (1Н, м), 7,26-7,41 (10Н, м).
Диастереомер В:
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,32-2,70 (8Н, м), 3,73-3,82 (4Н, м), 2,98-3,02 и 3,84-3,87 (2Н, м), 5,07-5,11 (1Н, м), 5,46-5,51 (1Н, м), 7,16-7,34 (10Н, м).
Пример 8
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-она фумарат
Диастереомер 3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-она (480 г, 1,31 мМ), полученного как описано в примере 7, и фумаровую кислоту (152 мг, 1,31 мМ) растворяли в этаноле (30 мл). Полученный раствор концентрировали путем дистилляции при пониженном давлении, в результате чего получали 389 мг целевого соединения в виде бледно-желтого аморфного продукта (выход: 61,5%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,31-2,78 (8Н, м), 3,47-3,77 (6Н, м), 5,00-5,04 (1Н, м), 5,50-5,54 (1Н, м), 6,71 (2Н, с), 7,36-7,42 (10Н, м).
ИК (KBr) cм-1: 3420, 1740, 1250, 990, 700.
Пример 9
5-Бензил-3-(3-морфолино-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
(1) 5-Бензил-3-(3-оксо-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
5-Бензил-1,3-оксазолидин-2-он (1,77 г, 10 мМ), 3-хлоропропиофенон (1,69 г, 10 мМ), порошок карбоната калия (2,76 г, 20 мМ) и метилэтилкетон (50 мл) смешивали, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч для осуществления реакции. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а полученный остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую часть промывали последовательно водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали 3,00 г бледно-желтого маслообразного продукта. Полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана/этилацетата (1/1), в результате чего получали 2,05 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 66,3%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,9-3,3 (4Н, м), 3,3-3,5 (1Н, м), 3,5-3,7 (3Н, м), 4,6-4,8 (1Н, м), 7,1-7,4 (5Н, м), 7,4-7,7 (3Н, м), 78,92 (7Н, д, J=7 Гц).
ИК (KBr) cм-1: 1740, 1680, 1590, 1480, 1440, 1360, 1250, 1200, 1020, 740, 695.
(2) 5-Бензил-3-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
5-Бензил-3-(3-оксо-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он 0,31 г, 1 мМ), полученный как описано выше в (1), растворяли в 3 мл этанола. К полученному раствору, размешивая и охлаждая при этом льдом, добавляли борогидрид натрия (80 мг, 2 мМ). Затем раствор размешивали при комнатной температуре в течение 30 мин для стимуляции реакции и добавляли воду. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органическую часть последовательно промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали 0,31 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 100%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,7-1,9 (2Н, м), 2,8-3,1 (3Н, м), 3,2-3,3 (2Н, м), 3,4-3,6 (2Н, м), 4,5-4,6 (1Н, м), 4,6-4,8 (1Н, м), 7,2-7,4 (10Н, м)
ИК (KBr) см1: 3400, 3020, 2920, 1730, 1480, 1445, 1370, 1250, 1210, 1060, 1020, 750, 690.
(3) 5-Бензил-3-(3-хлоро-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
Бензил-3-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (0,31 г, 1 мМ), полученный, как описано выше в (2), растворяли в дихлорметане (3 мл). К этому раствору добавляли тионилхлорид (0,08 мл, 1,1 мМ), и полученную смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. После добавления воды раствор экстрагировали этилацетатом. Органическую часть последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали 0,34 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 100%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,1-2,3 (2Н, м), 2,8-3,2 (2Н, м), 3,2-3,6 (4Н, м), 4,6-4,9 (2Н, м), 7,1-7,4 (10Н, м).
ИК (KBr) см-1: 3020, 2910, 1740, 1485, 1450, 1430, 1370, 1260, 1025, 750, 695.
(4) 5-Бензил-3-(3-морфолино-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он
5-Бензил-3-(3-хлоро-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (0,34 г, 1 мМ), полученный как описано выше в (3), и морфолин (0,26 г, 3 мМ) смешивали и нагревали 3 ч при 110oC. Полученный раствор растворяли в этилацетате и 1 н. соляной кислоте. Водную часть подщелачивали путем добавления карбоната калия, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и последовательно промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали в результате 0,31 г красного маслообразного продукта. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата, и получали 0,29 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,8-2,1 (2Н, м), 2,3-2,5 (4Н, м), 2,8-3,3 (4Н, м), 3,3-3,4 (1Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 4,5-4,7 (1Н, м), 7,1-7,4 (10, м).
(KBr) см-1: 2950, 2850, 2800, 1740, 1490, 1430, 1250, 1110, 1030, 750, 700.
Пример 10
5-Бензил-3-(3-морфолино-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он фумарат
5-Бензил-3-(3-морфолино-3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-он (0,26 г, 0,68 мМ), полученный, как описано в примере 9, и фумаровую кислоту (0,08 г, 0,68 мМ) растворяли в этаноле. Из полученного раствора удаляли этанол путем дистилляции при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и полученный раствор концентрировали. После концентрирования, которое повторяли три раза, остаток осушали в вакууме, в результате чего получали 0,34 г целевого соединения в виде бледно-алого аморфного продукта (выход: 100%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,6-3,3 (8Н, м), 3,4-4,2 (7Н, м), 4,6-4,8 (1Н, м), 6,69 (2Н, с), 7,2-7,6 (10Н, м).
ИК (KBr) cм-1: 3420, 1735, 1450, 1270, 1255, 700.
Пример 11
5-Бензил-3-(3-морфолино-2-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат
(1) Этил 3-хлоро-3-фенилпропионат
К этил 3-гидрокси-2-фенилпропионату (2,55 г, 13,1 мМ) в дихлорметане (15 мл) добавляли, охлаждая льдом, SOCl2 (1,87 г, 15,7 мМ) в дихлорметане (1 мл). Полученный раствор размешивали 3 ч при комнатной температуре и, охлаждая льдом, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. После этого раствор экстрагировали дихлорметаном и экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон/гексан 1/3), в результате чего получали 1,27 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 45,5%).
МС (m/e) 176 (М+ Cl).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,2-1,3 (3Н, м), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,1-4,3 (3Н, м), 4,4-4,6 (1Н, м), 7,3-7,5 (5Н, м).
(2) Этил 3-морфолино-2-фенилпропионат
Смесь этил 3-хлоро-2-фенилпропионата (1 г, 4,72 мМ), полученного, как описано выше в (1), и морфолина (470 мг, 5,4 мМ) размешивали 6 ч, нагревая при 110oC, для стимуляции реакции. К полученному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. Затем этот раствор экстрагировали этиловым эфиром и экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали сырой продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ацетона/гексана (1/6), в результате чего получали 660 г целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 53,2%).
1H-ЯМР (CDCl3) дельта: 1,2-1,3 (3Н, м), 2,4-2,5 (2Н, м), 2,5-2,7 (3Н, м), 3,16 (1Н, дд, J=10 Гц, 5 Гц), 3,6-3,7 (4Н, м), 3,82 (1Н, дд, J=5 Гц, 5 Гц), 4,1-4,8 (2Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м).
(3) 1-гидрокси-3-морфолино-2-фенилпропан
Этил 3-морфолино-2-фенилпропионата (660 мг, 2,51 мМ), полученный как описано выше в (1), в сухом эфире (5 мл) по капле добавляли к суспензии LiAlH4 (110 мг, 2,89 мМ) и сухому эфиру (10 мл), охлаждая при этом льдом, а затем размешивали 2 ч при комнатной температуре. Для разложения оставшегося избытка LiAlH4 к полученному раствору добавляли насыщенный водный сульфат натрия. Затем нерастворившиеся вещества удаляли путем фильтрации. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали 600 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 100% ).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,4-2,5 (2Н, м), 2,6-2,9 (3Н, м), 2,69 (1Н, т, J= 12 Гц), 3,2-3,3 (1Н, м), 3,7-3,8 (4Н, м), 3,8-3,9 (1Н, м), 4,0-4,1 (1Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м).
(4) 1-Хлоро-3-морфолино-2-фенилпропан
К раствору 1-гидрокси-3-морфолино-2-фенилпропана (650 мг, 2,94 мМ), полученного как описано в (3) и растворенного в дихлорметане (10 мл), добавляли, охлаждая льдом, SOCl2 (420 мг, 3,53 мМ) в дихлорметане (5 мл). Затем раствор размешивали 23 ч при комнатной температуре, после чего, охлаждая льдом, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном, а экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия и осушали безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении и получали сырой продукт. Этот продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использовании смеси ацетона/гексана (1/5), в результате чего получали 540 мг целевого соединения в виде бесцветного маслообразного продукта (выход: 76,6%).
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,3-2,5 (2Н, м), 2,5-2,6 (3Н, м), 2,96 (1Н, м), 3,1-3,2 (1Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 3,8-3,9 (1Н, м), 3,9-4,0 (1Н, м), 7,2-7,4 (5Н, м).
(5) 5-Бензил-3-(3-морфолино-2-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат
Смесь 1-хлоро-3-морфолино-2-фенилпропана (478 мг), полученного как описано в (4), 5-бензил-1,3-оксазолидин-2-она (354 мг), карбоната калия (276 мг) и метилэтилкетона (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15,5 ч. К полученному раствору добавляли этилацетат. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным водным хлоридом натрия, а затем осушали безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли путем дистилляции при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гексана/ацетона (3/1), в результате чего получали 268 мг маслообразного продукта (выход: 35,4%). Полученный продукт растворители в этаноле (2 мл), а затем добавляли фумаровую кислоту (82 мг) в этаноле (3 мл) и размешивали при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирали путем фильтрации и осушали в течение ночи при 50oC и при пониженном давлении, в результате чего получали 250 мг целевого соединения в виде белого кристаллического порошка (выход: 25,2%).
Т. пл. 151-153oC.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,5-2,9 (8Н, м), 3,1-3,3 (6Н, м), 3,5-3,8 (5Н, м), 4,5-4,7 (1Н, м), 6,70 (2Н, с), 7,0-7,4 (10Н, м).
ИК (KBr) см-1: 3420, 1735, 1440, 1260, 1110, 1070, 980, 755, 695, 620.
В каждом из нижеприведенных примеров 12-54 указаны лишь название полученного соединения, его характер и выход. Соединения примеров 40, 44 и 45; соединения примеров 41, 42, 43, 52 и 53 и соединения других примеров были получены способом, описанным в примерах 7 и 8, в примерах 5 и 6 и в примерах 1 и 2, соответственно.
Пример 12
5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2,4-ди-она фумарат
Выход: 68,7% (бледно-желтый) порошок
Т. пл. 158-160oC
ИК (KBr) cм-1: 1800, 1725, 1445, 1395, 1370, 1340, 1255, 1165, 1120, 1065, 975, 745, 690.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-2,6 (4Н, м), 2,6-2,8 (4Н, м), 3,1-3,4 (2Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 4,9-5,1 (1Н, м), 5,2-5,3 (1Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,0-7,3 (10Н, м).
Пример 13
5-(2-Бромофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат
Выход: 14,6% (белый порошок)
Т. пл. 173-174oC (разложение).
ИК (KBr), (свободное тело) см-1: 3500, 2950, 1740, 1440, 1360, 1240, 1110, 1010, 920, 870, 750, 700.
1Н-ЯМР (CD3OH) дельта: 2,2-2,5 (2Н, м), 2,2,7-2,9 (2Н, м) 2,9-3,4 (8Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 5,8-5,9 (1Н, м), 6,70 (2Н, с), 7,0-8,6 (9Н, м).
Пример 14
5-(2-Бромфенил)-метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-он фумарат
(диастереомер В)
Выход 11,2% (аморфный продукт)
ИК (KBr, свободное тело) см-1: 2950, 2855, 2810, 1740, 1425, 1370, 1245, 1120, 1040, 750, 700.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-2,5 (2Н, м), 2,7-3,4 (9Н, м), 3,65 (1Н, т, J= 7 Гц), 3,75-3,85 (4Н, м), 4,7-5,0 (2Н, м), 6,75 (2Н, с), 7,2-7,5 (9Н, м).
Пример 15
5-(2-Хлорфенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 67% (белый порошок)
Т. пл. 164-165oC
ИК (KBr) cм-1: 3420, 1735, 1720, 1425, 1250, 1050, 980, 755.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,6 (2Н, м), 2,6-3,5 (10Н, м), 3,6-4,1 (4Н, м), 4,5-5,0 (2Н, м), 6,68 (2Н, с), 6,9-7,6 (9Н, м).
Пример 16
5-(2-Хлорофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 47,8% (белый порошок)
Т. пл. 162-164oC
ИК (KBr) см-1: 3430, 1735, 1710, 1425, 1225, 1075, 760.
1H-ЯМР (D2O) дельта: 2,1-2,6 (2Н, м), 2,7-3,5 (9Н, м), 3,72 (1Н, т, J=8 Гц), 3,6-4,1 (4Н, м), 4,8-5,1 (1Н, м), 6,58 (2Н, с), 7,0-7,51 (9Н, м).
Пример 17
5-(2-Бромфенил)метил-3-(3-диэтиламино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 28,9% (аморфный продукт)
1Н-ЯМР (CD3OH) дельта: 1,30 (6Н, т, J=8 Гц), 2,2-2,6 (2Н, м), 2,9-3,4 (10Н, м), 4,6-5,0 (2Н, м), 6,64 (2Н, с), 7,0-7,6 (9Н, м).
Пример 18
5-(2-Бромфенил)метил-3-(3-диэтиламино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 37,4% (аморфный продукт)
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,28 (6Н, т, J=8 Гц), 2,2-2,6 (2Н, м), 2,8-3,4 (9Н, м), 3,63 (1Н, т, J=8 Гц), 6,62 (2Н, с), 6,9-7,5 (9Н, м).
Пример 19
5-(2-Бромфенил)метил-3-[1-(4-хлорофенил)-3-морфолинопропил] - 1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 22,8% (белый порошок)
Т. пл. 150-155oC
ИК (KBr) см-1 3425, 1730, 1710, 1560, 1490, 1425, 1360, 1300, 1250, 1170, 1120, 1090, 980, 830, 755, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,4 (2Н, м), 2,5-2,9 (6Н, м), 3,0-3,5 (4Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,6-5,1 (2Н, м), 6,60 (2Н, с), 7,0-7,6 (8Н, м).
Пример 20
5-(2-Бромфенил)метил-3-[1-(4-хлорфенил)-3-морфолинопропил] - 1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 40,5% (белый порошок)
Т. пл. 168-169oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1730, 1690, 1565, 1420, 1300, 1240, 1165, 1035, 975, 750, 630.
1Н-ЯМР (СD3OD) дельта: 2,1-2,4 (2Н, м), 2,6-3,1 (9Н, м), 3,5-3,9 (5Н, м), 4,7-5,0 (2Н, м), 6,64 (2Н, с), 6,9-7,5 (8Н, м).
Пример 21
5-(2-Бромфенил)метил-3-(1-фенил-3-пиперидинопропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 26,7% (белый порошок)
Т. пл. 178-180oC (разложение).
ИК (KBr) cм-1: 1720, 1565, 1420, 1360, 1300, 1270, 1245, 1175, 1020, 750.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,4-2,0 (6Н, м), 2,0-2,6 (2Н, м), 2,6-3,4 (10Н, м), 4,5-5,2 (2Н, м), 6,69 (2Н, с), 6,9-7,5 (9Н, м).
Пример 22
5-(2-Бромфенил)метил-3-(1-фенил-3-пиперидинопропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 27,6% (белый порошок)
Т. пл. 155-156oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1725, 1705, 1570, 1420, 1360, 1290, 1240, 1175, 1070, 1040, 1020, 980, 750, 745, 690, 625.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,4-2,0 (6Н, м), 2,0-2,6 (2Н, м), 2,6-3,4 (9Н, м), 3,4-3,7 (1Н, м), 4,5-5,2 (2Н, м), 6,68 (2Н, с), 6,9-7,5 (9Н, м).
Пример 23
5-(4-Хлорфенил) метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 9,8% (белый порошок)
Т. пл. 165-166oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1745, 1700, 1520, 1410, 1290, 1240, 1120, 1100, 760.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,2-2,4 (2Н, м), 2,9-3,3 (6Н, м), 3,4-3,6 (2Н, м), 3,7-4,2 (6Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 6,67 (1Н, с), 7,3-7,5 (9Н, м).
Пример 24
5-(4-Хлорофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 9,6% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 1750, 1690, 1540, 140, 1290, 1240, 980, 760.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,3 (2Н, м), 2,7-3,1 (8Н, м), 3,69 (1Н, д. д, J= 6 Гц, 10 Гц), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,01 (Н, д. д, J=6 Гц, 10 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,32-7,4 (9Н, м).
Пример 25
5-[2-(2-Бромфенил)этил] -3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 30,0% (аморфный продукт)
ИК (KBr) cм-1: 3425, 1720, 1430, 1260, 980, 750, 700, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,7-3,1 (10Н, м), 3,1-3,3 (4Н, м), 3,4-3,9 (4Н, м), 4,3-4,6 (1Н, м), 4,8-5,0 (1Н, м), 6,64 (2Н, с), 6,9-7,6 (9Н, м).
Пример 26
5-[2-(2-Бромфенил)этил] -3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 25,7% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3425, 2950, 1720, 1610, 1420, 1250, 1110, 980, 750, 700, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,1-2,5 (2Н, м), 2,5-2,9 (9Н, м), 3,5-3,9 (5Н, м), 4,4-4,7 (1Н, м), 4,8-5,1 (1Н, м), 6,64 (2Н, с), 6,9-7,5 (9Н, м).
Пример 27
5-[2-(2-Хлорофенил)этил] -3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 14,8% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3500, 2925, 1720, 1430, 1240, 1070, 1040, 970, 750, 690, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,7-2,1 (2Н, м), 2,2-2,5 (2Н, м), 2,5-3,2 (10Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,2-4,6 (1Н, м), 4,8-5,1 (1Н, м), 6,64 (2Н, с), 7,0-7,4 (9Н, м).
Пример 28
5-[2-(2-Хлорфенил)этил] -3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 23,7% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3400, 2925, 1720, 1430, 1240, 1070, 1030, 970, 750, 690, 635.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,6-1,9 (2Н, м), 2,1-2,5 (2Н, м), 2,5-3,2 (9Н, м), 3,5-3,9 (5Н, м), 4,4-4,8 (1Н, м), 4,8-5,1 (1Н, м), 6,64 (2Н, с), 7,0-7,4 (9Н, м).
Пример 29
5-(2-Бромфенил)метил-3-(1-фенил-3-пирролидинопропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 4,4% (белый порошок)
Т. пл. 144-149oC
ИК (KBr) cм-1: 3400, 2950, 2600, 1730, 1250, 980, 760.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-3,4 (16 Н, м), 4,9-4,93 (2Н, м), 6,71 (2Н, с), 7,2-7,6 (9Н, м).
Пример 30
5-(2-Бромофенил)метил-3-(1-фенил-3-пирролидинопропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 16,1% (бледно-желтый порошок)
Т. пл. 130-132oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 2940, 2600, 1740, 1260, 980, 750.
1Н-ЯМР (CD3) дельта: 2,1-2,5 и 3,1-3,4 (12Н, м), 2,9-3,1 и 3,6-3,7 (4Н, м), 4,9-5,0 (2Н, м), 6,69 (2Н, с), 7,1-7,5 (9Н, м).
Пример 31
5-(3-Хлорофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 16% (аморфный продукт)
ИК (KBr) cм-1: 3400, 1730, 1425, 1365, 1250, 1080, 980, 760, 700, 645.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,0-2,5 (2Н, м), 2,5-3,4 (8Н, м), 3,6-4,1 (6Н, м), 4,5-4,8 (1Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,0-7,4 (9Н, м).
Пример 32
5-(3-Хлорофенил)-метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 14,8% (белый порошок)
Т. пл. 141-143oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 3430, 1735, 1420, 1300, 1240, 1075, 980.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,3-2,5 (4Н, м), 2,70 (2Н, д, д, J=4 Гц, 5 Гц), 2,9-4,3 (26Н, м), 5,0-5,1 (2Н, м), 6,67 (2Н, с), 7,0-7,3 (3Н, м), 7,30-7,5 (6Н, м).
Пример 33
5-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 25,1%
Т. пл. 164-168oC (разложение).
ИК (KBr) cм1: 3420, 2920, 2600, 1725, 1675, 12610, 1450, 1425, 1250, 1070, 1040, 980, 750, 695.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,0-2,4 (2Н, м), 2,6-3,4 (9Н, м), 3,48 (1Н, т, J= 8 Гц), 3,6-3,9 (4Н, м), 4,6-5,0 (2Н, м), 6,71 (2Н, с), 6,8-7,4 (10Н, м).
Пример 34
5-(2-Бромофенил)метил-3-[1-(4-метилфенил)-3-морфолинопропил] -1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 28,9% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 1730, 1640, 1580, 1470, 1420, 1365, 1245, 1130, 1080, 1020, 980, 750.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,33 (3Н, с), 2,2-2,4 и 2,8-4,2 (16Н, м), 4,6-5,2 (2Н, м), 6,69 (2Н, с), 7,2-7,8 (8Н, м).
Пример 35
5-(2-Бромофенил)метил-3-[1-(4-метилфенил)-3-морфолинопропил] -1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 26,9% (белый порошок)
Т. пл. 152-153oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1730, 1710, 1420, 1390, 1360, 1300, 1260, 1205, 1180, 1130, 1080, 1040, 765.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,38 (3Н, с), 2,2-2,5 (2Н, м), 3,0-3,7 (9Н, м), 3,6-4,2 (4Н, м), 3,7-3,8 (1Н, м), 4,7-5,0 (1Н, м), 6,58 (2Н, с), 7,0-7,5 (8Н, м).
Пример 36
5-(2-Бромофенил)метил-3-[1-фенил-3-(4-тиоморфолинил)пропил] - 1,3-оксазолидин-2-она мезилат (диастереомер А)
Выход: 21,8% (белый порошок)
Т. пл. 183-185oC
ИК (KBr) см-1: 1745, 1400, 1260, 1150, 1060, 1035, 770, 740, 700, 560.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,1-2,4 (2Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,8-3,1 (8Н, м), 3,2-3,8 (8Н, м), 4,5-5,0 (1Н, м), 7,3-7,5 (8Н, м), 7,73 (1Н, д, J=8 Гц).
Пример 37
5-(2-Бромофенил)метил-3-[1-фенил-3-(4-тиоморфолин)-пропил] - 1,3-оксазолидин-2-она мезилат (диастереомер В)
Выход: 20,0% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3420, 1730, 1470, 1420, 1235, 1200, 1190, 1055, 1030, 780, 755, 695.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,4-2,5 (2Н, м), 2,83 (3Н,с), 3,6-3,9 (2Н, м), 6,7-7,4 (9Н, м).
Пример 38
5-(3-Метилфенил)метил-3-[3-морфолино-1-фенилпропил] -1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 22,1% (аморфный продукт).
ИК (KBr) см-1: 1730, 1485, 1420, 1370, 1240, 1070, 1020, 980, 970, 780, 780, 750, 690.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 1,9-4,3 (16Н, м), 2,32 и 2,35 (3Н, с), 4,6-5,1 (2Н, м), 6,67 (2Н, с), 7,1-7,6 (9Н, м).
Пример 39
5-(3-Метилфенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 18,4% (белый порошок)
Т. пл. 142-143oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1730, 1705, 1570, 1420, 1405, 1370, 1300, 1260, 1240, 1175, 1075, 790, 750, 630.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,22 (3Н, с), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,0-3,6 (9Н, м), 3,6-3,8 (1Н, м), 3,8-4,2 (4Н, м), 4,6-4,9 (1Н, м), 4,9-5,1 (1Н, м), 6,57 (2Н, с), 6,8-7,5 (9Н, м).
Пример 40
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В) Выход: 9,9% (бледно-желтый аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3420, 1730, 1230, 980, 690.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,4-3,1 (8Н, м), 3,6-4,1 (6Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 5,5-5,6 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,1-7,4 (10Н, м).
Пример 41
5-(2-Бромофенил) метил-3-[3-(4-гидроксипиперидино)-1-фенилпропил]-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 45,0% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3400, 1730, 1570, 1430, 1370, 1250, 1040, 980, 760.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,7-2,1 (4Н, м), 2,3-2,6 (2Н, м), 2,8-3,5 (9Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,8-4,0 (1Н, м), 6,69 (2Н, с), 7,0-7,5 (9Н, м).
Пример 42
5-(2-Бромофенил)метил-3-[3-(4-метоксипиперидино)-1-фенилпропил]- 1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 42,0% (аморфный продукт) 3420, 2940, 1740, 1430, 1365, 1250, 1105, 1080, 1025, 985, 760, 700, 645.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 1,6-1,8 (1Н, м), 1,8-2,0 (1Н, м), 2,1-2,4 (4Н, м), 2,6-3,8 (1Н, м), 3,41 (3Н, с), 6,67 (2Н, с), 7,2-7,5 (8Н, м), 7,7 (1Н, д, J= 8 Гц).
Пример 43
5-(2-Бромфенил)метил-3-[3-(4-метоксипиперидино)-1-фенилпропил] -1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 43,0% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3430, 2980, 1740, 1470, 1425, 1360, 1240, 1100, 1075, 1025, 980, 755, 700, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,8-2,2 (4Н, м), 2,3-2,6 (2Н, м), 2,8-3,8 (11Н, м), 3,35 (3Н, с), 6,69 (2Н, с), 7,0-7,6 (9Н, м).
Пример 44
5-(2-Бромофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-тиона мезилат (диастереомер А)
Выход: 28,0% (белый порошок)
Т. пл. 184-185oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1485, 1445, 1310, 1235, 1215, 1150, 1130, 1120, 1020, 760, 755.
1Н-ЯМР (СD3OD) дельта: 2,4-2,6 (2Н, м), 2,71 (3Н, с), 3,0-4,2 (14Н, м), 4,9-5,1 (1Н, м), 5,8-5,9 (1Н, м), 7,1-7,3 (1Н, м), 7,3-7,7 (8Н, м).
Пример 45
5-(1-Бромфенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-тиона мезилат (диастереомер В)
Выход: 24,3% (белый порошок)
Т. пл. 179-180oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 1485, 1440, 1320, 1220, 1190, 1160, 1150, 1130, 1015, 750, 550.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,4-2,6 (2Н, м), 2,7 (3Н, с), 2,9-4,1 (14Н, м), 5,1-5,2 (1Н, м), 5,8-5,9 (1Н, м), 7,0-7,5 (9Н, м).
Пример 46
5-(1-Нафтил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 37,3% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3430, 2960, 2870, 1740, 1250, 980, 780, 700.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,9 (8Н, м), 3,2-3.8 (8Н, м), 4,8-5,0 (2Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,3-8,1 (12Н, м).
Пример 47
5-(1-Нафтил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 24,3% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3430, 2960, 2870, 1730, 1250, 980, 780, 700.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,0-3,9 (16Н, м), 4,7-5,0 (2Н, м), 6,70 (2Н, с), 7,1-7,9 (12Н, м).
Пример 48
5-(4-фторофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 16,9% (белый порошок)
ИК (KBr) см-1: 2850, 2420, 1740, 1720, 1570, 1450, 1430, 1305, 1270, 1180, 1120, 1045, 990, 750, 640.
1H-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,3 (2Н, м), 2,5-2,7 (3Н, м), 2,8-3,4 (8Н, м), 3,8-3,9 (4Н, м), 4,7-4,9 (2Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,0-7,4 (9Н, м).
Пример 49
5-(4-Фторофенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 38,3% (белый порошок)
Т. пл. 157-159oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 2950, 2430, 1740, 1730, 1580, 1510, 1430, 1305, 1250, 1225, 1180, 850, 760, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,4 (2Н, м), 2,7-3,1 (9Н, м), 3,61 (1Н, т, J= 9 Гц), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,7-5,0 (2Н, м), 6,72 (2Н, с), 6,8-7,4 (9Н, м).
Пример 50
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(2-фенилэтил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 10,4% (белый порошок)
Т. пл. 168-170oC (разложение).
ИК (KBr) см1: 2950, 2450, 1745, 1450, 1420, 1395, 1270, 1245, 1210, 1145, 1090, 990, 760, 700, 635, 460.
1Н-ЯМР (СD3OD) дельта: 1,9-2,1 (2Н, м), 2,2-2,5 (2Н, м), 2,6-3,0 (8Н, м), 3,2-3,4 (2Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,45 (1Н, м), 4,96 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,1-7,5 (10Н, м).
Пример 51
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(2-фенилэтил)-1,3-оксазолидин-3-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 14,4% (белый порошок)
Т. пл. 142-143oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 2950, 2450, 1740, 1420, 1400, 1260, 1240, 1140, 1090, 1050, 1020, 750, 700, 640, 446.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,7-1,9 (2Н, м), 2,2-2,5 (2Н, м), 2,5-2,7 (2Н, м), 2,7-3,0 (7Н, м), 3,65 (1Н, т, J=9 Гц), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,55 (1Н, м), 5,00 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,00-7,5 (10Н, м).
Пример 52
5-(2-Бромофенил)метил-3-[3-(гексагидро-1,4-оксазепин-4-ил)- 1-фенилпропил]-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 16,4% (белый порошок)
Т. пл. 145-147oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 2950, 1730, 1420, 1250, 1130, 1070, 1020, 980, 920, 8760, 695, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,2 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 3,0-3,5 (10Н, м), 3,8-3,9 (4Н, м), 4,8-5,6 (2Н, м), 6,76 (2Н, с), 7,1-7,7 (9Н, м).
Пример 53
5-(2-Бромофенил)-метил-3-[3-(гексагидро-1,4-оксазепин-4-ил)-1- фенилпропил]-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 20,5% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3400, 2925, 1730, 1425, 1370, 1240, 1135, 980, 750, 695, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,2 (2Н, м), 2,5-2,8 (2Н, м), 2,9-3,5 (9Н, м), 3,62 (1Н, т, J=8 Гц), 4,9-5,0 (2Н, м), 6,70 (2Н, с), 7,1-7,5 (9Н, м).
Пример 54
5-(4-Метоксифенил)метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат
Выход: 5,6% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3440, 2930, 1730, 1620, 1520, 1250, 990, 650.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-3,0 (10Н, м), 3,0-3,8 (6Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,7-4,9 (2Н, м), 6,71 (2Н, с), 6,7-7,3 (9Н, м).
Пример 55
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(2-тиенил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 19,7% (белый порошок)
Т. пл. 141-146oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 3400, 1720, 1650, 1565, 1490, 1430, 1365, 1305, 1250, 1180, 1125, 1095, 920, 790, 755, 725, 695.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,1-2,2 (2Н, м), 2,3-2,9 (6Н, м), 3,1-3,3 (4Н, м), 3,7-3,8 (4Н, м), 4,7-4,9 (2Н, м), 6,72 (2Н, с), 6,9-7,4 (8Н, м).
Пример 56
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(2-тиенил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 16,1% (белый порошок)
Т. пл. 160-165oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 3400, 1730, 1650, 1570, 1425, 1365, 1290, 1245, 1070, 1025, 980, 790, 750, 690, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-2,4 (2Н, м), 2,8-3,2 (9Н, м), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,8-4,9 (2Н, м), 6,72 (2Н, с), 6,8-7,4 (8Н, м).
Пример 57
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(3-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Выход: 31% (белый порошок)
Т. пл. 165-167oC
ИК (KBr) см-1: 3420, 1720, 1445, 1425, 1255, 695.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,6-1,8 (4Н, с), 2,2-2,4 (2Н, м), 2,6-2,8 (8Н, м), 3,1-3,3 (2Н, м), 3,7-3,8 (4Н, м), 4,4-4,5 (1Н, м), 4,9-5,0 (1Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,1-7,4 (10Н, м).
Пример 58
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-5-(3-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Выход: 42% (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3420, 2920, 1730, 1440, 1420, 1370, 1240, 980, 695.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,4-1,6 (4Н, м), 2,3-2,6 (4Н, м), 2,6-2,8 (1Н, м), 2,8-3,2 (6Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,8-3,9 (4Н, м), 4,5-4,6 (1Н, м), 4,9-5,0 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,0-7,4 (10Н, м).
Пример 59
3-[3-(4-Ацетилпиперазинил)-1-фенилпропил] -5-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер А)
Т. пл. маслообразный продукт
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,08 (3Н, с), 2,1-2,3 (2Н, м), 2,3-2,5 (6Н, м), 2,9-3,1 (2Н, м), 3,1-3,2 (2Н, м), 3,4-3,5 (2Н, м), 3,6-3,7 (2Н, м), 4,6-4,7 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 7,1-7,3 (10Н, м).
Пример 60
3-[3-(4-Ацетилпиперазинил)-1-фенилпропил] -5-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер В)
Т. пл. маслообразный продукт
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,07 (3Н, с), 2,1-2,2 (2Н, м), 2,3-2,5 (6Н, м), 2,7-2,75 (1Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,4-3,45 (1Н, м), 3,4-3,5 (2Н, м), 3,55-3,6 (2Н, м), 4,6-4,7 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 7,1-7,3 (10Н, м).
Пример 61
5-Бензил-3-[3-морфолино-1-(2-тиенил)пропил] -1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер А)
Т. пл. 143-145oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1715, 1560, 1480, 1420, 1360, 1300, 1250, 1180, 1120, 1090, 1005, 990, 910, 840, 790, 750, 695, 640.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) дельта: 1,8-2,0 (1Н, м), 2,0-2,1 (1Н, м), 2,1-2,2 (2Н, м), 2,3-2,4 (4Н, м), 2,9-3,0 (2Н, м), 3,2-3,7 (6Н, м), 4,7-4,8 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 6,60 (2Н, с), 7,0-7,1 (2Н, м), 7,2-7,5 (6Н, м).
Пример 62
5-Бензил-3-[3-морфолино-1-(2-тиенил)пропил] -1,3-оксазолидин-2-он (диастереомер В)
Т. пл. 135-136oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1730, 1420, 1360, 1290, 1240, 1170, 1080, 1040, 980, 790, 750, 690, 640.
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,0-2,1 (2Н, м), 2,2-2,4 (6Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,4-3,6 (6Н, м), 4,7-4,8 (1Н, м), 5,0-5,1 (1Н, м), 6,60 (2Н, с), 6,9-7,0 (2Н, м), 7,71-7,5 (6Н, м).
Пример 63
5-Бензил-3-(морфолино-1-фенилпропил] -1,3-тиазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Т. пл. 150-155oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1700, 1640, 1440, 1395, 1290, 1250, 1165, 1070, 985, 740, 690, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,3-2,4 (2Н, м), 2,7-3,5 (10Н, м), 3,8-3,9 (4Н, м), 3,9-4,6 (1Н, м), 5,2-5,3 (1Н, м), 6,75 (2Н, с), 7,2-7,4 (10Н, м).
Пример 64
5-Бензил-3-(морфолино-1-фенилпропил] -1,3-тиазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Т. пл. 148-150oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1695, 1650, 1395, 1260, 1200, 1120, 1070, 970, 740, 685, 620.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-2,3 (2Н, м), 2,5-3,1 (9Н, м), 3,6-3,7 (1Н, м), 3,7-3,9 (5Н, м), 5,3-5,4 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,1-7,5 (10Н, м).
Пример 65
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат.
Т. пл. аморфный продукт
ИК (KBr) см-1: 3420, 1730, 1420, 1250, 1070, 1040, 980, 760, 695, 640.
1>Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,4-2,6 (2Н, м), 3,1-3,7 (8Н, м), 3,8-4,2 (4Н, м), 4,3-4,5 (2Н, м), 4,96 (1Н, т, J=8 Гц), 6,69 (2Н, с), 7,4-7,6 (5Н, м).
Пример 66
5-Метил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (смесь диастереомеров)
Т. пл. (аморфный продукт)
ИК (KBr) см-1: 3400, 2955, 1720, 1630, 1560, 1480, 1420, 1360, 1240, 1120, 970, 905, 865, 790, 750, 690, 640, 540.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) дельта: 1,1-1,3 (3Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 2,2-2,6 (6Н, м), 3,1-3,2 (1Н, м), 3,27-3,33 (1Н, м), 3,5-3,7 (4Н, м), 4,5-4,6 (1Н, м), 4,8-4,9 (1Н, м), 6,60 (2Н, с), 7,2-7,4 (5Н, м).
Пример 67
4-Изобутил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (смесь диастереомеров А В; А/B 10/6)
Т. пл. 133-143oC (разложение).
ИК (KBr) cм-1: 3420, 2950, 1750, 1580, 1420, 1260, 1170, 1130, 1070, 980, 790, 760, 700, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 0,6-0,9 (9, 6Н, м), 1,2-1,7 (4, 8Н, м), 2,3-3,0 (3, 2Н, м), 2,9-3,1 (9, 6Н, м), 3,5-3,8 (1, 6Н, м), 3,8-3,9 (6, 4Н, м), 3,9-4,0, 4,3-4,4 (3, 2Н, м), 4,5-4,7, 4,8-4,9 (1, 6Н, м), 6,72 (3, 2Н, с), 7,3-7,5 (8Н, м).
Пример 68
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Т. пл. 155-167oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 3400, 1735, 1720, 1425, 1075, 695.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,9-2,1 (2Н, м), 2,6-2,9 (6Н, м), 3,7-3,8 (4Н, м), 4,16 (1Н, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 4,4-4,6 (2Н, м), 4,97 (1Н, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 6,71 (2Н, с), 7,1-7,5 (10Н, м).
Пример 69
4-Бензил-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Т. пл. 170-172oC
ИК (KBr) см-1: 3430, 1745, 1720, 1425, 1305, 1260, 1250.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,30-2,5 (1Н, м), 2,6-2,7 (2Н, м), 2,8-3,0 (6Н, м), 3,20 (1Н, дд, J=4 Гц, 13 Гц), 4,97 (1Н, дд, J=6 Гц, 8 Гц), 6,72 (2Н, с), 6,9-7,0 (2Н, м), 7,1-7,3 (3Н, м), 7,4-7,6 (5Н, м).
Пример 70
2-(2-Бромбензил)-4-(3-морфолино-1-фенилпропил)-5-морфолинона фумарат (диастереомер А)
Т. пл. аморфный продукт
ИК (KBr) см-1: 3400, 1700, 1640, 1425, 1270, 1130, 1070, 750, 690, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,3-2,5 (2Н, м), 2,8-3,3 (8Н, м), 3,3-3,4 (2Н, м), 3,8-4,0 (4Н, м), 4,1-4,3 (2Н, м), 4,8-4,9 (1Н, м), 6,8-6,9 (1Н, м), 6,73 (2Н, с), 7,1-7,6 (9Н, м). 2(2-Бромбензил-5-морфолино) (из которого получали вышеуказанный фумарат)
ИК (KBr) см-1: 3200, 3050, 16850 1490, 1460, 1420, 1100, 1035, 1015, 900, 820, 750, 730, 450.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,9-3,1 (2Н, м), 3,2-3,3 (1Н, м), 3,3-3,4 (1Н, м), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,10 (1Н, д, J=4 Гц), 4,26 (1Н, д, J=4 Гц), 6,71 (1Н, шир. с), 7,1-7,6 (4Н, м).
Пример 71
2-(2-Бромобензил)-4-(3-морфолино-1-фенилпропил)-5-морфолинона фумарат (диастереомер В)
Т. пл. 103oC
ИК (KBr) см-1: 3450, 1640, 1440, 1350, 1270, 1120, 1090, 1070, 1040, 980, 755, 700, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,2-2,4 (2Н, м), 2,7-3,0 (8Н, м), 3,3-3,4 (2Н, м), 3,7-3,9 (4Н, м, 4,1-4,3 (2Н, м), 4,8-4,9 (1Н, м), 6,8-6,9 (1Н, м), 6,74 (2Н, с), 7,1-7,6 (9Н, м).
Примеры 72 и 73
5-Бензил-4-(3-морфолино-1-фенилпропил)-3-морфолинон
К суспензии 60% NaH (80 мг, 2 мМ) в сухом диметилформамиде (8 мл) добавляли 5-бензил-3-морфолинон (880 мг, 2 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этой смеси добавляли 4-(3-хлор-3-фенилпропил)морфолин (480 мг, 2 мМ) и сухой диметилформамид (1 мл). После этого смесь перемешивали в течение ночи при 60oC. Из этой смеси при пониженном давлении выпаривали растворитель. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Затем экстракт промывали насыщенным водным солевым раствором и осушали безводным сульфатом натрия. Из осушенного экстракта удаляли растворитель при пониженном давлении. Маслообразный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата/метанола (20/1), в результате чего получали целевой диастереомер А (168 мг, 21,3%) и диастереомер В (156 мг, 19,8%).
5-Бензил-3-морфолинон
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,6-2,7 (1Н, м), 2,8-2,9 (1Н, м), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,7-3,8 (1Н, м), 3,8-3,9 (1Н, м), 4,1-4,27 (2Н, м), 6,1 (1Н, шир. с), 7,1-7,4 (5Н, м, арил-Н).
Диастереомер А (Пример 72)
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,3-2,5 (8Н, м), 3,0-3,2 (4Н, м), 3,5-3,7 (1Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 4,20 (1Н, д, J=7 Гц), 4,35 (1Н, д, J=7 Гц), 5,7-5,8 (1Н,м), 7,0-7,4 (10Н, м).
Диастереомер А (Пример 73)
1Н-ЯМР (CDCl3) дельта: 2,3-2,5 (8Н, м), 2,62-2,75 (1Н, м), 3,5-3,7 (2Н, м), 3,6-3,8 (6Н, м), 4,20 (1Н, д, J=6 Гц), 4,35 (1Н, д, J=6 Гц), 5,75-5,85 (1Н, м), 6,8-7,0 (2Н, м), 7,1-7,6 (8Н, м).
Пример 74
5-Бензил-4-(3-морфолино-1-фенилпропил)-3-морфолинона фумарат (диастереомер А)
Т. пл. 173-175oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1700, 1640, 1440, 1300, 1160, 1120, 1085, 980, 870, 790, 745, 690, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,5-2,7 (2Н, м), 2,8-3,2 (10Н, м), 3,50 (1Н, д, J= 12 Гц), 3,8-3,9 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, J=17 Гц), 4,34 (1Н, д, J=17 Гц), 5,5-5,7 (1Н, м), 6,71 (2Н, с), 7,0-7,6 (10Н, м).
Пример 75
5-Бензил-4(3-морфолино-1-фенилпропил)-3-морфолинона фумарат (диастереомер В)
Т. пл. 168-176oC
ИК (KBr) см-1: 3400, 1710, 1630, 1440, 1420, 1290, 1250, 1160, 1120, 1090, 1065, 970, 900, 860, 745, 690, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,4-2,6 (2Н, м), 2,6-2,9 (8Н, м), 3,5-3,6 (2Н, м), 3,65 (1Н, д, J=12 Гц), 3,7-3,9 (4Н, м), 4,21 (1Н, д, J=17 Гц), 4,32 (1Н, д, J=17 Гц), 5,5-5,6 (1Н, м), 6,72 (2Н, с), 7,9-7,6 (10Н, м).
Пример 76
3-(3-Морфолино-1-фенил-пропил)-4-фенэтил-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (смесь диастереомеров А B, А/B 10/4)
Т. пл. аморфный продукт
ИК (KBr) см-1: 3410, 2910, 2500, 1720, 1380, 1240, 980, 750, 700, 640.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 1,5-2,1 (2,8Н, м), 2,3-3,1 (14Н, м), 3,5-3,9 (7Н, м), 4,09 (1,4Н, дд, J=6 Гц 9 Гц), 4,33 (1Н, дд, J=9 Гц 9 Гц), 4,37 (0,4Н, дд, J=9 Гц 9 Гц), 4,69 (0,4Н, дд, J=6 Гц 10 Гц) 6,72 (2Н, с), 6,9-7,6 (14Н, с).
Пример 77
3-(3-Морфолино-1-фенилпропил)-4-(1-нафтилметил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (смесь диастереомеров А В, А/B 10/3)
Т. пл. 205-208oC (разложение).
ИК (KBr) см-1: 3400, 1725, 1550, 1440, 1395, 1240, 1160, 1120, 1065, 1020, 970, 865, 780, 750, 690, 630.
1Н-ЯМР (CD3OD) дельта: 2,4-3,1 (10Н, м), 3,6-3,9 (6Н, м), 4,5-4,6 (0,2Н, м), 5,1-5,2 (0,8 Н, м), 6,71 (2Н, с), 7,1-7,9 (12Н, м).
Пример 78
5-(3-Индолилметил)-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
Т. пл. аморфный продукт
ИК (KBr) см-1: 3350, 1720, 1570, 1425, 1360, 1250, 980, 740, 700, 640.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 2,0-2,5 (2Н, м), 2,9-3,6 (9Н, м), 3,64 (1Н, дд, J=9 Гц 9 Гц), 3,6-4,2 (4Н, м), 4,56 (1Н, м), 5,06 (1Н, м), 6,67 (2Н, с), 6,8-6,9 (2Н, м), 6,93 (1Н, с), 7,09 (1Н, дд, J=7 Гц, 8 Гц), 7,2-7,4 (4Н, м), 7,45 (1Н, д, J=8 Гц), 7,52 (1Н, д, J=8 Гц).
Пример 79
5-(3-Индолилметил)-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3- оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер В)
Т. пл. аморфный продукт
ИК (KBr) см-1: 3300, 1720, 1570, 1420, 1360, 1240, 980, 740, 700, 640.
1Н-ЯМР (D2O) дельта: 1,69 (1Н, м), 1,8-2,0 (2Н, м), 2,3-2,5 (2Н, м), 2,6-3,4 (7Н, м), 3,6-4,2 (4Н, м), 5,00 (1Н, м), 6,66 (2Н, с), 7,2-7,5 (8Н, м), 7,56 (1Н, д, J=8 Гц), 7,78 (1Н, д, J=8 Гц).
Пример 80
4-(2-Бромбензил)-3-(3-морфолино-1-фенилпропил)-1,3-оксазолидин-2-она фумарат (диастереомер А)
ИК (KBr) см-1: 3420, 2910, 1740, 1430, 1400, 1240, 1070, 980, 750, 700, 640.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) дельта: 2,1-2,5 (8Н, м), 2,7-3,3 (2Н, м), 3,5-3,7 (4Н, м), 3,9-4,1 (3Н, м), 4,7-4,9 (1Н, м), 6,33 (2Н, с), 7,1-7,6 (9Н, м).
Пример 81
Пример получения таблеток
Каждая таблетка (100 мг) содержала следующие компоненты, мг:
Эффективный ингредиент (Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения) 10
Лактоза 55
Кристаллическая целлюлоза 20
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 10
Гидроксипропилцеллюлоза 4
Стеарат магния 1
Пример 82
Пример получения гранул
Каждая гранула (1 г) содержала следующие компоненты, мг:
Эффективный ингредиент (Алкилендиаминовое производное настоящего изобретения) 100
Лактоза 450
Кукурузный крахмал 400
Гидроксипропилцеллюлоза 50.
Формула изобретения: Алкилендиаминовые производные формулы

где один из радикалов D и E представляют собой -CH2- или -CO-, а другой означает (CH2)m R1;
R1 водород, низший алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, нафтил, тиенил или 3-индонил;
R2 фенил, необязательно замещенный атомом галогена или низшим алкилом, тиенил или фурил;
R3 и R4 каждый низший алкил или R3 и R4 соединены и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолин, тиоморфолин, гомоморфолин, пирролидин, пиперидин, необязательно замещенный гидроксильной или низшей алкоксигруппами, или 4-ацетилпиперазин;
X и Y каждый независимо друг от друга кислород или сера;
m 0 4;
n 0 4;
r 0 или 1;
p и q каждый независимо друг от друга целое число 0 5 при условии, что p + q 1 5,
или их фармацевтически приемлемые соли.