Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФЕНИЛГЛИЦИНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРАМ ХЦК И ГАСТРИНА
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФЕНИЛГЛИЦИНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРАМ ХЦК И ГАСТРИНА

ПРОИЗВОДНЫЕ N-ФЕНИЛГЛИЦИНАМИДА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СРОДСТВОМ К РЕЦЕПТОРАМ ХЦК И ГАСТРИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в биологии и медицине. Сущность изобретения: производные N-фенилглицинамида общей формулы I:
R4-H(CHR1COR2)-COCH2NHCOR3,
где R1 = водород, (низш. )алкил; R2 = (низш.)алкокси или NR5R6; R3 = хинолил или фениламиногруппа, в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, (низшей)алкилтиогруппы, карбоксила, моноокси (низшего)алкила, (низшего)алкоксикарбонила, оксиимино(низшего)алкила, тетразолил-5-(низш. )алкила, (низш. )алкил-СООХ, -О-(низш.)алкил-СООХ, -СН=СНСООН, (низш.)алк. SO3H; Х=водород, низш.алкил; R4=фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш. )алкокси, гидроксилом; полифтор(низш.)алкил или (низш.)алкокси, NO2, (низш. )алкилтио, (низш.)алкоксикарбонил, карбоксил, ациламино, метилендиокси, трифторметилтио, фенокси, фенил, ди(низш.)алкиламино или CONRaRb, где Ra = низш. алкил, Rb = фенил, или же Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют: 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл; R5 = (низш. )алкил; R6 = фенил, возможно замещенный галоидом; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют: 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый цикл, 3,4-ди-гидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый цикл. Реагент II - изоцианат: CONR9. Реагент III - аминопроизводное: R4-N[CH(R1)COR2]-COCH2NH2. Полученный продукт при необходимости подвергают гидролизу: соединение I выделяют в виде сложного эфира или в свободном виде. Если в I R3 = фениламинорадикал с замещенным фенильным кольцом, то соответствующий сложный эфир подвергают гидролизу. Если в I R4 = фенил, замещенный гидроксигруппой, подвергают гидролизу соответствующее соединение I, где R4 = фенил, замещенный низшей алкоксигруппой. Фармакологическая композиция, обладающая сродством к рецепторам ХЦК и гастрина, содержащая в качестве активного начала I в единичной дозе 10-500 мг. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2076108
Класс(ы) патента: C07K5/065, A61K38/05
Номер заявки: 5053153/04
Дата подачи заявки: 05.03.1991
Дата публикации: 27.03.1997
Заявитель(и): Рон-Пуленк Роре С.А. (FR)
Автор(ы): Жан-Доминик Бурза[FR]; Марк Капет[FR]; Клод Котрель[FR]; Клод Гийон[FR]; Франко Манфр[FR]; Жерар Руссель[FR]
Патентообладатель(и): Рон-Пуленк Роре С.А. (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, в частности к новым производным N-фенилглицинамида формулы

к способу их получения и к фармкомпозиции на их основе.
В формуле (I):
R1 водород, (низш.)алкил;
R2 (низш.)алкокси или NR5R6,
где R5 (низш.)алкил, а R6 фенил,
возможно замещенный галоидом или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-ди(низш.) алкилпиперидиновый цикл, 3,4-дигидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл или 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-оый цикл;
R3 хинолил или фениламиногруппа,
в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, (низш.)алкилтио, карбоксила, моноокси(низш.) алкила, (низш.)алкоксикарбонила, оксиимино(низш.)алкила, тетразолил-5-(низш. )алкила, (низш. )-алкил-СООХ, -О-низш. алкил-СООХ, -СН=СН-СООН, низш.алк. SO3H,
X водород, низший алкил,
R4 фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш.) алкокси, гидроксилом, полифтор(низш.)алкилом, нитро, (низш.)алкилтио, (низш. )алкоксикарбонилом, карбоксилом, группой ациламино, метилендиокси, полифтор(низш.)алкокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, диалкиламино или группой CONRaRb, в которой
Ra низш. алкил, Rb фенил,
или же Ra и Rb вместе с азотом,
к которому они присоединены и образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл.
Изобретение относится также к способу получения производных N-фенилглицинамида общей формулы I (значение радикалов указано выше), заключающемуся в том, что подвергают взаимодействию изоцианат формулы
OCN-R9, (II)
в которой R9 представляет собой фенильный радикал (замещенный в случае необходимости одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, алкокси-, алкилтио-, нитро-, ацильных, циано-, сульфамильных, бензоильных, алкоксикарбонильных, а1к-О-а1к, 5-тетразольных и 5-тетразолилалкильных радикалов), с аминопроизводным формулы

в которой R1, R2 и R4 имеют те же самые значения, что указаны выше, выделяют целевой продукт, и при необходимости соединение формулы I, в которой R4 является фенилом, замещенным алкоксигруппой, подвергают гидролизу с получением соединения I, в котором R4 является фенилом, замещенным гидроксилом, и/или при необходимости подвергают гидролизу соединение I, содержащее сложноэфирную группу, с получением соединения I в виде соответствующей кислоты.
Эта реакция осуществляется обычно в среде инертного растворителя такого, как тетрагидрофуран, диметилформамид, хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), ароматический растворитель (например, бензол, толуол) при температуре, заключенной между 10oC и температурой кипения растворителя.
Изоцианаты с формулой (II) могут быть получены в результате применения или адаптации метода, описанного в работе R.Richter et coll. The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives. S.Patai, part 2, Wiley New York, или являются коммерческими.
Производные с формулой (III) могут быть получены в результате применения или адаптации метода, описанного в примерах или метода, описанного в статье T.Wieland et coll. Justus Liebigs Ann. Chem. или в результате адаптации метода Габриеля (Gibson et coll. Angew. Chem. Int. Ed. 7, 919 (1968)), который заключается в том, что воздействуют гидразином с формулой
H2N-NHR10, (IV)
в которой R10 представляет собой атом водорода или метильный радикал, на производное с формулой:

в которой R1, R2 и R4 имеют те же самые значения, что и в формуле (I).
Эта реакция осуществляется предпочтительно в среде инертного растворителя, такого, как спирт (например, метанол, этанол) или хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре, заключенной между 0oC и температурой кипения растворителя.
Соединения формулы (I) могут быть очищены при помощи обычных известных методов, например, в результате кристаллизации, хроматографии, экстракции и т.д.
Соединения формулы (I) имеют интересные фармакологические свойства. Эти соединения обладают большим сродством к рецепторам холецистокинина (ХЦК) и гастрина и являются, следовательно, полезными при лечении и предупреждении нарушений, связанный с ХЦК и с гастрином, на уровне нервной системы и желудочно-кишечного аппарата.
Таким образом, эти соединения могут использоваться для лечения или предупреждения психозов, расстройств, связанных с беспокойством, болезни Паркинсона, запаздывающей дискинезии, синдрома раздраженной ободочной кишки, острого панкреатита, язв, нарушений кишечной проходимости, некоторых опухолей нижней части пищевода, ободочной кишки и кишечника, а также в качестве регулятора аппетита.
Эти соединения обладают также потенциализирующим действием на болеутоляющую активность наркотических и ненаркотических лекарственных средств.
Сродство соединений с формулой (I) к рецепторам ХЦК определялось по методу, аналогичному методу из работы S.Saito et coll. (J.Nenro. Chem. 37, 483-490 (1981)) на уровне коры головного мозга и на уровне поджелудочной железы.
В этих тестах величина С150 для соединений с формулой (I) обычно равна или меньше 1000 нМ.
С другой стороны, известно, что соединения, которые распознают центральные рецепторы ХЦК, имеют аналогичную специфичность по отношению к рецепторам гастрина в желудочно-кишечном тракте (Bock et coll. J.Med. Chem. 32,16-23 (1989); Reyfeld et coll. Am. J.Rhysiol. 240, 255-266 (1981); Beinfeld et coll. Neuropeptides, 3, 411-427 (1983)).
Соединения с формулой (I) обладают малой токсичностью. Их значение DL50 обычно превышает величину 40 мг/кг подкожным путем у мышей.
Особый интерес представляют соединения формулы (I), для которых:
R1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой алкоксирадикал или радикал -NR5R6;
R3 представляет собой фениламинорадикал (фенильное кольцо которого замещено одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди алкильных, моногидроксиалкильных, карбокси- и НООС-а1к-радикалов);
R4 представляет собой фенильный радикал, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкокси-, гидрокси-, алкоксикарбонильных и R5R6N-CO-радикалов.
П р и м е р 1. К раствору, содержащему 1,25 г 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 20 см3 безводного тетрагидрофурана прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 0,6 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивается в течение 4 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПА) и при 40oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (75:25 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После кристаллизации в диизопропиловом эфире получают 0,8 г 2-{N-(3-хлофенил-2-[3-(3-метилфенил)-уреидо]-ацетамидо}-трет-бутилацетат, плавящегося при 110oC.
2-/2-Амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 2,4 г 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 40 см3 метанола, прибавляют 0,75 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 3 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток перемешивается со 100 см3 диэтилового эфира, потом нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, а фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,3 г 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 4,8 г 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутил в 60 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют сначала 2,8 г триэтиламина, потом по капле при температуре, близкой к 20oC, раствор, содержащий 6,2 г 2-фталимидоацетилхлорида в 20 см3 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, затем к нему прибавляют 50 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется в 2 раза по 50 см3 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, промываются в 2 раза по 10 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 200 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке диаметром 2,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат(50:50 по объему)), собирая фракции по 25 см3. Фракции с 3 по 7 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,6 г 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким образом, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3-Хлорфенил/амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 7,6 г 3-хлоранилина в 60 см3 ацетонитрила, прибавляют 5,9 г бромацетата трет-бутила. Полученный раствор перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч. После охлаждения нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается посредством 30 см3 ацетонитрила. Фильтраты объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло растворяют в 150 см3 дихлорметана и промывают полученный раствор 4 раза по 15 см3 воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 8,1 г 2-/3-хлорфенил/-аминобутил-трет-ацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Фталимидоацетилхлорид может быть получен по методу, описанному в статье W.Grassmann et E.Schulte-Uebbing, Chem. Ber. 83, 244-247 (1950).
П р и м е р 2. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,5 г 2-/2-амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,75 г 2-{N-/2-фторфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетат, плавящегося при 148oC.
2-/2-Амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 4,9 г 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидо-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,77 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,7 г 2-/2-амино-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдержанному в атмосфере аргона раствору, содержащему 3,3 г 2-/2-фторфениламино/-трет-бутилацетата в 60 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют 1,3 г гидрокарбоната натрия, затем по капле при температуре, близкой к 20oC, раствор, содержащий 3,1 г 2-фталимидоацетилхлорида в 10 см3 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом к нему прибавляют 20 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется 2 раза по 100 см3 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при 40oC и при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 4,9 г 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 140oC.
2-/2-Фторфенил/-амино-трет-бутилацетата может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфениламино/-трет-бутилацетата, но исходя из 2,45 г 2-фторанилина и 1,95 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 1,1 г 2-/2-фторфенил/-амино-трет-бутилацетата, плавящегося при 70oC.
П р и м е р 3. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 6,6 г 2-/2-амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 1,7 г 2-{N-/4-метоксифенил/-2/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-трет- бутилацетат, плавящегося при 158oC.
2-/2-Амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 11,7 г 2-/N-(4-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,75 г гидрата гидразина. Получают таким образом 7 г 2-/2-амино-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(4-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-фторфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,7 г 2-/4-метоксифениламино/-трет-бутилацетата 2,5 г гидрокарбоната натрия и 6,25 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 11,7 г 2-/2-фталимидо-N-(4-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-(4-Метоксифениламино)-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 7,3 г 4-метоксианилина и 5,95 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 7,2 г 2-(4-метоксифениламино)-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 4. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2 г 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,8 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,35 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамидо} - трет-бутилацетата, плавящегося при 163oC.
2-/2-Амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 4,4 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 50 см3 этанола, прибавляют 105 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток перемешивается с 200 см3 диэтилового эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,1 г 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 5 г 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида в 50 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 0,7 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и перемешивают полученную суспензию в течение 1 ч при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют раствор, содержащий 2,75 г бромацетата трет-бутила в 10 см3 безводного тетрагидрофурана, и продолжают перемешивание в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC. Реакционная смесь затем приливается к смеси, охлажденной до температуры, близкой к 0oC, которая содержит 20 см3 воды и 200 см3 этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 20 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 25 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 4,4 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Фталимидо-N-/2/трифторметоксифенил/-ацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 3,6 г 2-трифторметоксианилина в 50 см3 дихлорметана, прибавляют 2,2 г триэтиламина, потом, поддерживая температуру в области 20oC, раствор, содержащий 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида в 25 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой 20oC, потом к нему прибавляют 25 см3 воды. Образовавшийся твердый продукт отделяется путем фильтрования, промывается 3 раза по 5 см3 дихлорметана, затем 3 раза по 10 см3 воды и сушится на воздухе. Органическая фаза фильтрата отделяется путем декантации, промывается 2 раза по 10 см3 дистиллированной воды, сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученный твердый продукт объединяется с предыдущим, и вся совокупность перекристаллизируется в этилацетате. Получают таким образом 5,1 г 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 192oC.
П р и м е р 5. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,4 г 2-/2-амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,4 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,75 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 125oC. 2-/2-амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата и 3,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4, для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3 г 2-/-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, и 3,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4, для получения 2-/-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 4,8 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамида, 0,7 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 2,75 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 5,1 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифтометоксифенил/-ацетамида, но исходя из 3,6 г 3-трифторметоксианилина, 2,2 г триэтиламина и 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 4,8 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 170oC.
П р и м е р 6. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,1 г 2-/2-амино-N-/3-метилфенил/-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,52 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,2 г 2-(2-/-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/3-метилфенил/-ацетамидо)-трет-бутилацетата, плавящегося при 97oC.
2-/2-Амино-N-(3-метилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,5 г 2-/N-(3-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,84 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,5 г 2-/2-амино-N-(3-метилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2//N-(3-Метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 12,5 г N-/3-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, 2,45 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 8,3 г бром-трет-бутилацетата. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 7,6 г 2-/N-(3-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 166oC.
N-/3-Метилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 5,36 г 3-метиланилина, 5,1 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 12,7 г N-/3-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 207oC.
П р и м е р 7. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 1,6 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,67 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 1,2 г 2-{N-(3-метоксифенил)-2-[3-метилфенил)-уреидо] -ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 179oC.
2-/2-Амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 2,3 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,75 г гидрата гидразина. Получают таким образом 1,6 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,15 г N-/3-метоксифенил/-2-фталимидоацетамида, 1,6 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 7,4 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. Получают таким образом 5,7 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метилфенилацетамида в виде смолы, используемой такой, как она есть, для последующих синтезов.
N-/3-Метоксифенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 6,15 г 3-метоксианилина, 5,6 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. 12,3 г 2-фталимидо-N-/3-метоксифенил/-ацетамида, плавящегося при 186oC, получают таким образом после перекристаллизации в ацетонитриле.
П р и м е р 8. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,9 г 2-[2-амино-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо] -трет-бутилацетата и 2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,56 г 2-/2-(3-метилфенил)-уреидо)-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет- бутилацетата, плавящегося при 140oC.
2-[Амино-N-(3-трифторметоксифенил)-ацетамидо] -трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,9 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,2 г 2-/2-амино-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 16,5 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамида, 2,3 г масляной суспензии гидрата натрия (50 мас.) и 9,2 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 9,1 г 2-/2-фталимидо-N-(3-трифторметилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 8,1 г 3-трифторметиланилина, 5,1 г триэтиламина и 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 16,7 г 2-фталимидо-N-/3-трифторметилфенил/-ацетамида, плавящегося при 235oC.
П р и м е р 9. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,6 г 2-/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,42 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 1,35 г 2-{N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 142oC.
2-/2-Амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,13 г 2-/-N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,98 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,6 г 2-/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата, но исходя из 7,7 г N-/2-этоксикарбонилфенил/2-фталимидоацетамида, 1,26 масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 4,3 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 6,1 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 127oC.
N-/2-Этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 4,12 г 2-аминобензоата этила, 2,8 г триэтиламина и 5,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 7,7 г N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 187oC.
П р и м е р 10. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,7 г 2-/2-амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-ацетата трет-бутила и 2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетата 3,6 г 2-{N-/2-ацетиламинофенил/-2-/3-(3-метилфенил)уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 185oC.
2-/2-Амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,2 г 2-/N-(2-ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,4 г гидрата гидразина. Получают таким образом 4,8 г 2-/2-амино-N-(2-ацетиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,7 г N-/2-ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамида, 1,6 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 5,85 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 8 г 2-/N-(2-ацетиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 170oC.
N-/2-Ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 6 г 2-ацетиламиноанилина, 4,05 г триэтиламина и 9,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 12,5 г N-/2-ацетиламинофенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 270oС.
П р и м е р 11. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,8 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,35 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацетата и метанола (80:20 по объему), 1,4 г 2-{N-/2-хлорфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 148oC.
2/2-Амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,12 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,2 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 8 г 2-/2-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, 3,1 г гидрокарбоната натрия и 7,4 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана (70:30 по объему), получают 10,6 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 164oC.
2-/2-Хлорфенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 19,1 г 2-хлоранилина и 9,75 бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 9,3 г 2-/2-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 12. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,4 г 2-/2-амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,65 г 2-{N-/3,4-метилендиоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} - трет-бутилацетата, плавящегося при 142oC.
2/2-Амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 4,6 г 2-/N-(3,4-метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 70 см3 дихлорметана, прибавляют при температуре, близкой к 0oC, 1,45 г метилгидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 16 ч при температуре, близкой к 20oC, потом в течение 2 ч при температуре образования флегмы дихлорметана и охлаждается до температуры, близкой к 20oC. Прибавляют 50 см3 воды и отделяют путем декантации водную фазу, которая реэкстрагируется 2 раза по 40 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: этилацетат-метанол (90:10 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 11 по 22 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,85 г 2-/2-амино-N-(3,4-метилендиоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3,4-Метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 2 для получения 2-/N-(2-фторфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,15 г 2-/3,4-метилендиоксифенил/-амино-трет-бутилацетата 1,9 г гидрокарбоната натрия и 4,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают 8 г 2-/N-(3,4-метилендиоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 166oC.
2-/3,4-Метилендиоксифенил/-амино-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 9 г 3,4-метилендиоксианилина и 5,9 г бром-трет-бутилацетата. После перекристаллизации в петролейном эфире получают таким образом 5,2 г 2-/3,4-метилендиоксифенил/-амино-трет-бутилацетата, плавящегося при 80oC.
П р и м е р 13. К раствору, содержащему 0,7 г 2-/2-амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 15 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 0,35 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации твердого остатка в этилацетате получают 0,7 г 2-{N-/4-диметиламинофенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} трет-бутилацетата, плавящегося при 105oC.
2-/2-Амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по следующему способу: к раствору, содержащему 1 г 2-/N-(4-диметиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 20 см3 метанола, прибавляют 0,15 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 3 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток перемешивается с 75 см3 диэтилового эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 0,7 г 2-/2-амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(4-Диметиламинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 2,6 г 2/4-диметиламинофенил/-амино-трет-бутилацетата в 20 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют 1,4 г триэтиламина, потом по капле при температуре, близкой к 20oC, раствор, содержащий 3,1 г 2-фталимидоацетилхлорида в 20 см3 1,2-дихлорэтана. Полученный раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом к нему прибавляют 25 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется 2 раза по 50 см3 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, промываются 2 раза по 10 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 100 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: дихлорметан-метанол (98:2 объему)), собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,1 г 2-/N-(4-диметиламинофенил)-2-фталимидоаце тамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 170oC.
2-/4-Диметиламинофенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К суспензии, содержащей 6,3 г дихлоргидрата 4-диметиламиноанилина в 50 см3 ацетонитрила, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 6,1 г триэтиламина. Полученная суспензия перемешивается при температуре, близкой к 20oC, в течение 30 мин, потом прибавляют 3 г бромацетата трет-бутила, и реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч. После охлаждения нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается посредством 15 см3 ацетонитрила, фильтраты объединяются и концентрируются при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло растворяют в 100 см3 дихлорметана и полученный раствор промывают 4 раза по 10 см3. Органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40oC. Получают таким образом 2,6 г 2-/4-диметиламинофенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 14. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 11, но исходя из 5,1 г 2-/2-амино-N-(3-метилтиофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в смеси, состоящей из диизопропилового эфира и этилацетата (80: 20 по объему), 2,6 г 2-{2-/3-(3-метилфенил(уреидо/-N-(3-метилтиофенил)-ацетамидо}-трет- бутилацетата, плавящегося при 135oC.
2-/2-Амино-N-(3-метилтиофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,6 г 2-/N-(3-метилтиофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата 2,6 г гидрата гидразина и проводя синтез при температуре, близкой к 20oC. Получают таким образом 5,1 г 2-/2-амино-N-(3-метилтиофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метилтиофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,8 г 2-/3-метилтиофенил/-амино-трет-бутилацетата, 3 г триэтиламина и 6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После кристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 7,6 г 2-/N-(3-метилтиофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата,плавящегося при 141oC.
2-/3-Метилтиофенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 8,4 г 3-метилтиоанилина и 5,9 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 6,8 г 2-/3-метилтиофенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 15. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 11, но исходя из 3,4 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,4 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 2,2 г 2-{N-/2-хлорфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 180oC.
2-/2-Амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,6 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,9 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,3 г 2-/2-амино-N-(2-хлорфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,4 г 2-фталимидо-N-/2-хлорфенил/-ацетамида, 1,3 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 5,9 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 5,7 г 2-/N-(2-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 168oC.
2-Фталимидо-N-/2-хлорфенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 3,8 г 2-хлоранилина, 3,3 триэтиламина и 7,2 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 7,5 г N-/2-хлорфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 250oC.
2-Бром-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, описанному в работе С.А.Bischoff. Chem. Ber. 34, 2125 (1901).
П р и м е р 16. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 11, но исходя из 4,2 г 2-/2-амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,9 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 3 г 2-{N-/2-метоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)уреидо/-ацетамидо}-трет- бутилацетата, плавящегося при 171oC.
2-/2-Амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 8,4 г 2-/N-(2-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата 3 г гидразина и проводя синтез при температуре, близкой к 20oC. Получают таким образом 4,2 г 2-[2-амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо]-трет-бутилацетата, в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,4 г 2-/2-метоксифенил/-амино-трет-бутилацетата, 2,7 г триэтиламина и 6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 8,4 г 2-/N-(2-метоксифенил)-2/-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 144oC.
2-/2-Метоксифенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 7,4 г 2-метоксианилина и 5,9 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 6,4 г 2-/2-метоксифенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 17. К выдерживаемой в атмосфере аргона суспензии, содержащей 3,7 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты в 230 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 4,5 г 2-/4-нитрофенил/-амино-трет-бутилацетата. Реакционная смесь нагревается при перемешивании до образования флегмы растворителя. Затем прибавляют по капле, поддерживая температуру образования флегмы, 2,12 г сульфонилхлорида. По окончании прибавления продолжают нагревание при температуре образования флегмы в течение 10 мин, потом реакционная смесь охлаждается до температуры, близкой к 10oC, и приливается к раствору, содержащему 15 г гидрокарбоната натрия в 300 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 50 см3 1,2-дихлорэтана. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 20 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток очищают методом хроматографии на 200 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат (50:50 по объему)), собирая фракции по 30 см3. Фракции с 16 по 25 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают 2,9 г 2-{ 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/4-нитрофенил/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 152oC.
2-/4-Нитрофенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. Смесь, состоящая из 6,9 г 4-нитроанилина,19,5 г бромацетата трет-бутила и 9,24 г гидрокарбоната натрия, нагревается при перемешивании в атмосфере аргона при 160oC в течение 2 ч 30 мин, потом охлаждается до температуры, близкой к 20oC, и приливается к смеси, состоящей из 150 см3 воды и 150 см3 этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 3 раза по 50 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 20 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана (50:50 по объему), получают 7,7 г 2-/4-нитрофенил/-амино-трет-бутилацетата, плавящегося при 124oC.
2-/3-(3-Метилфенил)-уреидо/-уксусная кислота может быть получена следующим образом. К раствору, содержащему 7,5 г глицина и 8,4 г гидрокарбоната натрия в 250 см3 воды, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 13,3 г изоцианата 3-метилфенила. Реакционная смесь перемешивается в течение 18 ч при температуре, близкой к 20oC, потом нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается 2 раза по 30 см3 воды, затем 2 раза по 30 см3 этилацетата. Фильтраты объединяются, водная фаза отделяется путем декантации и подкисляется при помощи 5 н. водного раствора хлороводородной кислоты до значения рН, близкого к 1. Образовавшийся твердый продукт отделяется путем фильтрования, промывается 2 раза по 30 см3 воды, потом 2 раза по 30 см3 этилацетата и сушится на воздухе. Получают таким образом 16,3 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты, плавящейся при 225oC.
П р и м е р 18. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 17, но исходя из 1,04 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты, 1,4 г 2-/2,3-дихлорфенил/-амино-трет-бутилацетата и 0,6 г сульфонилхлорида, получают после перекристаллизации в ацетонитриле 0,3 г 2-{ N-/2,3-дихлорфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 135oC.
2-/2,3-Дихлоpфенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 32,4 г 2,3-дихлоранилина в 100 см3 ацетонитрила, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 16,8 г гидрокарбоната натрия, потом раствор, содержащий 39 г бромацетата трет-бутила в 50 см3 ацетонитрила. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 48 ч, потом охлаждается до температуры, близкой к 20oC. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается посредством 50 см3 ацетонитрила. Фильтраты объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток очищают методом хроматографии на 300 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 4 см (элюент: циклогексан-этилацетат (90: 10 по объему)), собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 33 г 2-/2,3-дихлорфенил/-амино-трет-бутилацетат в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 19. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 17, но исходя из 3,12 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты, 4,3 г 2-/2-бромфенил/-амино-трет-бутилацетата и 2 г сульфинилхлорида, получают после перекристаллизации в смеси, состоящей из диизопропилового эфира и ацетонитрила (80:20 по объему), 0,6 г 2-{N-/2-бромфенил)-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 158oC.
2-/2-Бром-фенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 18 для получения 2-/2,3-дихлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 34,4 г 2-броманилина, 8,4 г гидрокарбоната натрия и 19,5 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 17,4 г 2-/2-бромфенил/-аминоацетата трет-бутила в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 20. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 17, но исходя из 2,08 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты, 3,07 г 2-/3-трифторметилтиофенил/-амино-трет-бутилацетата и 1,3 г сульфинилхлорида, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 0,8 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)уреидо/-N-/3-трифторметилтиофенил)-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 112oC.
2-/3-Трифторметилтиофенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 18 для получения 2-/2,3-дихлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 19,3 г 3-трифторметилтиоаналина, 8,4 г гидрокарбоната натрия и 19,5 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 25,5 г 2-/3-трифторметилтиофенил/-аминоацетата трет-бутила в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 21. К раствору, содержащему 5,5 г 2-/N-(2-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в 90 см3 дихлорметана, прибавляют при температуре, близкой к 0oC, 2,13 г метилгидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 ч при температуре, близкой к 20oC, потом в течение 1 ч при температуре образования флегмы. После прибавляют 100 см3 воды, перемешивают и отделяют путем декантации водную фазу, которая реэкстрагируется 2 раза по 60 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 2 раза по 15 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2-/2-амино-N-(2-метилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, которое растворяют в 40 см3 безводного тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 1,77 г изоцианата 3-метилфенила, потом перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре, близкой к 20oC, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в петролейном эфире получают 1,05 г 2-{N-/2-метилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 133oC.
2/N-(2-Метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-N-(3-хлорфенил)-2-фталимидоацетамидо/-ацетата трет-бутила, но исходя из 5,2 г 2-/2-метилфенил/-аминоацетата трет-бутила, 2,6 г триэтиламина и 5,3 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 5,5 г 2-/N-(2-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 140oC.
2-/2-Метилфенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 18 для получения 2-/2,3-дихлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, но исходя из 6,4 г 2-метиланилина, 2,5 г гидрокарбоната натрия и 5,85 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 5,2 г 2-/2-метилфенил/-амино-трет-бутилацетат в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 22. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 17, но исходя из 1,8 г 2-/4-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата, 1,56 г 2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-уксусной кислоты и 0,89 г тионилхлорида. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 60 г кремнезема (0,04-0,063 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат (80: 20 по объему)), применяя избыточное давление азота величиной 40 кПа и собирая фракции по 20 см3. Фракции с 21 по 25 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После кристаллизации в ацетонитриле получают 0,5 г 2-(N-/4-хлорфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо)-трет-бутилацетата, плавящегося при 125oC.
2-/4-Хлорфенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 12,7 г 4-хлоранилина в 100 см3 ацетонитрила, прибавляют 9,7 г бром-трет-бутилацетата и перемешивают смесь при температуре образования флегмы в течение 3 ч. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,065 0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (70: 30 по объему)), собирая фракции по 20 см3. После концентрирования при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC получают 11,9 г 2-/4-хлорфенил/-амино-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 23. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в пример 1, но исходя из 2,3 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата и 1,1 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,04-0,063 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат (70:30 по объему)), применяя избыточное давление азота величиной 40 кПа и собирая фракции по 20 см3. Фракции с 10 по 16 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают 2,2 г 2-{N-/3-метоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет- бутилацетата, плавящегося приблизительно при 60oC.
2-/2-Амино-N-(3-метоксифенил)ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/2-амино-N-(3-хлорфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3,4 г) 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,8 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,0 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 6,3 г 2-/2-хлор-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 100 см3 диметилформамида, прибавляют 7,5 г фталимида в растворе гидроксида калия. Смесь перемешивается при температуре, близкой к 100oC, в течение 5 ч, потом приливается к 1000 см3 воды. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, промывается 3 раза по 60 см3 воды и сушится на воздухе. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают 6,7 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 138oC.
2-/2-Хлор-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому при температуре, близкой к 15oC, раствору, содержащему 7,9 г 2-/3-метоксифенил/-амино-трет-бутилацетата и 6,7 г триэтиламина в 50 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют 5,7 г хлор-ацетилхлорида. Смесь перемешивается в течение 6 ч при температуре, близкой к 60oC. После охлаждения смесь промывается 3 раза по 100 см3 воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 6,3 г 2-/2-хлор-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 110oC.
2-/3-Метоксифенил/-амино-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1 для получения 2-/3-хлорфенил/-аминоацетата трет-бутила, но исходя из 12,4 г 4-метоксианилина и 9,75 г бромацетата трет-бутила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 200 г кремнезема (0,063-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 7,0 см (элюент: дихлорметан), собирая фракции по 60 см3. Фракции с 10 по 20 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 9,8 г 2-/3-метоксифенил/-аминоцетата трет-бутила в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 24. К раствору, содержащему 1,2 г 2-{N-(4-диметиламинофенил)-2-[(1-имидазолил)-карбоксамидо] -ацетамидо} -трет-бутилацетата в 30 см3 толуола, прибавляют 0,83 г 3-метилтиоанилина, и смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч. После охлаждения прибавляют 30 см3 этилацетата, потом полученный раствор промывается последовательно: посредством 30 см3 воды, 2 раза по 30 см3 1 н. раствора хлороводородной кислоты, 2 раза по 30 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и посредством 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическая фаза сушится на сульфате магния, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток очищают методом хроматографии на 100 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,7 см (элюент: метиленхлорид), собирая фракции по 70 см3. Фракции с 24 по 32 объединяются и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в ацетонитриле получают 0,40 г 2-{N-/4-диметиламинофенил/-2-/3-(3-метилтиофенил)-уреидо/-ацетамидо}- трет-бутилацетата, плавящегося при 160oC.
2-{ N-/4-Диметиламинофенил/-2-/(1-имидозолил)-карбоксамидо/(ацетамидо} -трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 0,58 г N,N'-диимидазолкарбонила в 20 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 1,2 г 2-/2-амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 15 см3 безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток растворяют в 30 см3 этилацетата и промывают полученный раствор последовательно: 4 раза по 20 см3 воды и посредством 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическая фаза сушится на сульфате магния, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получили 1,2 г 2-{N-/4-диметиламинофенил/-2-/(1-имидазолил)-карбоксамид/-ацетамидо} -трет- бутилацетата, плавящегося при 110oC.
П р и м е р 25. К перемешиваемому при температуре, близкой к 25oC, раствору, содержащему 1,1 г 2-/2-амино-N-(4-диметиламинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 35 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют 0,55 г триэтиламина, потом 0,9 г 2-индолкарбонилхлорида, растворенного в 35 см3 1,2-дихлорэтана. Реакционная смесь перемешивается в течение 18 ч при температуре, близкой к 25oC. Затем прибавляют 250 см3 дихлорметана, потом 125 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическая фаза промывается 2 раза по 125 см3 воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают 0,35 г N-[N-(4-диметиламино-N-трет-бутоксикарбонилметилфенил)-карбамилметил]-2- индолкарбоксамида, плавящегося при 230oC.
2-Индолкарбонилхлорид может быть получен следующим образом. К суспензии, содержащей 1,85 г 2-индолкарбоновой кислоты в 40 см3 безводного диэтилового эфира, при температуре, близкой к 5oC, прибавляют 0,1 см3 диметилформамида, потом 1,5 г оксалилхлорида, растворенного в 10 см3 безводного диэтилового эфира. Реакционная смесь перемешивается при температуре, близкой к 25oC, в течение 2 ч. Эфирная фаза концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 30oC. Получают таким образом 1,8 г 2-индолкарбонилхлорида, плавящегося при 120oC.
П р и м е р 26. К раствору, содержащему 1,85 г 3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]- уреидо}-этилбензоата в 75 см3 смеси вода -тетрагидрофуран диоксан (30:40:30 по объему), прибавляют в 5 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре, близкой к 25oC, потом концентриpуется до объема примерно 40 см3 при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 10oC. Полученный раствор разбавляется посредством 50 см3 воды, промывается 2 раза по 50 см3 этилацетата, подкисляется до значения рН 3 при помощи 4 н. раствора хлороводородной кислоты и экстрагируется 2 раза по 30 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются посредством 30 см3 воды, сушатся на сульфате магния и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 30oC. После перекристаллизации в смеси ацетонитрилдиметилформамид (90:10 по объему) получают 0,9 г 3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]- уреидо}-бензойной кислоты, плавящейся при 222oC.
3-{3-[N-(3-Метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил] -уреидо} -этил бензоат может быть получен следующим образом: к раствору, содержащему 2,1 г 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо-/-N-метил-N-фенилацетамида в 80 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют 0,94 г 3-аминоэтилбензоата. Смесь перемешивается при температуре, близкой к 25oC, в течение 18 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 80 г кремнезема (0,065-0,20 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: метанол-дихлорметан(20:80 по объему)), применяя избыточное давление азота величиной 40 кПа и собирая фракции по 80 см3. Фракции с 8 по 11 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,9 г 3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]- уреидо}-этил бензоата в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому при температуре, близкой к 5oC, раствору, содержащему 1,55 г 2-/3-метоксифенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамида и 0,5 г пиридина в 30 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют 0,87 г изоцианатоацетилхлорида, растворенного в 10 см3 безводного тетрагидрофурана, потом смесь перемешивается в течение 3 ч при температуре, близкой к 25oC. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 30oC. Получают таким образом 1,9 г 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3-Метоксифенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 5,2 г 2-/N-(3-метоксифенил)-трифторацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в 80 см3 этанола, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 14,2 см3 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 5 мин, потом этанол удаляется путем выпаривания при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. К остатку прибавляют 150 см3 этилацетата и отделяют водную фракцию путем декантации. Органическая фаза промывается 5 раз по 20 см3 воды, сушится на сульфате магния, фильтруется, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 100 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: дихлорэтан), собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,5 г 2-/3-метоксифенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамидо в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метоксифенил)-трифторацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 5 г N-/3-метоксифенил/-трифторацетамида в 80 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 1,4 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют раствор, содержащий 7,9 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида в 50 см3 безводного тетрагидрофурана и нагревают при температуре образования флегмы с перемешиванием в течение 5 ч. Затем реакционная смесь охлаждается до температуры, близкой к 20oC, и приливается к смеси, состоящей из 100 см3 воды и 150 см3 этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 100 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 100 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при температуре 40oC. Полученное жидкое масло очищают методом хроматографии на 100 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,5 см (элюент: дихлорметан), собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 5,2 г 2-/N-(3-метоксифенил)-трифторацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/3-Метоксифенил/-трифторацетамид может быть получен следующим образом. К безводному раствору, содержащему 3,1 г 3-метоксианалина в 25 см3 пиридина, прибавляют при температуре, близкой к -20oC, 5,25 г трифторуксусного ангидрида. Реакционная смесь перемешивается в течение 30 мин при температуре, близкой к -20oC, потом в течение 1 ч при температуре, близкой к 0oC, и приливается к 150 см3 воды, охлажденной до температуры, близкой к 0oC. Нерастворимое жидкое масло экстрагируется посредством 200 см3 диэтилового эфира, и полученная органическая фаза промывается 2 раза по 30 см3 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты, потом 2 раза по 30 см3 воды, сушится на сульфате магния и концентрируется при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 30oC досуха. Получают таким образом 5,7 г N-/3-метоксифенил/-трифторацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Бром-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 10,7 г N-метиланилина в 65 см3 дихлорметана, прибавляют последовательно при температуре, близкой к -5oC, 11,1 г триэтиламина и раствор, содержащий 20,4 г бромацетилбромида в 10 см3 дихлорметана. Полученная суспензия перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 20oC, потом к ней прибавляют 25 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 15 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 25 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. К остаточному жидкому маслу прибавляют 100 см3 безводного диэтилового эфира: нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и промывается 3 раза по 15 см3 диэтилового эфира. Фильтраты объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 20,5 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
Изоцианатоацетилхлорид может быть получен по методу, описанному в статье Yoshio Iwakura et Coll. J. Org. Chem. 30, 1158 (1965).
П р и м е р 27. К раствору, содержащему 4,8 г 2-{-2-амино-N-[2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил] -ацетамидо} - трет-бутилацетата в 40 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 1,2 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,5 см (элюент: дихлорметан-метанол (98:2 по объему), собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают 3,2 г 2-{-N-[2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил] -2-[3-(3-метилфенил)-уреидо]-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 207oC.
2-{ 2-Амино-N-[2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил] -ацетамидо} - трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 6,3 г 2-{N-[2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил]-2-фталимидоацетамидо} трет-бутилацетата в 100 см3 метанола, прибавляют 1,9 г гидрата гидразина. Реакционная смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение 4 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло растворяют в 200 см3 этилацетата и к полученному раствору прибавляют 50 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется 2 раза по 30 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 2 раза по 30 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 4,8 г 2-{-2-амино-N-[2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил]-ацетамидо}-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-{ N-[2-(3,3-Диметилпиперидино)-карбонилфенил] -2-фталимидоацетамидо} - трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 8,4 г N-/2-(3,3-диметилпиперидина)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида в 100 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 1,05 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют раствор, содержащий 4,5 г бромацетата трет-бутила в 25 см3 безводного тетрагидрофурана, и перемешивают еще 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом 4 ч при температуре образования флегмы растворителя. Затем реакционная смесь приливается к охлажденной до температуры, близкой к 0oC, смеси, состоящей из 30 см3 дистиллированной воды и 200 см3 этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 20 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 25 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 6,5 г 2-{N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} ацетата трет-бутила в виде аморфного твердого вещества, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/2-(3,3-Диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 7 г 2-(3,3-диметилпиперидино)-карбониланилина в 150 см3 дихлорметана, прибавляют 3,3 г триэтиламина, потом, поддерживая температуру в области 20oC, раствор, содержащий 6,8 г 2-фталимидоацетилхлорид в 100 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC, потом к нему прибавляют 100 см3 воды и 150 см3 дихлорметана. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 50 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза по 75 см3 воды, сушат на сульфате магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 10,4 г N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 158oC.
2-/3,3-Диметилпиперидино/-карбониламилин может быть получен следующим образом. К суспензии, содержащей 51,6 г дигидратированного хлорида двухвалентного олова в 64 см3 6 н. водного раствора хлороводородной кислоты, прибавляют 16,7 г 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбонилнитробензола, поддерживая температуру в области 40oC. Затем реакционная смесь нагревается при температуре, близкой к 85oC, в течение 1 ч и 30 мин, потом охлаждается до температуры, близкой к 20oC, и приливается к смеси, состоящей из 300 см3 воды и 250 см3 дихлорметана, которая охлаждена до температуры, близкой к 0oC. Смесь подщелачивается путем прибавления 11 н. водного раствора аммиака до значения рН, близкого к 9. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 100 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 4 раза по 100 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 14,2 г 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбониланилина в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3,3-Диметилпиперидино/-карбонилнитробензол может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 7,9 г 3,3-диметилпиперидина и 7,7 г триэтиламина в 100 см3 дихлорметана, прибавляют при температуре, близкой к 15oC, раствор, содержащий 13,6 г 2-нитробензолхлорида в 25 см3 дихлорметана. Суспензия перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 20oC, потом приливается к смеси, состоящей из 75 см3 воды и 100 см3 дихлорметана. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 50 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 30 см3, потом посредством 30 см3 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты и 3 раза по 25 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, затем концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 16,8 г 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбонилнитробензола в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 28. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 2,5 г 2-{-2-амино-N-[2(N-метиланилино)-карбонилфенил] -ацетамидо} -трет-бутилацетата и 0,83 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,9 г 2-{-N-[2-(N-метиланилино)-карбонилфенил] -2-[3-(3-метилфенил)-уреидо] -ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 145oC.
2-{2-Амино-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамидо}-трет- бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 3,3 г 2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} -трет-бутилацетата и 0,93 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,5 г 2-{2-амино-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-{ N-/2-(N-Метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} -трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/2-фталимидоацетамидо}-трет-бутилацетата, но исходя из 8,3 г N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, 1,1 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 4,5 г бромацетата трет-бутила. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 3,4 г 2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо)-трет-бутилацетата, плавящегося при 160oC.
N-/2-(N-Метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, но исходя из 6,8 г 2-/N-метиланилино/-карбониланилина, 3,3 г триэтиламина и 6,8 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 10,8 г N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 138oC.
2-/N-Метиланилино/-карбониланилин может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбониланилина, но исходя из 50 г дигидрированного хлорида двухвалентного олова, 70 см3 6 н. водного раствора хлороводородной кислоты и 17,5 г 2-/N-метиланилино/-карбонилнитробензола. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 10,3 г 2-/N-метиланилино/-карбониланилина, плавящегося при 127oC.
2-/N-Метиланилино/-карбонилнитробензол может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбонилнитробензола, но исходя из 7,2 г N-метиланилина, 7,7 г триэтиламина и 13,6 г 2-нитробензоилхлорида. Получают таким образом 17,7 г 2-/N-метиланилино/-карбонилнитробензола в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 29. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 2 г 2-{2-амино-N-[1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил] -ацетамидо} -трет-бутилацетата и 0,63 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,2 г 2-{2-[3-(3-метилфенил)-уреидо] -N-2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил] -ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 160oC.
2-{2-Амино-N-[2-(2,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил]-ацетамидо} -трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 4,4 г 2-{2-фталимидо-N-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил] -ацетамидо}-трет-бутилацетата и 1,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,1 г 2-{2-амино-N-[2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил] -ацетамидо} -трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-{ 2-Фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил/- ацетамидо} -трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо}-трет-бутилацетата, но исходя из 31,5 г 2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил/-ацетамида, 3,75 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 16,1 г бром трет-бутил ацетата. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 26,5 г 2-{2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 150oC.
2-Фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-фталимидо-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамида, но исходя из 20,2 г 2-/1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил/-карбониланилина, 9,1 г триэтиламина и 19,7 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 31,6 г 2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-карбонилфенил/-ацетамида, плавящегося при 130oC.
2-/1,2,3,4-Тетрагидро-1-хинолил/-карбониланилин может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбониланилина, но исходя из 114 г дигидратированного хлорида двухвалентного олова, 140 см3 6 н. водного раствора хлороводородной кислоты и 39,7 г 2-/1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил/-карбонилнитробензола. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 20,2 г 2-/1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил/-карбониланилина, плавящегося при 102oC.
2-/1,2,3,4-Тетрагидро-1-хинолил/-карбонилнитробензол может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-/3,3-диметилпиперидино/-карбонилнитробензола, но исходя из 20 г 1,2,3,4-тетрагидрохинолила, 16,5 г триэтиламина и 29,7 г 2-нитробензолхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 39,7 г 2-/1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил/-карбонилнитробензола, плавящегося при 155oC.
П р и м е р 30. К раствору, содержащему 2,6 г 2-/2-амино-N-(2-анилинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в 20 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 1,07 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный раствор перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: циклогексан-этилацетат (50:50 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают 1,15 г 2-{ N-/2-анилинофенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 180oC.
2/2-Амино-N-(2-анилинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 4,2 г 2-/N-(2-анилинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-ацетата трет-бутила в 100 см3 метанола, прибавляют 1,3 г гидрата гидразина. Реакционная смесь перемешивается в течение 5 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток обрабатывается при помощи 200 см3 диэтилового эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрации. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,6 г 2-/2-амино-N-(2-анилинофенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Анилинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 8,7 г N-/2-аналинофенил/-2-фталимидоацетамида в 100 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 1,1 г масляной суспензии натрия (50 мас.) и перемешивают полученную суспензию в течение 1 ч при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют раствор, содержащий 4,6 г бромацетата трет-бутила в 20 см3 безводного тетрагидрофурана и продолжают перемешивание в течение 3 ч при температуре, близкой к 20oC. Реакционная смесь затем приливается к охлажденной до температуры, близкой к 0oC, смеси, состоящей из 100 см3 воды и 200 см3 этилацетата. Водная фаза отделяется путем декантации и реэкстрагируется 2 раза по 20 см3 этилацетата. Органические фазы объединяются, промываются 3 раза по 25 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 4,2 г 2-/N-(2-анилинофенил)-2-фталимидоацетамидо/-ацетата трет-бутила, плавящегося при 205oC.
N-/2-Анилинофенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 9,2 г N-фенил-1,2-диаминобензола и 5,1 г триэтиламина в 60 см3 дихлорметана, прибавляют, поддерживая температуру в пределах 20oC, раствор, содержащий 11,2 г 2-фталимидоацетилхлорида в 60 см3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 20oC, потом к нему прибавляют 100 см3 воды. Водная фаза отделяется путем декантации, потом реэкстрагируется 2 раза по 50 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 2 раза по 30 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 8,8 г N-/2-анилинофенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 191oC.
П р и м е р 31. К выдерживаемому в атмосфере аргона раствору, содержащему 1,1 г 3-/1-гидроксиэтил/-анилина в 20 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 3 г 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида. Полученный раствор перемешивается в течение 16 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаточное жидкое масло очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: дихлорметан-метанол (98:2 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие только искомый продукт, объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают 1,7 г 2-{2-[3-/3-(1-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо]-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида-/RS/, плавящегося при 115oC.
П р и м е р 32. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 31, но исходя из 0,86 г 3-/1-гидроксиэтил/-анилина и 2,8 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, получают после перекристаллизации в этилацетате 2 г 2-{2-[3-/3-(1-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо] -N-/2-этоксикарбонилфенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 195oC.
2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил/-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26 для получения 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 1,1 г изоцианатоацетилхлорида 2,2 г 2-/2-этоксикарбонилфенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамида и 0,65 г пиридина. Получают таким образом 2,8 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Этоксикарбонилфенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26 для получения 2-/3-метоксифенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 3,1 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-трифтороацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 7,5 см3 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом, 2,2 г 2-/2-этоксикарбонилфенил/-амино-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 100oC.
2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил)-трифторацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26 для получения 2-/N-(3-метоксифенил)-трифтороацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 5,8 г 2-трифторацетиламинобензоата этила и 1,3 г масляной суспензии гидрата натрия (50 мас.) и 7,3 г бром-N-метил-N-фенилацетамида. Получают таким образом 5,7 г 2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил)-трифторацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 95oC.
2-Трифторацетиламинобензоат этила может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26 для получения N-/3-метоксифенил/-трифторацетамида, но исходя из 4,1 г 2-аминобензоата этила и 5,3 г трифторуксусного ангидрида. Получают таким образом 6,4 г 2-трифторацетиламинобензоата этила, плавящегося при 78oC.
П р и м е р 33. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 31, но исходя из 0,86 г 3-гидроксиметиланилина и 2,9 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, получают после перекристаллизации в этилацетате 2-{-N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-гидроксиметилфенил)-уреидо/- ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 184oC.
П р и м е р 34. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 31, но исходя из 1,1 г 3-гидроксиметиланилина и 3,2 г 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, получают после перекристаллизации в этилацетате 2,6 г 2-{2-/3-(3-гидроксиметилфенил)-уреидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 142oC.
П р и м е р 35. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 3,1 г 2-/2-амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,2 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 2 г 2-{N-/3-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 88oC.
2-/2-Амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 4,2 г 2-/N-(3-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,25 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3 г 2-/2-амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{N-/2-3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 3,9 г N-(3-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, 0,64 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 3,3 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. Получают таким образом 4,2 г 2-/N-(3-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида.
N-/3-Этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, но исходя из 5 г 3-аминобензоата этила, 3,9 г триэтиламина и 8,1 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 8,7 г N-/3-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 215oC.
П р и м е р 36. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26, но исходя из 0,5 г 3-{N-/N-метил-N-фенилкарбамилметил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/ацетамидо}-этилбензоата и 1 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом 0,3 г 3-{N-/N-метил-N-фенилкарбамилметил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -бензойной кислоты, плавящейся при 140oC.
П р и м е р 37. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26, но исходя из 2,45 г 3-{3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо} -фенилэтилацетата и 4,6 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом 1,6 г 3-{ 3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо}-фенилуксусной кислоты, плавящейся при 120oC.
3-{ 3-/N-(3-Метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/- уреидо} -фенилэтилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26 для получения 3-{3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо)-этилбензоата, но исходя из 2,4 г 2-/N-(3-метоксифенил)-изоцианатоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,1 г 3-аминофенилэтил-ацетата. Сырой продукт очищают методом хроматографии на 60 кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,0 см (элюент: дихлорметан-этилацетат (20:80 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 8 по 18 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,45 г 3-{ 3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/- уреидо} -фенилэтилацетата в виде аморфного порошка, используемого таким, как он есть, для последующих синтезов.
3-Аминофенилэтилацетат может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 2,0 г 3-нитрофенилэтилацетата в 20 см3 этанола, прибавляют 0,1 г палладия, нанесенного на активированный уголь с содержанием 5% Суспензия перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, в атмосфере водорода (100 кПа). Катализатор отделяется путем фильтрования, а фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,7 г 3-аминофенилэтилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
3-Нитрофенилацетат этила может быть получен по методу, описанному в статье Segers et A.Bruylants, Bul. Soc. Chim. Belg. 64, 87 (1955).
П р и м е р 38. К выдерживаемому в атмосфере азота раствору, содержащему 1,2 г трибромида бора в 20 см3 дихлорметана, при температуре, близкой к -55oC, прибавляют за 5 мин суспензию, содержащую 0,8 г 3-{3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/- уреидо}-фенилуксусной кислоты в 15 см3 дихлорметана. Полученная смесь перемешивается в течение 15 мин при температуре, близкой к -55oC, потом в течение 20 ч при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют 20 см3 воды, потом 5 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Органическая фаза отделяется путем декантации, водная фаза промывается 2 раза по 20 см3 этилацетата, потом подкисляется при помощи 5 см3 1 н. водного раствора хлороводородной кислоты. Образовавшийся осадок отделяется в результате фильтрования, промывается 3 раза по 5 см3 воды и сушится на воздухе. Получают таким образом 0,3 г 3-{3-/N-(3-гидроксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо}-фенилуксусной кислоты, плавящейся при температуре 148oC.
П р и м е р 39. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 1,2 г 2-/2-амино-N-(2-метилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 2,3 г 2-{N-/2-метилфенил/-2-/3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 193oC.
2-/2-Амино-N-(2-метилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,3 г 2-/N-(2-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,8 г 2-[2-амино-N-(2-метилфенил)-ацетамидо] -N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,9 г N-/2-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, 1,15 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 6,8 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают таким образом 7,1 г 2-/N-(2-метилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 120oC.
N-/2-Метилфенил/- 2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 5,4 г 2-метиланилина, 6,6 г триэтиламина и 13,4 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 14,4 г N-/2-метилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 254oC.
П р и м е р 40. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,0 г 2-/2-амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,64 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,5 г 2-{N-/2-метоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 212oC.
2-/2-Амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 4,0 г 2-/N-(2-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 1,3 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,0 г 2-/2-амино-N-(2-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-N-(2-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,2 г N-/2-метоксифенил/-2-фталимидоацетамида, 1,15 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 6,8 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 5,1 г 2-/N-(2-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 199oC.
N-/2-Метоксифенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 6,7 г 2-метоксианилина, 6,6 г триэтиламина и 13,4 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в ацетонитриле получают таким образом 14,6 г N-/2-метоксифенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 211oC.
П р и м е р 41. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 4,7 г 2-/2-амино-N-(2-феноксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,9 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,7 г 2-{2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-N-/2-феноксифенил/-ацетамидо}-трет- бутилацетата, плавящегося при 204oC.
2-/2-Амино-N-(2-феноксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,3 г 2-/N-(2-феноксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 2 г гидрата гидразина. Получают таким образом 4,7 г 2-/2-амино-N-(2-феноксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Феноксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,5 г N-/2-феноксифенил/-2-фталимидоацетамида, 1,1 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 4,3 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 7,1 г 2-/N-(2-феноксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 145oC.
N-/2-Феноксифенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамида, но исходя из 4,6 г 2-феноксианилина, 2,5 г триэтиламина и 5,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 8,3 г N-/2-феноксифенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 143oC.
П р и м е р 42. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 5,8 г 2-/2-амино-N-(2-бифенилил)-ацетамидо/-ацетата трет-бутила и 2,3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 3,7 г 2-{N-/2-бифенилил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 177oC.
2-/2-Амино-N-(2-бифенилил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 7,5 г 2-/N-(2-бифенилил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 2,4 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,8 г 2-/2-амино-N-(2-бифенилил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть для последующих синтезов.
2-/N-(2-Бифенилил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6,5 г N-/2-бифенилил/-2-фталимидоацетамида, 0,87 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 3,6 г бромацетата трет-бутила. Получают таким образом 8 г 2-/N-(2-бифенилил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 145oC.
N-(2-Бифенилил)-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 4,2 г 2-аминобифенила, 2,7 г триэтиламина и 5,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 7,1 г 2-фталимидо-N-/2-бифенилил/-ацетамида, плавящегося при 204oC.
П р и м е р 43. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 8,1 г 2-/2-амино-N-(2-бензилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 6,6 г 2-{-N-/2-бензилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 183oC.
2-/2-Амино-N-(2-бензилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 11,2 г 2-/N-(2-бензилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 3,5 г гидрата гидразина. Получают таким образом 8,1 г 2-/2-амино-N-(2-бензилфенил)-ацетамидо-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Бензилфенил)-2-фталимидо-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 9,3 г N-/2-бензилфенил/-2-фталимидоацетамида, 1,4 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 5,9 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 11,3 г 2-/N-(2-бензилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата, плавящегося при 190oC.
N-/2-Бензилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 4,6 г 2-бензиланилина, 3 г триэтиламина и 7,3 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 9,3 г N-/2-бензилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 232oC.
П р и м е р 44. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 3,3 г 2-/2-амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,3 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в диизопропиловом эфире 0,85 г 2-{N-/3-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, плавящегося при 71oC.
2-/2-Амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5 г 2-/N-(3-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата и 1,6 г гидрата гидразина. Получают таким образом 3,3 г 2-/2-амино-N-(3-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 6 г N-/3-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, 1 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 4 г бром-трет-бутилацетата. Получают таким образом 5,1 г 2-/N-(3-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-трет-бутилацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/3-Этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 3,3 г 3-аминобензоата этила, 2,4 г триэтиламина и 5,8 г 2-фталимидоацетилхлорида. Получают таким образом 6,2 г N-/3-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 219oC.
П р и м е р 45. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 2,25 г 2/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,88 г изоцианата 3-метилфенила, получают после перекристаллизации в этилацетате 1,6 г 2-{N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} - N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 201oC.
2-/2-Амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 3,0 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,9 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2,25 г 2-/2-амино-N-(2-этоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(2-Этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-фталимидо-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 5,4 г N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, 0,9 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.) и 5,25 г 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 3,0 г 2-/N-(2-этоксикарбонилфенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 202oC.
N-/2-Этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-фталимидо-N-/2-трифторметоксифенил/-ацетамида, но исходя из 4,1 г 2-аминобензоата этила, 2,8 г триэтиламина и 5,6 г 2-фталимидоацетилхлорида. После перекристаллизации в этилацетате получают таким образом 8,7 г N-/2-этоксикарбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 197oC.
П р и м е р 46. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 2 г 2-{2-амино-N-/2-(N-метиланалино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -N-метил-N- фенилацетамида и 0,62 г изоцианата 3-метилфенила, получают 1,45 г 2-{N-[2-(N-метиланилино)-карбонилфенил]-2-[3-(3-метилфенил)-уреидо]- ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 140oC.
2-{ 2-Амино-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 2,8 г N-метил-2-{-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидо-ацетамидо} - N-фенилацетамида и 0,75 г гидрата гидразина. Получают таким образом 2 г 2-{2-амино-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-Метил-2-{ N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо}-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К суспензии, содержащей 8,3 г N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида и 3 г карбоната калия в 50 см3 N,N-диметилформамида, прибавляют при температуре, близкой к 20oC, раствор, содержащий 4,6 2-бром-N-метил-N-фенилацетамида в 25 см3 N, N-диметилформамида. Полученная смесь перемешивается в течение 120 ч, потом приливается к 800 см3 воды. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, промывается 4 раза по 100 см3 воды, сушится на воздухе и очищается методом хроматографии на 90 г кремнезема (0,04-0,063 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,2 см (элюент: дихлорметан), путем собирания фракций по 50 см3. Фракции с 60 по 90 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 50oC. Получают таким образом 2,8 г N-метил-2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо}-N-фенилацетамида в виде аморфного твердого вещества, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 47. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 1,45 г 2-амино-N-/3,3-диметилпиперидинокарбонилметил/-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамида и 0,63 г 3-изоцианатоэтилбензоата, получают 1 г 3-{3-N-(3,3-диметилпиперидинокарбонилметил)-N-[2-(N-метиланилино)-карбонилфенил] -карбонилметил} -уреидо-этилбензоата, плавящегося при 225oC.
2-Амино-N-(3,3-диметилпиперидинокарбонилметил/-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо} -трет-бутилацетата, но исходя из 2,3 г N-(3,3-диметилпиперидинокарбонилметил)-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида и 0,6 г гидрата гидразина. Получают таким образом 1,45 г 2-амино-N-/3,3-диметилпиперидинокарбонилметил/-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-ацетамида ввиде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/3,3-Диметилпиперидинокарбонилметил/-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 6,8 г 2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} -уксусной кислоты и 30 мг N,N-диметил-4-аминопиридина в 150 см3 тетрагидрофурана, последовательно прибавляют при температуре, близкой к 20oC, 2,35 г N,N'-диимидозолкарбонила и 1,6 г 3,3-диметилпиперидина. Смесь перемешивается в течение 70 ч при температуре, близкой к 20oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 50oC. Остаток растворяют в 250 см3 дихлорметана, а полученный таким образом раствор промывается 2 раза по 75 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия, потом посредством 100 см3 воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния, фильтруется и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 60oC. Получают таким образом 6,6 г N-/3,3-диметилпиперидинокарбонилметил/-N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 180oC.
2-{ N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} уксусная кислота может быть получена следующим образом. Раствор, содержащий 7,9 г 2-{ N-/2-(N-метиланилина)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо}- трет-бутилацетата в 30 см3 трифторуксусной кислоты, перемешивается при температуре, близкой к 20oC, в течение 24 ч, потом приливается в 50 см3 воды. Водная фаза экстрагируется 3 раза по 250 см3 дихлорметана. Органические фазы объединяются, промываются 2 раза по 150 см3 воды, сушатся на сульфате магния, фильтруются, потом концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 60oC. Остаток обрабатывается при помощи 100 см3 петролейного эфира, и нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования и сушится при пониженном давлении (15 кПа) и при 30oC. Получают таким образом 6,8 г 2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо} -уксусной кислоты в виде аморфного твердого вещества, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 48. Проводя синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27, но исходя из 1,8 г 2-/2-амино-N-(2-третбутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата и 0,64 г изоцианата 3-метилфенила, получают 1,3 г 2-{2-[3-(3-метилфенил)-уреидо]-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо}-трет-бутилацетата, плавящегося при 146oC.
2-/2-Амино-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет- бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения 2-{2-амино-N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-ацетамидо}-трет-бутилацетата, но исходя из 2,4 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет- бутил-ацетата и 0,7 г гидрата гидразина. Получают таким образом 1,8 г 2-/2-амино-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет-бутил-ацетата в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Фталимидо-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет- бутилацетат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 46 для получения 2-{N-/2-(N-метиланилино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 3,8 г 2-/2-фталимидоацетамидо/-бензоата-трет-бутил, 2,15 г бромацетата трет-бутила и 1,5 г карбоната калия. Получают таким образом 2 г 2-/2-фталимидо-N-(2-трет-бутоксикарбонилфенил)-ацетамидо/-трет- бутилацетата, плавящегося при 143oC.
2-/2-Фталимидоацетамидо/-трет-бутил-бензоат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 27 для получения N-/2-(3,3-диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-фталимидоацетамидо, но исходя из 3,3 г антранилата трет-бутила, 4,96 г 2-фталимидоацетилхлорида и 2,24 г триэтиламина. Получают таким образом 5,6 г 2-/2-фталимидоацетамидо/-бензоата трет-бутила, плавящегося при 159oC.
Антранилат трет-бутила может быть получен по методу, описанному в статье W.E.Gaines, N.B.Carson, J. Econ. Entomol. 39, 763 (1946).
П р и м е р 49. К раствору, содержащему 1,7 г 2-{2/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида в 35 см3 толуола, прибавляют 1,1 г 2-/3-аминофенил/-этанола. Смесь нагревается при температуре образования флегмы в течение 4 ч, затем концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 45oC. Остаток растворяют в 60 см3 этилацетата, а полученный раствор промывается посредством 20 см3 2 н. водного раствора хлороводородной кислоты, потом 2 раза по 25 см3. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,065-0,205 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,1 см (элюент: этилацетат-этанол (95:5 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 4 по 6 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси, состоящей из диизопропилового эфира и этилацетата (90:10 по объему), получают 0,85 г 2-{2-[3-/3-(2-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо]-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 90oC.
2-{2-(1-Имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 3,0 N, N'-диимидазолкарбонила в 30 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют раствор, содержащий 3,1 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в 30 см3 безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивается в течение 16 ч при температуре, близкой к 25oC, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток растворяют 50 см3 этилацетата, а полученный раствор промывается последовательно 4 раза по 30 см3 воды и посредством 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическая фаза сушится на сульфате магния, поток концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в этилацетате получают 3,5 г 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 130oC.
2-/3-Аминофенил/-этанол может быть получен по методу, описанному в статье В.Саrnmalm et coll. Acta Pharm. Suedica, 11, 33, (1974).
П р и м е р 50. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26, но исходя из 2 г 2-{3-[3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/- уреидо] -фенил} -метил пропионата (RS) и 3,8 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом 1,3 г 2-{3-/3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/ -уреидо] -фенил} -пропионовой кислоты (RS), плавящейся при 127oC.
2-{ 3-[3-N-(3-Метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо] -фенил} -метил пропионат (RS) может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-[3-/3-(2-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо]-N-/3-метоксифенил/- ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 2,5 г 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида и 2,1 г 2-/3-аминофенил/-метил пропионата (RS). Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: метиленхлорид-этилацетат (60:40 по объему)), собирая фракции по 50 см3. Фракции с 5 по 12 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 2,1 г 2-{3-[3-N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил/-уреидо] -фенил} -метил пропионата (RS) в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3-Аминофенил/-метил пропионат (RS) может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 4 г 2-/3-нитрофенил/-метил пропионата (RS) в 50 см3 этанола, прибавляют 0,3 г палладия, нанесенного на активированный уголь с содержанием 5% Суспензия перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, в атмосфере водорода (100 кПа). Затем катализатор отделяется путем фильтрования, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 3,3 г 2-/3-аминофенил/-метил пропионата (RS) в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3-Нитрофенил/-метил-пропионат (RS) может быть получен следующим образом. Пропускают газообразную хлороводородную кислоту в виде пузырьков в течение 3 ч через раствор, содержащий 5 г 2-/3-нитрофенил/-пропионитрил-(RS) в 40 см3 метанола. Полученная смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 30 мин, затем нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования. Фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Сырой продукт очищают методом хроматографии на 80 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 3,5 см (элюент: петролейный эфир-этилацетат (80:20 по объему)), собирая фракции по 100 см3. Фракции 1 и 2 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают также таким образом 4,0 г 2-/3-нитрофенил/-метил пропионата (RS) в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/3-Нитрофенил/-пропионитрил-(RS) может быть получен по методу, описанному в статье Е.Felder et coll. J. Med. Chem. 13, 559, (1970).
П р и м е р 51. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49, но исходя из 1,7 г 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксиамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо}-N- метил-N-фенилацетамида и 1,4 г 5-/3-аминобензил/-тетразола. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 40 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: метиленхлорид-этанол (90:10 по объему)), собирая фракции по 25 см3. Фракции с 5 по 123 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси этилацетат-диизопропиловый эфир (10:90 по объему) получают таким образом 0,2 г 2-{ N-/3-метоксифенил/-2-{ 3-[3-/(5-тетразолил)-метил/-фенил]-уреидо}-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 120oC.
5-/3-Аминобензил/-тетразол может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 3,9 г 5-/3-нитробензил/-тетразола в 80 см3 этанола, прибавляют 0,3 г палладия, нанесенного на активированный уголь с содержанием 5% Суспензия перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, в атмосфере водорода (100 кПа). Катализатор отделяется путем фильтрования, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 3,1 г 5-/3-аминобензил/-тетразола, плавящегося при 140oC.
5-/3-Нитробензил/-тетразол может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 1,6 г 3-нитрофенилацетонитрила в 25 см3 безводного диметилформамида, прибавляют 1,43 г азида натрия и 1,17 г безводного хлорида аммония. Смесь перемешивается при температуре, близкой к 100oC, в течение 22 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (1,2 кПа) и при 80oC. Полученный остаток извлекается посредством 25 см3 2 н. раствора хлороводородной кислоты, а полученная смесь экстрагируется 2 раза по 50 см3 метиленхлорида. Объединенные органические фазы сушатся на сульфате магния и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 35oC. Получают таким образом 1,6 г 5-/3-нитробензил/-тетразола, плавящегося при 140oC.
3-Нитрофенилацетонитрил может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 20,6 г 3-нитробензилхлорида в 120 см3 метанола, прибавляют 20 см3 8,5 М водного раствора цианида калия. Смесь перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 45oC. Остаток извлекается посредством 200 см3 диэтилового эфира и 150 см3 воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 35oC. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: метиленхлорид), собирая фракции по 30 см3. Фракции с 4 по 9 объединяются и концентрируются при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 11 г 3-нитрофенилацетонитрила, плавящегося при 60oC.
П р и м е р 52. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49, но исходя из 1,0 г 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-гидроксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида и 0,6 г 3-аминофенилметанола. Сырой продукт очищают методом хроматографии на 40 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: этано-этилацетат (5: 95 по объему)), собирая фракции по 10 см3. Фракции с 7 по 13 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси этилацетат-диизопропиловый эфир (80: 20 по объему) получают 0,2 г 2-{2-/3-(3-гидроксиметилфенил)-уреидо/-N-/3-гидроксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 160oC.
2-{ 2-/(1-Имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-гидроксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 0,9 г 2-амино-N-(3-гидроксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,7 г N, N'-диимидазолкарбонила. Получают таким образом 0,9 г 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-гидроксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/2-Амино-N-/3-гидроксифенил/-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-ацетат трет-бутила, но исходя из 2,0 г 2-/N-(3-гидроксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,45 г гидрата гидразина. Получают таким образом 0,9 г 2-/2-амино-N-(3-гидроксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Гидроксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К выдерживаемому в атмосфере азота при температуре, близкой к -50oC, 1 М раствору объемом 13,3 см3 трибромида бора в метиленхлориде прибавляют за 10 мин раствор, содержащий 2 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в 20 см3 метиленхлорида. Полученная смесь перемешивается в течение 30 мин при температуре, близкой к -50oC, потом 16 ч при температуре, близкой к 20oC. Затем прибавляют 25 см3 воды, потом 25 см3 метиленхлорида. Органическая фаза отделяется путем декантации, промывается 4 раза по 30 см3 воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 0,9 г 2-/N-(3-гидроксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 53. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 1,0 г 2-/2-амино-N-(2-этоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,33 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 40 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,0 см (элюент: циклогексан-этилацетат (30:70 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 5 по 13 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси этилацетат-диизопропиловый эфир (10: 90 по объему) получают 0,3 г 2-{N-/3-этоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, плавящегося при 98oC.
2-/2-Амино-N-(3-этоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 1,2 г 2-/N-(3-этоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида и 0,28 г гидрата гидразина. Получают таким образом 1 г 2-/2-амино-N-(3-этоксифенил)-ацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Этоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 2,7 г 2-/N-(3-гидроксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в 15 см3 N,N-диметилформамида, прибавляют при температуре, близкой к 10oC, 0,24 г масляной суспензии гидрида натрия (50 мас.). Суспензия перемешивается в течение 30 мин при температуре, близкой к 10oC, потом прибавляют 1,0 г этилиодида. Смесь перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, потом приливается к смеси, состоящей из 150 см3 воды и 200 см3 этилацетата. Органическая фаза отделяется путем декантации, промывается 2 раза по 100 см3 воды, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 35oC. Сырой продукт очищают методом хроматографии на 50 г кремнезема (0,063-0,2 мм), находящегося в колонке с диаметром 2,5 см (элюент: циклогексан-этилацетат (40: 60 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 4 по 7 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 1,2 г 2-/N-(3-этоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-N-фенилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 54. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 1, но исходя из 0,8 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-/2-фторфенил/-N-метилацетамида и 0,32 г изоцианата 3-метилфенила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 40 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: метиленхлорид-этанол (95:5 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 8 по 12 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в смеси диизопропиловый эфир-ацетонитрил (90: 10 по объему) получают 0,7 г N-/2-фторфенил/-2-{N-/3-метоксифенил/-2-/3-(3-метилфенил)-уреидо/-ацетамидо} -N-метилацетамида, плавящегося при 110oC.
2-/2-Амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-/2-фторфенил/-N-метилацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-ацетата трет-бутила, но исходя из 6,2 г N-/2-фторфенил/-2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метилацетамида и 1,3 г гидрата гидразина. Получают таким образом 4,0 г 2-/2-амино-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо/-N-/2-фторфенил/-N-метилацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/2-Фторфенил/-2-/N-(3-метоксифенил-2-фталимидоацетамидо/-N-метилацетамид может быть получен следующим образом. К суспензии, содержащей 9,2 г 2-(N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-уксусной кислоты в 150 см3 1,2-дихлорэтана, прибавляют 3,5 г оксалилдихлорида, потом 0,2 см3 диметилформамида. Смесь перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, потом прибавляют 3,1 г 2-фтор-N-метиланилина и 2 г пиридина, растворенного в 20 см3 1,2-дихлорэтана. Раствор перемешивается в течение 2 ч при температуре, близкой к 25oC, потом промывается 2 раза по 100 см3 воды. Органическая фаза сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Полученный сырой продукт очищают методом хроматографии на 80 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 4,0 см (элюент: метиленхлорид-метанол (98:2 по объему)), собирая фракции по 30 см3. Фракции с 5 по 13 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 6,2 г N-/2-фторфенил/-2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метилацетамида в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/N-(3-Метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-уксусная кислота может быть получена следующим образом. К раствору, содержащему 19 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-ацетата трет-бутила в 220 см3 дихлорметана, прибавляют 32,9 г трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивается при температуре образования флегмы в течение 4 ч, потом концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. После перекристаллизации в диизопропиловом эфире получают 16 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-уксусной кислоты, плавящейся при 198oC.
2-Фтор-N-метиланилин может быть получен следующим образом. К выдерживаемой при температуре, близкой к 25oC, суспензии, содеpжащей 4,9 г алюмогидрида лития в 100 см3 безводного тетрагидрофурана, прибавляют за 15 мин раствор, содержащий 12,2 г 2-фторформанилида в 100 см3 безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивается при температуре, близкой к 25oC, в течение 3 ч. После охлаждения до температуры, близкой к 5oC, прибавляют последовательно: 5,7 см3 воды, 4,2 см3 5 н. водного раствора гидроксида натрия, потом 19 см3 воды. Полученная суспензия перемешивается в течение 30 мин, затем прибавляют 150 см3 диэтилового эфира. Нерастворимый продукт отделяется путем фильтрования, и фильтрат концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Остаток растворяют в 60 см3 дихлорметана и сушат раствор на сульфате магния, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 7,2 г 2-фтор-N-метиланилина в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Фторформанилинид может быть получен следующим образом. К раствору, содержащему 10,8 г метилата натрия в 100 см3 безводного диметилформамида, прибавляют 11 г 2-фторанилина. Смесь нагревают при температуре образования флегмы в течение 2 ч, отгоняя образующийся метанол, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (0,01 кПа) и при 60oC. Остаток извлекается посредством 1 л воды и 300 см3 диэтилового эфира. Органическая фаза отделяется путем декантации, сушится на сульфате магния и концентрируется досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 30oC. Получают таким образом 12,2 г 2-фторформанилида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
П р и м е р 55. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26, но исходя из 3,1 г 3-{3-[N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксиэтил/-N-/3- метоксифенил/-карбамилметил] -уреидо}-этил-бензоата и 5,5 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом 1,6 г 3-{3-[N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-3-метоксифенил/-карбамилметил] -уреидо} -бензойной кислоты, плавящейся при 165oC.
3-{ 3-[N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксиэтил/-N-/3-метоксифенил/-карбамилметил] -уреидо} -этилбензоат может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-[3-/3-(2-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо] -N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 3,0 г N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксиэтил/-2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамида и 2,2 г 3-аминобензоата этила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 150 г кремнезема (0,065-0,200 м), находящегося в колонке с диаметром 5 см (элюент: метиленхлорид-этилацетат (70:30 по объему)), собирая фракции по 30 см3. Фракции с 24 по 36 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 40oC. Получают таким образом 3,2 г 3-{ 3-[N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3-метоксифенил/-карбамилметил] -уреидо} -этилбензоата в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-2-/(1- имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 3,6 г 2-амино-N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3-метоксифенил/-ацетамида и 2,6 г N,N'-диимидазолкарбонила. Получают таким образом 3,1 г N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамида в виде аморфного порошка, используемого таким, как он есть, для последующих синтезов.
2-Амино-N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3- метоксифенил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-ацетата трет-бутила, но исходя из 8,0 г N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3- метоксифенил/-2-фталимидоацетамида и 1,6 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5,9 г 2-амино-N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3-метоксифенил-ацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/2-(3,4-Дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3- метоксифенил/-2-фталимидоацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 54 для получения N-/2-фторфенил/-2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-N-метил-ацетамида, но исходя из 9,2 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-уксусной кислоты, 3,5 г оксалилдихлорида, 3,8 г 3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазина и 2 г пиридина. После перекристаллизации в смеси ацетонитрил-диизопропиловый эфир (35:65 по объему) получают 8,2 г N-/2-(3,4-дигидро-1,4-2Н-бензотиазин-4-ил)-2-оксоэтил/-N-/3-метоксифенил/-2-фталимидоацетамида, плавящегося при 150oC.
3,4-Дигидро-1,4-2Н-бензотиазин может быть получен по методу, описанному в статье С.С.J. Culvenor et coll. J. Chem. Soc. 278 (1949).
П р и м е р 56. Проводят синтез по способу, аналогичному тому, который описан в примере 26, но исходя из 0,7 г 3-{3-/N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-карбамилметил]-уреидо}-этилбензоата и 1,3 см3 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получают таким образом 0,2 г 3-{3-[N-/3-метоксифенил-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/- карбамилметил]-уреидо}-бензойной кислоты, плавящейся при 190oC.
3-{ 3-[N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-карбамилметил] -уреидо} -бензоат этила может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-[3-/3-(2-гидроксиэтил)-фенил/-уреидо] -N-/3-метоксифенил/-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 1,2 г 2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-ацетамида и 0,85 г 3-аминобензоата этила. Полученный продукт очищают методом хроматографии на 40 г кремнезема (0,065-0,200 мм), находящегося в колонке с диаметром 2 см (элюент: метиленхлорид-этилацетат (70:30 по объему)), собирая фракции по 20 см3. Фракции с 31 по 40 объединяются и концентрируются досуха при пониженном давлении (2,4 кПа) и при 40oС. Получают таким образом 0,7 г 3-{3-[N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-карбамилметил] -уреидо} -этилбензоата в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-/(1-Имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4- тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 49 для получения 2-{2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-ацетамидо} -N-метил-N-фенилацетамида, но исходя из 5,0 г 2-амино-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/- ацетамида и 4,2 г N,N'-диимидазолкарбонила. Получают таким образом 2,3 г 2-/(1-имидазолил)-карбоксамидо/-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-ацетамида в виде вещества типа "безе", используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
2-Амино-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2- оксоэтил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 4 для получения 2-/2-амино-N-(2-трифторметоксифенил)-ацетамидо/-трет-бутилацетата, но исходя из 8,5 г N-/3-метоксифенил/-2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2- оксоэтил/-ацетамида и 1,7 г гидрата гидразина. Получают таким образом 5 г 2-амино-N-/3-метоксифенил/-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-ацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
N-/3-Метоксифенил/-2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2- оксоэтил/-ацетамид может быть получен по способу, аналогичному тому, который описан в примере 54 для получения N-/2-фторфенил/-2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидо-ацетамидо/-N-метилацетамида, но исходя из 8,0 г 2-/N-(3-метоксифенил)-2-фталимидоацетамидо/-уксусной кислоты, 3,0 г оксалилхлорида, 3,5 г 1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 1,8 г пиридина. Получают таким образом 8,8 г N-/3-метоксифенил/-2-фталимидо-N-/2-(1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-2-оксоэтил/-ацетамида в виде жидкого масла, используемого таким, как оно есть, для последующих синтезов.
Работая аналогичным образом, но используя соответствующие исходные, получают следующие соединения:
А) +2(S)-{ 3-{ 3-{[N-(3-метоксифенил)-N-1-(N-метил-N-фенилкарбамил)-(R, S)-этил] -карбамилметил} -уреидо} фенил}-пропионовая кислота, плавящаяся при 151oC;
B) 2-фтор-5-{ 3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)- карбамилметил]-уреидо}-бензойная кислота, плавящаяся при 140oC;
C) калиевая соль3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-/N-метил-N-фенилкарбамилметил)карбамилметил)] -уреидо} фенил}-метансульфоновой кислоты, плавящаяся при 180oC;
D) калиевая соль 1-{3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил] уреидо} фенил}-этансульфоновой кислоты, плавящаяся при 190oC;
E) метил-2-{3-{3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]-уреидо}фенил}-пропионат, плавящийся при 160oC;
F) /E/-2-{ 2-{3-[3-(1-оксииминоэтил)фенил]-уреидо}-N-(3-метоксифенил)-ацетамидо}-N-метил-N-фенилацетамид, плавящийся при 188oC;
G) 3-{ 3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]-уреидо}-феноксиуксусная кислота, плавящаяся при 118oC;
H) 3/E/-{ 3-[N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил]-уреидо}-коричная кислота, плавящаяся при 128oC;
I) 2/S/-{ 3-{ 3-{N-трет-бутоксикарбонилметил-N-{[2-(3,4-дигидро-2Н-бензоксазин-1,4-ли-4)карбонил] фенил} карбамилметил} уреидо} фенил}-пропионовая кислота, плавящаяся при 135-140oC;
J) 2/S/-{ 3-{3-{[N-(2-морфолинокарбонилфенил)-N-трет-бутоксикарбонилметил] карбамилметил}уреидо}фенил}-пропионовая кислота, плавящаяся при 135oC.
Активность и токсичность по примерам приведены в табл. 1.
Изобретение относится также к лекарственным средствам, состоящим по меньшей мере из одного соединения с формулой (I) в чистом виде или в виде композиции, в которой оно ассоциировано с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, причем последний может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут применяться оральным, парентеральным, ректальным или топическим путем.
В качестве твердых композиций для орального введения могут использоваться таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях активный компонент по изобретению смешан с одним или несколькими инертными разбавителями такими, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции могут также содержать вещества, отличающиеся от разбавителей, например одно или несколько смазывающих веществ таких, как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лакирующее покрытие.
В качестве жидких композиций орального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители такие, как вода, этанол, глицерин, растительные жидкие масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать вещества, отличающиеся от разбавителей, например смачивающие, подслащивающие, загущающие, ароматизирующие или стабилизирующие соединения.
Стерильными композициями для парентерального введения могут быть предпочтительно водные растворы или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или носителя можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные жидкие масла, в частности оливковое масло, пригодные для инъекций органические сложные эфиры, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизация может проводиться различными способами, например, путем аспетизирующий фильтрации, за счет введения в композицию стерилизирующих агентов, в результате облучения или при нагревании. Они могут также готовиться в виде твердых стерильных композиций, которые могут растворяться в момент применения в стерильной среде, пригодной или инъекций.
Композициями для ректального введения являются свечи или ректальные капсулы, которые содержат помимо активного соединения индифферентные вещества такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композициями для топического введения могут быть, например, кремы, мази, лосьоны, глазные капли, средства для слизистой оболочки горла и рта, капли для носа или аэрозоли.
В терапевтической практике для людей соединения по изобретению особенно полезны при лечении и предупреждении нарушений, связанных с ХЦК и с гастрином на уровне нервной системы и желудочно-кишечного аппарата. Следовательно, эти соединения могут использоваться для лечения и предупреждения психозов, расстройств, связанных с беспокойством, болезни Паркинсона, запаздывающей дискинезии, синдрома раздраженной ободочной кишки, острого панкреатита, язв, нарушений кишечной проходимости, некоторых опухолей нижней части пищевода, ободочной кишки и кишечника и в качестве потенциализатора обезболивающей активности наркотических и ненаркотических обезболивающих лекарственных средств, а также в качестве регуляторов аппетита.
Дозы зависят от искомого эффекта, от продолжительности лечения и от используемого пути введения: они обычно составляют от 0,5 до 1,0 г в день оральным путем для взрослого с разовыми дозами, составляющими от 10 до 500 мг активного вещества.
В общем случае лечащий врач будет определять соответствующую дозировку в зависимости от возраста, веса и всех других факторов, свойственных пациенту, подлежащему лечению.
Последующие примеры иллюстрируют композиции по изобретению.
П р и м е р А. В соответствии с обычным методом готовят желатиновые капсулы с 50-мг дозировкой соединения, имеющие следующий состав, мг:
3-{ 3-/N-(3-Метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/- уреидо}-бензойная кислота 50
Целлюлоза 18
Лактоза 55
Коллоидный кремнезем 1
Натриевый карбоксиметилкрахмал 10
Тальк 10
Стеарат магния 1
П р и м е р В. В соответствии с обычным методом готовят таблетки с 50- мг дозировкой активного соединения, имеющие следующий состав, мг:
2-{ (N-/2-(3,3-Диметилпиперидино)-карбонилфенил/-2-/3-(3-метилфенил)- уреидо/-ацетамидо}-трет-бутилацетат 50
Лактоза 104
Целлюлоза 40
Перистон 10
Натриевый карбоксиметилкрахмал 22
Тальк 10
Стеарат магния 2
Коллоидный кремнезем 2
Смесь, состоящая из гидроксиметилцеллюлозы, глицерина и оксида титана (72,0: 3,5:24,5), в количестве, доводящем вес одной конечной покрытой тонким защитным слоем таблетки до 245
П р и м е р С. Готовят пригодный для инъекции раствор, содержащий 10-мг активное соединение, который имеет следующий состав, мг:
3-{ 3-/N-(3-метоксифенил)-N-(N-метил-N-фенилкарбамилметил)-карбамилметил/-уреидо}-фенилуксусная кислота 10
Бензойная кислота 80
Бензиловый спирт 0,06 см3
Бензоат натрия 80
95%-ный этанол 0,4 см3
Гидроксид натрия 24
Пропиленгликоль 1,6 см3
Вода в количестве, достаточном для доведения объема До 4 см3
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Материалы и методы
М а т е р и а л ы. Мышей Swiss-Webster самцов (весом 25-35 г) содержали при 24oC при 12-ч циклах смены света и темноты (9 ч 21 ч), кормили рационом Purina chon для крыс и снабжали водой для питья вволю. Чистый натуральный свиной холецистокинин (ХЦК33) получили из лаборатории гастроинтестинальных гормонов, Каролинска институт, Стокгольм, Швеция. Синтетический ХЦК8 и десульфатированный ХЦК8 (дХЦК8) были получены от Sguibb института медицинских исследований, Принстон, Нью Джерси. Натриевая соль N2, O2-дибутирил-гуанозин-3,5-циклической монофосфорной кислоты (дибутирил-циклический ГМФ), натриевая соль N6, O2-дибутирил-аденозин-3,5-монофосфорной кислоты (дибутирил-циклический АМФ), циклический ГМФ, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-этансульфоновая кислота (ГЭПЭС), янтарная кислота, Трис, бычий сывороточный альбумин типа V (БСА) и ЭКТУК были приобретены у фирмы Sigma Chemical Со. Сент-Луис, Миссури. Синтетический Три-Мет-Асп-Фен-амид (ХЦК4) приобрели у фирмы Research Plus Денвилл, Нью Джерси. N-сукцинимидил-3-(4-гидрокси, 5-1251-йодофенил)пропионат (1251-ВН реагент) приобрели у фирмы Amercham Арлингтон Хейтс, Иллинойс. ХЦК33 йодировали до специфической активности 200-300 μ Ci/μг путем конъюгирования с 1251-BH реагентом, как описано подробно у SanKarah и др. 1979 г. Меченый ХЦК33 упоминается далее как 1251-BH-ХЦК.
П р и г о т о в л е н и е т к а н и. Мышей обезглавливали между 9 ч 30 мин и 11 ч. Цельный мозг удаляли и помещали в 0,9%-ный NaCl при 4oC. Кору головного мозга иссекали во льду и гомогенизировали в 10 объемах 50 мМ Трис-буфера (рН 7,4) при 4oC с помощью гомогенизатора со стеклянными чашками, покрытыми тефлоном, и семью ножами на 1600 об/мин. Этот гомогенат центрифугировали при 42 000 q в течение 15 мин при 4oC. Осадок затем ресуспендировали в том же объеме вышеупомянутого Трис-буфера и рецентрифугировали при тех же условиях. Осадок суспендировали в 1 мл инкубационной среды, концентрацию белка в мембранной суспензии определяли способом Lowry (Lowry и др. 1951), а затем доводили ее до 0,58 мг/мл.
Панкреатические частицы приготавливали сходным образом. Цельные поджелудочные железы удаляли и гомогенизировали при тех же условиях, которые применяли для мозга.
С в я з ы в а н и е 125-ВН-ХЦК. Состав инкубационной среды, которая применялась в экспериментах по изучению связывания 125-BH-ХЦК, был следующим: 118,0 мМ NaCl; 4,7 мМ КСl; 5,0 мМ MgCl2; 1,0 мМ ЭГТУК; 10,0 мМ ГЭПЭС; 5,0 мг/мл БСА и 0,25 мг/мл бацитрацина. Когда изучались значения рН между 5 и 6, вместо ГЭПЭС использовали янтарную кислоту. Другие изменения состава инкубационной среды отмечаются в тексте.
В большинстве экспериментов свежеприготовленные мембраны (105 мг белка) инкубировали в пластиковых микроцентрифужных пробирках в 300 μл инкубационной среды с 50 пМ 1251-ВН-ХЦК при 24oC. Для определения неспецифического связывания добавляли 1 мМ ХЦК8. Каждое исследование выполняли в трех повторностях. В определенные промежутки времени (обычно 120 мин) пробирки центрифугировали на 10 000 q на микроцентрифуге Beckman в течение 1 мин при 24oC. Надосадки затем использовали для определения распада 1251-ВН-ХЦК. Осадки отмывали ледяной инкубационной средой и рецентрифугировали в течение 15 с при 24oC. Кончик пробирки отламывали, а радиоактивность измеряли на гамма-сцинтилляционном счетчике. Неспецифическое связывание определяли вычитанием специфического связывания из общего.
В экспериментах по изучению времени связывания 1251-ВН-ХЦК инкубацию производили в 17х100 мм пластиковых пробирках. Общий объем составлял 4,2 мл, а конечная концентрация белка 1251-ВН-ХЦК и ХЦК8 была такой же, как и в других экспериментах. Через определенные промежутки времени 200 мл инкубационной смеси удаляли, центрифугировали на 10 000 q на микроцентрифуге Beckman 152, отмывали и считали, как описано выше. Для определения диссоциации связанного 1251-ВН-ХЦК добавляли ХЦК8 в концентрации 1 μΜ к инкубационной смеси, которая предварительно инкубировалась в течение 60 мин с 1251-ВН-ХЦК. Инкубацию продолжали еще 120 мин, затем через определенные промежутки времени отбирали аликвоты, центрифугировали и считали, как описано выше.
Р а с п а д 1251-ВН-ХЦК. После инкубирования с 1251-ВН-ХЦК аликвоты 100 mл среды добавляли к 0,5 мл 20%-ной трихлоруксусной кислоты (ТХУК) вместе с 0,4 мл среды, содержащей 5 мг/мл БСА в качестве белка-носителя. После инкубирования во льду в течение 30 мин смесь центрифугировали на 1 000 q в течение 5 мин при 4oC, а радиоактивность надосадка и осадка измеряли с помощью сцинтилляционного гамма-счетчика. Распад 1251-ВН-ХЦК подсчитывали как процент от общей радиоактивности среды, не осажденной ТХУК. Сначала метка выпадала в осадок более 95% и эта величина не изменялась после инкубирования метки в среде без мембран в течение 3 ч.
Р е з у л ь т а т ы. Связывание 1251-ВН-ХЦК с частицами коры головного мозга мышей первоначально изучали при 24oC и рН 7,4, условиях, обычно демонстрирующих специфическое и насыщаемое связывание с частицами коры головного мозга мышей. При этих условиях специфическое связывание наблюдалось, но сопровождалось распадом 1251-ВН-ХЦК метки (табл. 2). Добавление к среде бацитрацина, ингибитора аминопептидазы уменьшало распад метки в зависимости от концентрации. В присутствии 0,25 мг/мл бацитрацина связывание ХЦК практически удваивалось, однако при дальнейшем увеличении концентрации бацитрацина связывание уменьшалось (табл. 2). Поэтому все последующие исследования выполнялись при концентрации бацитрацина в среде 0,25 мг/мл.
Формула изобретения: 1. Производные N-фенилглицинамида общей формулы I

где R1 водород, (низший)алкил;
R2 (низший)алкокси или NR5R6, где R5 - (низший)алкокси, R6 фенил, возможно замещенный галоидом, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-ди(низший)алкилпиперидиновый цикл, 3,4-дигидро-2Н-бензтиазин-1,4-овый цикл или 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый цикл;
R3 хинолил или фениламиногруппа, в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, (низш. )алкилтио, карбоксила, моноокси(низш.)алкила, (низш.)алкоксикарбонила, оксиимино(низш.)алкила, тетразолил-5-(низш.)алкила, (низш.)алкил-COOX, -О-(низш. )алкил-COOX, -CH CH COOH, (низш.)алкил SO3H;
Х водород, низший алкил; R4=фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, гидроксилом, полифтор(низш.)алкилом, нитро, (низш.)алкилтио, (низш. )алкоксикарбонилом, карбоксилом, ациламино, метилендиокси, полифтор(низш. )алкокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, ди(низш. )алкиламино или CONRaRb, где Ra низший алкил, Rb фенил, или Ra и Rb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-ди(низш. )алкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл.
2. Производные N-фенилглицинамида общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что R1 водород, R2 NR5R6, причем R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-диметилпиперидиновый цикл, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолиновый цикл или 3,4-дигидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл, R3 фениламиногруппа, в которой фенил замещен (низш.)алкоксикарбонилом или карбоксилом, R4 - фенил, замещенный (низшей) алкоксигруппой или CONRaRb, где Ra низший алкил, Rb фенил.
3. Производные N-фенилглицинамида общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что R1 водород, R2 (низш.)алкоксигруппа или NR5R6, причем R5 низший алкил, R6 фенил, возможно замещенный галоидом, R3 фениламиногруппа, фенильное кольцо которой замещено низшим алкилом, моноокси(низшим)алкилом, карбоксилом или группой (низш. )алкил -COOH, R4 фенил, замещенный галоидом, (низшей)алкоксигруппой, гидроксилом, (низшим)алкоскикарбонилом, или CONRaRb, где Ra (низший)алкил, Rb фенил, или Rа и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-2,3,3-ди(низш. )алкилпиперидил, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазин или морфолин.
4. Способ получения производных N-фенилглицинамида общей формулы I

где R1 водород или (низш.)алкил;
R2 (низш.)алкокси или NR5R6, где R5 - (низш.)алкил, а R6 фенил, возможно замещенный галоидом, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-диалкилпиперидиновый цикл, 3,4-дигидро-2Н-бензотиазин-1,4-овый цикл или 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый цикл;
R3 хинолил или фениламиногруппа, в которой фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (низш. )алкила, (низш. )алкилтио, карбоксила, моноокси(низш.)алкила, (низш.)алкоксикарбонила, оксиимино(низш. )алкила, тетразолил-5-(низш.)алкила, (низш.)алк COOX, -О-(низш. )алк COOX, -CH CH COOX, и (низш.)алк SO3H;
R4 фенил, замещенный галоидом, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, гидроксилом, полифтор(низш.)алкилом, нитро, (низш.)алкилтио, (низш. )алкоксикарбонилом, карбоксилом, ациламино, метилендиокси, полифтор(низш. )алкокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, ди(низш. )алкиламино или CONRaRb, где Ra - (низш.)алкил и Rb фенил, или Ra и Rb образуют вместе с азотом, к которому они присоединены, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил-1-овый, 3,3-диалкилпиперидиновый, 3,4-дигидро-2Н-бензоксазиновый или морфолиновый цикл,
отличающийся тем, что подвергают взаимодействию изоцианат формулы
OCN R9,
где R9 фенильный радикал, замещенный в случае необходимости одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и (низш. )алкильных, (низш. )алкокси-, (низш. )алкилтио-, нитро-, ацильных, циано-, сульфамильных, бензоильных, (низш.)алкоксикарбонильных, (низш.)-алк-О-(низш. )алк, 5-тетразолильных и тетразолил-5-(низш.) алкильных радикалов,
с аминопроизводным формулы

где R1, R2 и R4 имеют указанные значения,
и выделяют продукт и при необходимости соединение формулы I, где R4 фенил, замещенный (низш.)алкоксигруппой, подвергают гидролизу с получением соединения I, где R4 фенил, замещенный гидроксилом, и/или при необходимости подвергают гидролизу соединение I, содержащее сложноэфирную группу, с получением соединения I в виде соответствующей кислоты.
5. Способ получения производных N-фенилглицинамида общей формулы I по п. 1, для которых R3 представляет собой фениламинорадикал, фенильное кольцо которого замещено по меньшей мере одним радикалом типа карбокси-, (низш.)алк COOH, -О-(низш)-алк COOH, -CH CH COOH и/или R4 представляет собой фенильный радикал, замещенный карбоксигруппой, отличающийся тем, что подвергают гидролизу соответствующий сложный эфир.
6. Способ получения производных N -фенилглицинамида общей формулы I по п. 1, для которых R4 представляет собой фенильный радикал, замещенный гидроксигруппой, отличающийся тем, что подвергают гидролизу соответствующее соединение, для которого R4 представляет собой фенильный радикал, замещенный низшей алкоксигруппой.
7. Фармакологическая композиция, обладающая средством к рецепторам холецистокинина и гастрина, содержащая активное начало и фармакологически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит производное N-фенилглицинамида общей формулы I по пп. 1 3 в единичной дозе 10 500 мг.
Приоритет по признакам:
07.03.90 при R1 водород или радикал алкила, R2 радикал алкокси или NR5R6, где R5 радикал алкила и R6 - радикал фенила, в случае необходимости замещенный атомом галогена, или R5 и R6 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 3,3-диалкилпиперидино, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазина или 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолила, R3 радикал хинолила или фениламино, в котором фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, алкила, и R4 радикал фенила, замещенный галогеном, алкилом, алкокси, нитро, алкилтио, алкоксикарбонилом, ациламино, метилендиокси, трифторалкокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом или бензилом;
16.10.90 при R1 атом водорода или радикал алкила, R2 - радикал алкокси или NR5R6, где R5 радикал алкила и R6 радикал фенила, в случае необходимости замещенный атомом галогена, или R5 и R6 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 3,3-диалкилпиперидино, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазина или 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолила, и или R3 радикал хинолила или фениламино, в котором фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, алкила, алкилтио, карбокси, моногидроксиалкила, алкоксикарбонила, гидроксииминоалкила, алк-COOX, -О-алк-COOH, -CH CH COOX и алк-SO3H, R4 радикал фенила, замещенный гидрокси, трифторметилкарбокси, трифторметокси, фениламино, диалкиламино или CONRaRb, где Ra радикал алкила и Rb радикал фенила или Ra и Rb образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил или 3,3-диалкилпиперидино, или R3 радикал фениламино, в котором фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди карбокси, моногидроксиалкила, алкоксикарбонила, гидроксииминоалкила, -алк-COOX или О-алк-COOX, -CH CH - COOX и алк-SO3H, R4 радикал фенила, замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметокси, нитро, алкилтио, алкоксикарбонилом, карбокси, ациламино, метилендиокси, трифторметокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, диалкиламино или -CONRaRb, где Ra радикал алкила, Rb радикал фенила или Ra и Rb образуют вместе цикл 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил или 3,3-диалкилпиперидино;
05.03.91 при R1 атом водорода или радикал алкила, R2 - радикал алкокси или NR5R6, где R5 радикал алкила и R6 радикал фенила, в случае необходимости замещенный галогеном, или R5 и R6 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 3,3-диалкилпиперидино, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазина или 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолила, или R3 радикал 5-тетразолилалкила и R4 радикал фенила, замещенный галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, трифторметокси, нитро, алкилтио, алкоксикарбонилом, карбокси, ациламино, метилендиокси, трифторметокси, трифторметилтио, фенокси, фенилом, бензилом, фениламино, диалкиламино или CONRaRb, где Ra радикал алкила и Rb представляет радикал фенила или Ra и Rb образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил, 3,3-диалкилпиперидино, 3,4-дигидро-2Нбензоксазина или морфолино, или R3 радикал хинолила или фениламино, в котором фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, алкила, алкилтио, карбокси, моногидроксиалкила, алкоксикарбонила, гидроксииминоалкила, 5-тетразолилалкила, алк-COOX, -O-алк-COOX, -CH=CH-COOX и алк-SO3H, и R4 радикал CONRaRb, где Ra и Rb образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, цикл 3,4-дигидро-2Н-бензоксазина или морфолино.