√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »’ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…, ÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя јЌ“ј√ќЌ»—“»„≈— ќ… ј “»¬Ќќ—“№ё   –≈÷≈ѕ“ќ–јћ Ќ≈…–ќ »Ќ»Ќј
ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »’ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…, ÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя јЌ“ј√ќЌ»—“»„≈— ќ… ј “»¬Ќќ—“№ё   –≈÷≈ѕ“ќ–јћ Ќ≈…–ќ »Ќ»Ќј

ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕќЋ»÷» Ћ»„≈— »’ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»’ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»…, ÷» Ћ»„≈— »≈ јћ»Ќќ—ќƒ≈–∆јў»≈ —ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я »Ћ» »’ —ќЋ», »’ ќѕ“»„≈— » „»—“џ≈ »«ќћ≈–џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ќЅЋјƒјёўјя јЌ“ј√ќЌ»—“»„≈— ќ… ј “»¬Ќќ—“№ё   –≈÷≈ѕ“ќ–јћ Ќ≈…–ќ »Ќ»Ќј

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »спользование: в медицине в качестве антагонистов рецепторов нейрокинина. ѕродукты: полициклические аминосодержащие соединени€ ф-лы l, где , Ar - фенил, х - 0 или 1, X - водород, гидроксил, ацетокси или ациламиногруппа, m - 2 или 3, Ar' - фенил или нафтил, n - 0, 1, 2 или 3, p - 1 или 2, при условии, что когда p = 2, n = 1 и Q €вл€етс€ двум€ атомами водорода, Q - кислород или два атома водорода, T - -C(0)- или -CH2-, q = 0 или 1, Z - фенил. –еагент 1: соединение ф-лы 2 : –еагент 2 : HOC(O)-(CH2)qZ или HaI-(CH2)q+1-Z, где HaI - галоген, E - гидроксил или O - защищенна€ группа, из полученного соединени€ 3 отщепл€ют защищенную группу и обрабатывают CH3SO2Cl и вторичным амином ф-лы lV.

9 с. и 4 з.п. ф-лы, 8 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2083574
 ласс(ы) патента: C07D401/06, C07D207/06, C07D207/12, C07D211/08, C07D211/76, A61K31/445, C07D401/06, C07D211:14, C07M7:00
Ќомер за€вки: 5011707/04
ƒата подачи за€вки: 30.04.1992
ƒата публикации: 10.07.1997
«а€витель(и): ≈лф —анофи (FR)
јвтор(ы):  савье Ёмонд-јльт[FR]; ѕатрик √ель[FR]; ¬енсанзо ѕруаетто[IT]; ѕьер √улауик[FR]
ѕатентообладатель(и): ≈лф —анофи (FR)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к полициклическим аминосодержащим соединени€м, к их оптически чистым энантиомерам, к способу их получени€, к фармокомпозиции на их основе, а также к новым промежуточным соединени€м синтеза полициклических соединений.
Ќовые полициклические соединени€ можно примен€ть в терапевтических цел€х, в частности при патологических €влени€х, в которых затронута система нейрокининов, как, например, боль (D. Regoli и comp. Life Sciences, 1987, 40, 109-117), аллерги€ и воспаление (J.E. Morlay и comp. Life Sciences, 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращени€ (J. Losay и comp. Substance P, Von Eulez, U.S. Pernow ed. Raven Press, New York, 1977, 287-293), желудочно-кишечные нарушени€ (D. Regoli и comp. Trend Pharmacol. Sci. 1985, 6, 481-484), распираторные нарушени€ (J. Mizrahi и comp. Pharmacology, 182, 25, 39-50).
»звестны эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов, таких как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) (S. J. Bailey и comp. Substance P, P. Skrabanck ed. Boole Press, Dublin, 1983, 16-17) и нейрокинин B(NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
–ецепторы нейрокининов наход€тс€ во многих препаратах и в насто€щее врем€ они классифицируютс€ на три типа: NK1, NK2 и NK3. Ѕольшинство изученных до насто€щего времени препаратов имеют несколько типов рецепторов, например препараты из подвздошной кишки морской свинки содержат NK1, NK2 и NK3, некоторые препараты имеют только один тип рецепторов, например препараты из сонной артерии собаки содержат NK1, из лишенной эндотели€ легочной артерии кролика содержит NK2 и из воротной вены крысы содержит NK3 (D. Regoli et al. Trends Pharmacol. Sci. 1988, 9, 290-295 и Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Ѕолее точное описание различных рецепторов стало возможным благодар€ синтезу селективных агонистов. “ак, [Sar9, Met-(O2)11SP, [NIe10]NKA4-10 и Me Phe7 -NKB обладают селективностью соответственно дл€ рецепторов NK1, NK2 и NK3 (см. работу D. Regoli 1988 и 1989).
¬ насто€щее врем€ было обнаружено, что новые полициклические аминосодержащие соединени€ обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности антагонистической активностью к рецепторам нейрокининов, и могут быть пригодны дл€ лечени€ любой патологии, зависимой от вещества P и нейрокинина.
“аким образом, изобретение относитс€ к полициклическим аминосодержащим соединени€м формулы

где
Y представл€ет собой
Ar представл€ет собой фенил,
x равно 0 или 1,
X представл€ет собой водород, гидроксил, ацетоксигруппу или ациламиногруппу,
m равно 2 или 3,
Ar' представл€ет собой фенил, замещенный метилом или двум€ атомами галогена, или нафтил,
n равн€етс€ 0, 1, 2 или 3,
p равн€етс€ 1 или 2 при условии, что когда p равно 2, то n равно 1 и Q €вл€етс€ двум€ атомами водорода,
Q представл€ет собой кислород или два атома водорода,
T представл€ет собой группу, выбранную из -C(O)- и -CH2-,
q равно 0 или 1,
Z представл€ет собой фенил, который может быть одно- или дизамещен C1-C4-алкоксигруппой или галогеном, или моногалогензамещенный нафтил, при условии, что когда T €вл€етс€ группой -C(O)-, то -(CH2)q-Z может представл€ть собой бензильную группу, котора€ замещена в алифатическом остатке гидроксилом, C1-C4-алкоксигруппой или C1-C4 алкилом и, возможно, замещена на ароматическом цикле галогеном или C1-C4-алкоксигруппой или к их сол€м с минеральными или органическими кислотами или четвертичным сол€м аммони€ или N-оксидным производным по азоту (b) пиперидина.
—оли соединени€ формулы (l) включают как соли с минеральными или органическими кислотами, которые позвол€ют осуществить подход€щие разделение или кристаллизацию соединений формулы (l), с такими как пикринова€ кислота или щавелева€ кислота, или оптически активна€ кислота, например, миндальна€ или камфосульфонова€ кислота, так и соли с кислотами, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метаносульфонат, метилсульфанат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликол€т, глюконат, цитрат, изатионат.
 огда то соединени€ формулы (l) могут находитьс€ в виде соли четвертичного аммони€, образованной с азотом (b) пиперидина, или в виде N-оксидного производного, образованного с азотом (b).
¬ соответствии с другим аспектом изобретение относитс€ к способу получени€ соединений формулы (l) и их солей, отличающемус€ тем, что
а) соединение общей формулы

в которой
m, Ar, n, p и Q €вл€ютс€ такими, как определено выше, а E представл€ет собой гидроксил или, возможно, O-защищенную группу, такую как, например, тетрагидропиранил-2-оксигруппа, или группу

в которой
Y представл€ет собой группу в которой X €вл€етс€ гидроксилом, или защищенным гидроксилом,
обрабатывают
либо функциональным производным кислоты общей формулы

в которой
q и z €вл€ютс€ такими, как определено выше, если хот€т получить соединени€ формулы (l), где T €вл€етс€ группой -CO-;
либо галогенсодержащим производным общей формулы
Hal-(CH2)q+1-Z (lV)
в которой
q и Z €вл€ютс€ такими, как определено выше, и Hal представл€ет собой галоген, предпочтительно атом брома или хрома, если хот€т получить соединени€ формулы (l), где T €вл€етс€ группой -CH2-;
получают соединение общей формулы
,
b) затем, когда E представл€ет собой тетрагидропиранилоксигруппу, отщепл€ют тетрагидропиранилогсигруппу под действием кислоты;
c) полученный таким образом спирт общей формулы

обрабатывают метансульфонилхлоридом;
d) полученный мезилат общей формулы

обрабатывают вторичным амином формулы
,
в которой
Y €вл€етс€ таким, как определено выше;
e) после возможного сн€ти€ защиты с гидроксила X превращают в случае необходимости полученный таким образом продукт в одну из его солей с минеральной или органической кислотой, или в соль четвертичного аммони€, или в N-оксидное производное по азоту (в) пиперидина.
—оли четвертичного аммони€ получают в результате реакции соединений l в виде свободных оснований, в которых другие аминофункции, возможно присутствующие, €вл€ютс€ N-защищенными любой N-защищающей группой, с избытком алкилирующего агента формулы
A Q'
в которой A представл€ет собой удал€емую группу и €вл€етс€ такой, как хлорид, бромид, иодид, метансульфонат или паратолуолсульфонат, предпочтительно хлорид или иодид, а Q' €вл€етс€ алкилом C1-C6 или бензилом,
затем нагревают реакционную смесь в растворителе, выбираемом, например, среди дихлорметана, хлороформа, ацетона или ацетонитрила при температуре, заключенной между температурой окружающей среды и температурой флегмы, в течение времени одного до нескольких часов, чтобы получить после обработки в соответствии с обычными методами и после возможного сн€ти€ защиты смесь аксиальных и экваториальных диастереоизомеров солей четвертичного аммони€.
A представл€ет собой предпочтительно иодид, который может быть заменен другим анионом или фармакологически приемлемым анионом, например хлоридом, в результате элюировани€ соединений (l) через ионообменную смолу, например, јмберлит IPA68® или ƒуолит A375®
ƒиастереоизомеры раздел€ютс€ в соответствии с обычными методами, например в результате хроматографии или в результате перекристаллизации.
N-оксидные производные получаютс€ путем взаимодействи€ с пероксидным производным, например метахлорпербензойной кислотой или перекисью водорода, в соответствии с обычными методами.
¬ качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную подход€щим образом, например, циклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазолил-N-окситрисдиметиламинофосфони€ (Ѕќ‘), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид кислоты или активированный сложный эфир.
≈сли в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II), где E представл€ет собой группу
,
то способ по изобретению может быть представлен и детально проиллюстрирован по схеме 1.
—хема 1.

¬ формуле (IIIa) хлорангидрид кислоты рассматривают в качестве реакционноспособного функционального производного кислоты (III). ќднако можно использовать другое функциональное производное или можно исходить из свободной кислоты (III), осуществл€€ взаимодействие соединени€ (II') с Ѕќ‘, затем прибавл€€ кислоту (III) в присутствии органического основани€, такого как, например, триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при температуре окружающей среды. ѕолученные соединени€ (I) выдел€ютс€ и очищаютс€ в соответствии с обычными методами, такими как, например, хроматографи€ или перекристаллизаци€.
≈сли в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II), где E представл€ет собой тетрагидропиранилоксигруппу (“√ѕ-O-), то способ по изобретению может быть изображен и проиллюстрирован на схеме 2.
–еакци€ соединени€ (II) с реагентами (IIIa) и (IV) протекают, как описано выше, причем хлорангидрид кислоты (IIIa) может быть заменен другим функциональным производным или свободной кислотой, активированной, например, посредством Ѕќ‘.
ѕолученное таким образом промежуточное соединение (V) подвергают сн€тию защиты путем м€гкого кислотного гидролиза, что приводит к свободному гидроксилсодержащему соединению (VI), из которого получают мезилат (VII), затем обрабатывают его вторичным амином формулы (VIII) и получают окончательно соединени€ (I) согласно изобретению.
—хема 2.

ѕолученные таким образом соединени€ формулы (I) выдел€ют в виде свободного основани€ или соли в соответствии с классическими методами.
 огда соединение формулы (I) получаетс€ в виде свободного основани€, то солеобразование осуществл€етс€ в результате обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. ¬ результате обработки свободного основани€, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, раствором выбранной кислоты в том же самом растворителе, получают соответствующую соль, котора€ выдел€етс€ при помощи классических методов. “ак получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
ѕо окончании реакции соединени€ формулы (I) могут выдел€тьс€ в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата; в этом случае, если это необходимо, свободное основание может быть получено в результате нейтрализации указанной соли минеральным или органическим основанием, таким как гидроксид натри€ или триэталамин, или карбонатом или бикарбонатом щелочного металла, таким как карбонат или бикарбонат натри€ или кали€.
»сходные соединени€ с формулой (II) получаютс€, исход€ из нитрилов, коммерческих или полученных в соответствии с известными методами.
–азделение рацемических смесей (I) позвол€ет выдел€ть энантиомеры (I*) формулы

в которой
"*" означает, что атом углерода, отмеченный таким образом, имеет определенную абсолютную конфигурацию (+) или (-);
Y, m, Az', n, p, Q, T, q и z €вл€ютс€ такими, как определено выше дл€ производных формулы (l); или одну из их солей с минеральными или органическими кислотами или образованные с атомом азота (в) одну из солей четвертичного аммони€ или N-оксидные производные.
”казанные соли или N-оксидные производные получаютс€, как указано выше дл€ солей и производных, соответствующих производным формулы (I).
Ёнантиомеры формулы (l*) €вл€ютс€ новыми продуктами, которые составл€ют часть изобретени€.
ћожно также осуществл€ть разделение путем фракционной кристаллизации рацемических смесей продуктов формулы (II), в которых m, Az', n и p €вл€ютс€ такими, как определено дл€ соединений (l), E представл€ет собой гидроксил, а O представл€ет собой водород, с целью получить знантиомеры (l*) продуктов формулы (I).
–азделение рацематов осуществл€ют на промежуточных соединени€х (II), способных давать соли с оптически активными кислотами. ¬ таком случае знантиомеры раздел€ют при помощи классических методов, таких как кристаллизаци€ пли препаративна€ хиральна€ хроматографи€ высокого давлени€.
ѕолученный таким образом оптически чистый аминоспирт €вл€етс€ новым соединением общей формулы
,
в которой
"*" означает, что атом углерода, отмеченный таким образом, имеет определенную конфигурацию (+) или (-).
—оединени€ по изобретению были объектом биохимических испытаний.
—оединение (l) и его соли про€вили антагонистические свойства в отношении св€зывани€ вещества P в испытани€х, проведенных на оболочках коры головного мозга крыс и лимфобластических клетках IM9 в соответствии с работами M. A. Cascieri и comp. j. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164 и D.D. Paya и comp. j. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.
“е же самые соединени€ и их соли про€вили антагонистические свойства по отношению к св€зыванию NKA в опытах, проведенных на оболочках двенадцатиперстной кишки крыс в соответствии с работой L. Bergstom и comp. Md. Pharmacol. 1987, 32, 764-771.
“е же самые соединени€ и их соли про€вили антагонистические свойства по отношению к св€зыванию эледойзина в опытах, проведенных на оболочках крыс в соответствии с A.C. Foster и comp. Br. j. Pharmacol. 1988, 94, 602-608.
Ёледойзин представл€ет собой пептид, выделенный из земноводных, который эквивалентен нейрокинину B.
—оединени€ в соответствии с изобретением €вл€ютс€ антагонистами вещества P, нейрокинина A или нейрокинина B.
“ак, соединение 2 из примера 2 про€вл€ет антагонизм к св€зыванию вещества P при Ki, равном 8,3 нмол€, соединение 7 из примера 7 про€вл€ет антагонизм к св€зыванию нейрокинина A при Ki, равном 1,3 нмол€, и соединение 3 из примера 3 про€вл€ет антагонизм к св€зыванию элейдозина при Ki, равном 200 нмолей.
–езультаты испытаний соединений, проведенных в соответствии с указанными методиками, сведены в табл. 8.
—оединени€ по изобретению обычно ввод€тс€ в единичных дозах в виде фармацевтических композиций, в которых активный компонент смешан с фармацевтическим индифферентным веществом.
“аким образом, изобретение относитс€ также к фармацевтическим композици€м, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (l) или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
¬ фармацевтических композици€х дл€ орального, подъ€зычного, подкожного, внутримышечного, трансдермического, местного или ректального введени€ активные компоненты могут находитьс€ в единичных дозах в смеси с классическими фармацевтическими носител€ми. ≈диничные дозы соответствуют различным формам, таким как таблетки, эелатиновые капсулы, порошки, гранулы дл€ орального введени€ и оральные растворы или суспензии, формам подъ€зычного и защечного введени€, формам дл€ подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или интраокул€рного введени€ и формам дл€ ректального введени€.
 огда приготавливают твердую композицию в виде таблеток, то смешивают основной активный компонент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магни€, тальк, гуммиарабик или аналогичные. ћожно покрыть таблетки сахарозой или другими соответствующими веществами или можно их обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролангированную активность или наоборот, запаздывающую, и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного компонента.
ѕрепарат в желатиновых капсулах получают, смешива€ активный компонент с разбавителем и залива€ полученную смесь в м€гкие или твердые желатиновые капсулы.
ѕрепарат в виде сиропа или элексира может содержать активный компонент одновременно с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также с придающим вкус веществом и с соответствующим красителем.
ѕорошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами или агентами дл€ перевода в суспензию, как, например, поливинилпирролидон, а также с подсластителем или с корректорами вкуса.
ƒл€ ректального введени€ используют свечи, которые приготавливаютс€ со св€зующими, плав€щимис€ при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли.
ƒл€ парентерального, интраназального введени€ используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные и инъекционные растворы, которые содержат фармокологически совместимые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропилиенгликоль или бутиленгликоль.
ƒл€ введени€ путем ингал€ции используют аэрозоль, содержащую, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорфторметан, дихлорфторметан, дихлортетрафторэтан или любой биологически совместимый газ, служащий дл€ выталкивани€.
јктивный компонент может также вводитьс€ в рецептуру в виде микрокапсул, в случае необходимости, с одним или несколькими носител€ми или дополнительными веществами.
ѕриведены примеры рецептур фармкомпозиций в виде желатиновых капсул.
1. ∆елатинова€ капсула весом 220 мг представлена в табл. 1.
2. ∆елатинова€ капсула с оксидом весом 200 мг, мг:
—оединение формулы I (в форме основани€) 0,25
 укурузный крахмал 70,0
Ћактоза в виде экстратонких кристаллов 128,0
—теарат магни€ 1,75
ѕри определении токсичности новых соединений получены следующие данные:
DL50 на мыши и крысе составл€ет более 2 г/кг.
—оединени€ согласно изобретению не оказывают токсического эффекта на собаку при дозе 20 мг/кг и на крысу при дозе 30 мг/кг, вводимых в течение 4 недель.
“есты на мутагенез отрицательные, в частности тест јмеса. —ледовательно, соединени€ согласно изобретению можно отнести к нетоксичным или малотоксичным.
ѕоследующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничива€ его.
“емпературы плавлени€ и разложени€ продуктов (Tпл) были измерены на нагревающей установке  оффлера. —пектры €дерного магнитного резонанса 13C были получены при 50 ћ√ц в диметилсульфоксиде.
ѕример 1. ’лоргидрат 5-2-4(4-бензил-1-пиперидинил)-этил-5-(3,4-дихлорфенил)-1-бензилпиперидинона

A/ 3,4-ƒихлортетрагидропиранилоксиэтил- α -бензолацетонитрил.
ѕриготавливают суспензию из 20 г гидрида натри€, наход€щегос€ в жидком масле с концентрацией 55-60% и 200 мл безводного тетрагидрофурана. ѕри 20oC прибавл€ют по капле за 30 мин раствор, содержащий 85 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила в 500 мл тетрагидрофурана, затем перемешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч. —месь охлаждают до -20oC и прибавл€ют раствор, содержащий 98 г 2-бромэтокситетрагидропирана в 100 мл тетрагидрофурана, дают смеси вернутьс€ к температуре окружающей среды и спуст€ 2 ч прибавл€ют раствор, содержащий 50 г хлорида аммони€ в 3 л воды. Ёкстрагируют посредством 1,5 л эфира, промывают насыщенным раствором хлорида натри€, декантируют, сушат на MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
ќстаток хроматографируетс€ на силикагеле, элюент дихлорметан. ‘ракции чистого продукта концентрируютс€ под вакуумом, что дает 83,6 г жидкого масла.
B/ g “етрагидропиранилоксиэтил g- циано-3,4-дихлорбензилбутаноат этила.
¬ 100 мл тетрагидрофурана раствор€ют 21 г нитрила, полученного выше на стадии (A), затем прибавл€ют по капле при температуре окружающей среды раствор, содержащий 0,067 моль диизопропиламида лити€ в 100 мл тетрагидрофурана, и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды. «атем прибавл€ют 12 г бромпропионата этила и нагревают при 50oC в течение 2 ч. —месь охлаждают, ее приливают к насыщенному раствору хлорида аммони€ и экстрагируют эфиром, промывают водой, отдел€ют эфирную фазу путем декантации, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. ќстаток очищаетс€ методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/этилацетат 100/1 (об/об).  онцентрирование чистых фракций дает 13 г ожидаемого продукта.
C/ 5-“етрагидропиранилоксиэтил-5-(3,4-дихлорфенил)-пиперидинон.
–аствор€ют 13 г полученного перед этим соединени€ в 250 мл этанола и 40 мл гидрата окиси аммони€, затем гидрируют при температуре окружающей среды и под атмосферным давлением в присутствии никел€ –ене€.  огда поглощаетс€ теоретически рассчитанный объем водорода, фильтруют смесь на целите и концентрируют фильтрат под вакуумом. ќстаток поглощают водой, экстрагируют эфиром, затем промывают эфирную фазу водой, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
m 9 г.
D/ 5-“етрагидропиранилоксиэтил-5-(3,4-дихлорфенил)-1-бензилпиперидинон.
ѕрибавл€ют 2,05 г бензилбромида к раствору, содержащему 4,5 г полученного выше продукта в 60 мл диметилформамида в присутствии 0,3 г гидрида натри€. –еакционную смесь нагревают при 40-50oC, в течение 2 ч концентрируют под вакуумом. ќстаток поглощают водой, экстрагируют эфиром, а эфирную фазу промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
ќстаток хроматографируют на силикагеле, элюент диметанол 100/1 (об/об).
‘ракции чистого продукта концентрируют под вакуумом.
m 2 г.
E/ 5-ћетансульфонилоксиэтил-5(3,4-дихлорфенил)-1-бензилпиперидинон.
–аствор€ют 2 г полученного выше продукта в 40 мл метанола, насыщенного газообразной хлороводородной кислотой, и перемешивают раствор в течение двух часов при температуре окружающей среды. –астворители концентрируют под вакуумом, а остаток поглощают смесью пентан/эфир-50/50, затем отфильтровывают осадок. ќсадок раствор€ют в 50 мл дихлорметана и прибавл€ют 0,4 г триэтиламина и 0,45 г мезилхлорида, затем перемешивают смесь в течение получаса при температуре окружающей среды.  онцентрируют под вакуумом, извлекают остаток в воде, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
m=1,6 г.
K/ —оединение 1.
–аствор€ют 0,68 г полученного выше продукта и 0,63 г 4-бенозилпиперидина в 2 мл диметилформамида и нагревают смесь при 80oC в течение 2 ч. ќхлаждают раствор, приливают к воде, экстрагируют этилацетатом, декантируют органическую фазу, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. ќстаток очищаетс€ методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 100/3 (об/об).
‘ракции чистого продукта концентрируютс€ под вакуумом, затем получают хлоргидрат, который затвердевает в смеси эфир/пентан 50/50.
m 0,25 г.
Tпл 115oC.
ѕример 2. ’лоргидрат 3-[2(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1-фенилацетилпиперидина

A/ 3-“етрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидин.
–аствор€ют в 50 мл тетрагидрофурана 4,5 г 5-тетрагидропиранилоксиэтил-5-(3,4-дихлорфенил)-пиперидинона, полученного в соответствии с примером 1C, и прибавл€ют раствор к суспензии, содержащей 0,9 г алюмогидрида лити€, котора€ нагрета до 60oC. –еакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 60oC, затем охлаждают. ѕрибавл€ют 1 мл воды, 1 мл 4н гидроксида натри€ и 3 мл воды. ќтдел€ют минеральный осадок путем фильтровани€ и концентрируют фильтрат под вакуумом. ќстаток извлекают эфиром, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом, что дает 3,5 г целевого продукта.
B/ 3-“етрагидропиранилоксиэтил-3(3,4-дихлорфенил)-1- фенилацетилпиперидин.
ѕрибавл€ют 0,75 г хлорангидрида фенилуксусной кислоты к раствору, содержащему 1,7 г полученного перед этим продукта и 0,9 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. –еакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и концентрируют под вакуумом. ќстаток извлекают этилацетатом, затем промывают водой, органическую фазу сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. ќстаток очищают методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол 100/0,5 (об/об).
 онцентрирование чистых фракций дает 1 г целевого продукта.
C/ 3-ћетансульфонилоксиэтил-3(3,4-дихлорфенил)-1- фенилацетилпиперидин.
–аствор€ют 0,8 г полученного выше продукта в 40 мл метанола, насыщенного хлороводородной кислотой, и перемешивают смесь в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды.  онцентрируют под вакуумом и извлекают остаток 40 мл дихлорметана. ѕрибавл€ют 0,4 г триэтиламина и 0,23 г мезилхлорида и перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем концентрируют под вакуумом. ќстаток извлекают этилацетатом, промывают водой, отдел€ют органическую фазу путем декантации, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
m 0,71 г.
I/ —оединение 2.
¬ течение 3 ч нагревают при 80oC 0,7 г полученного перед этим продукта и 0,52 г 4-бензилпиперидина, растворенных в 2 мл диметилформамида. ќхлаждают реакционную смесь, приливают ее в воде, экстрагируют эфиром, промывают эфирную фазу водой, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом, затем перекристаллизовывают хлоргидрат в смеси дихлорметан/эфир.
m=0,12 г.
Tпл 210-212oC.
ѕровод€ синтезы в соответствии с примером 1, получают соединени€ 3-6, описанные в табл. 2
ѕровод€ синтезы в соответствии с примером 2, получают соединени€ 7-15, описанные в табл. 3, приведенной ниже.
ѕровод€ синтезы в соответствии с приведенными выше примерами 1 и 2, но замен€€ в них 3,4-дихлорфенилацетонитрил на α -нафтилацетонитрил, получают соединени€ 16-19, описанные в табл. 4.
ѕример 20. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]- 3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенил)-ацетилазепина

A/ δ -“етрагидропиранилоксиэтил- d -циано-3,4-дихлорбензилпентаноат этила.
  36 г 3,4-дихлор- a -тетрагидропиранилоксиэтилбензол-ацетонитрила (полученного в соответствии со стадией A примера 1), растворенного в 100 мл диметилформамида, прибавл€ют небольшими порци€ми 4,6 г NaH с концентрацией 60% ѕеремешивают реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды, охлаждают до 0oC, затем прибавл€ют 22,4 г 4-бромбутирата этила, растворенного в 40 мл диметилформамида. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 3 ч при температуре окружающей среды, приливают к воде, экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. ќчищают полученный остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент толуол.
m 24 г.
B/ 6-“итрагидропиранилоксиэтил-6-(3,4-дихлорфенил)-азепинон.
√идрируют 8 г полученного перед этим продуктом под атмосферным давлением и при температуре окружающей среды в присутствии никел€ –ене€ в растворе, образованном посредством 120 мл этанола.
 огда поглощаетс€ теоретически рассчитанный объем водорода, то отфильтровывают катализатор и концентрируют под вакуумом.
ѕолученное масло поглощают затем 20 мл ксилола и реакционную смесь нагревают в течение 48 ч при температуре образовани€ флегмы. ¬ыпаривают и очищают полученный остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан/метанол- 100/1 (об/об).
ѕолучают таким образом 4 г жидкого масла.
C/ 3 “етрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4 дихлорфенил)-азепин.
»сход€ из 2 г полученного перед этим продукта, 0,49 г алюмогидрида лити€ и провод€ синтез в соответствии со стадией ј примера 2, получают 1,7 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла.
D/ 3-“етрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-1- изопропоксифенил)-ацетилазепин.
»сход€ из 1,7 г полученного перед этим продукта и привод€ синтез в соответствии со стадией B примера 2, получают 1,7 г ожидаемого продукта.
E/ 3-ћетансульфонилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3- изопропоксифенил)-ацетилазепин.
»сход€ из 1,7 г полученного перед этим продукта и 0,34 г мезилхлорида и привод€ синтез в соответствии со стадией C примера 2, получают 1,5 г ожидаемого продукта.
K/ —оединение 20.
¬ течение 2 ч нагревают при 80oC 1,5 г полученного перед этим продукта и 1,4 г 4-бензин пиперидина, растворенных в 3 мл диметилформамида. ќхлаждают, приливают реакционную смесь к воде, экстрагируют эфиром, промывают ограниченную фазу водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2 (об/об).  онцентрируют чистые фракции и получают хлоргидрат в изопропиловом эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом. ѕолучают таким образом 1,3 г ожидаемого продукта.
Tпл 164oC.
ѕример 21. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензин-1-пиперидинил)-этил]-3(3, 4-дихлорфенил)-1-(3-метоксифенил)-ацетилазетидин

A/ 3-“етрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-1 -(3-метоксифенил)-ацетилазетидин.
  1 г 3-тетрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)- азетидина, растворенного в 50 мл дихлорметана в присутствии 1 г триэтиламина и 0,5 г 3-метоксифенилуксусной кислоты, прибавл€ют 1,5 г Ѕќ‘. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают остаток этилацетатом, промывают водой, разбавленным гидроксидом натри€, буферным раствором с pH 2 и окончательно водой, насыщенной NaCl. —ушат органическую фазу над MgSO4 и выпаривают досуха. ќчищают методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH - 100/0,75 (об/об).
ѕолучают таким образом 0,50 г жидкого масла.
B/ 3-ћетансульфонилоксиэтил-3-(3,4- дихлорфенил)-1-(3-метоксифенил)-ацетилазетидин.
  0,50 г полученного перед этим продукта, растворенного в 50 мл метанола, прибавл€ют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значени€ pH 1. ѕеремешивают раствор при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, извлекают остаток в воде, экстрагируют посредством AcOEt, промывают водой, сушат на MgSO4 и выпаривают досуха.
ѕолученное жидкое масло поглощают 30 мл дихлорметана и прибавл€ют 0,20 г триэтиламина и 0,12 г мезилхлорида. ѕеремешивают реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, извлекают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат на MgSO4 и выпаривают досуха.
ѕолучают таким образом 0,50 г жидкого масла.
C/ —оединение 21.
¬ течение 3 ч нагревают при 80oC 0,50 г описанного перед этим продукта, растворенного в 2 мл диметилформамида с 0,40 г 4-бензилпиперидина. ќхлаждают реакционную смесь, приливают к воде, экстрагируют этилцетатом, промывают водой, сушат над MgSO4 и выпаривают досуха.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хромаграфии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2,5 (об/об).
 онцентрируют чистые фракции под вакуумом и получают хлоргидрат путем прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой. »звлекают остаток в дихлорметане и осаждают хлоргидрат в эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
ѕолучают таким образом 0,22 г ожидаемого продукта.
пл 102oC.
ѕример 22. ’лоргидрат 4-[2-(4-бензин-1-пиперидинил)-этил]-4 -(3-метилфенил)-1-(3-хлорфенил)-ацетилпиперидина

A/ 4-ћетансульфонилоксиэтил-4-(3-метилфенил)-N- тритилпиперидин.
  21 г 4-(2-гидроксиэтил)-4-(3-метилфенил)-N- тритилпиперидина, растворенного в 200 мл дихлорметана и охлажденного до 0oC, прибавл€ют по капле 3,8 мл метансульфонилхлорида. –еакционную смесь оставл€ют в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, промывают дважды водой, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом.
ѕолучают таким образом 23,5 г пенообразного вещества.
B/ 4-[2-(4-бензин-1-пиперидинил)-этил] -4-4(3-метилфенил)-N- тритилпиперидин
¬ течение 4 ч нагревают при 60oC 18,5 г описанного выше мезилата и 13,5 г 4-бензилпиперидина, растворенных в 40 мл диметилформамида. ѕрилагают реакционную смесь к 500 мл лед€ной воды, отфильтровывают осадок и промывают водой. ѕоглощают осадок эфиром, промывают разбавленным NaOH, затем водой, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха.
ќчищают полученный остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/3 (об/об).
ѕолучают таким образом 18 г пенообразного вещества.
C/ ƒихлоргидрат 4-[2-(4-бензин-1-пиперидинил)-этил]-4-(3-метилфенил)-пиперидина.
¬ течение 30 мин нагревают при 60oC 18 г полученного выше продукта, растворенного в 150 мл 50% -ной муравьиной кислоты. ќхлаждают, отдел€ют трифенилкарбонил в результате фильтровани€, промывают водой, концентрируют досуха. ќстаток поглощают водой, промывают эфиром, подщелачивают раствором NaOH, экстрагируют дихлорметаном, сушат над MgSO4 и концентрируют досуха.
ќснование раствор€ют в дихлорметане, добавл€ют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой, и концентрируют досуха. ѕеремешивают полученный таким образом хлоргидрат в эфире, отфильтровывают и сушат.
m 12,7 г
Tпл 160oC.
D/ —оединение 22.
  2 г полученного выше продукта, растворенного в 30 мл дихлорметана с 0,77 3-хлорфенилуксусной кислоты и 2,2 г триэтиламина, прибавл€ют 2,4 г Ѕќ‘. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, поглощают остаток этилацетатом, промывают водой, затем разбавленным раствором NaOH, потом водой, насыщенной NaCl, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент: CH2Cl2/CH3OH - 100/10 (об/об). ѕолучают хлоргидрат путем прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислоты, и концентрируют досуха. ѕоглощают остаток изопропиловым эфиром, фильтруют и сушат под вакуумом.
m 2,1 г
T 106oC.
ѕровод€ синтезы, как указано в примере 22, получают соединени€, описанные в табл. 5.
ѕример 26. ’лоргидрат 3-[3-(4-бензин-1-пиперидинил)-пропил]-3-(3, 4-дихлорфенил)-1-(3-метоксифенил)-ацетилпиперидина

A/ 3,4-ƒихлортетрагидропиранилоксипропил- α -бензолацетонитрил
—пособом, идентичным стадии A примера 1, и исход€ из 37,2 г 3,4-дихлорфенилацетонитрила и 44,6 г 3-бромпропокситетрагидропирана, получают 35 г ожидаемого продукта.
B/ g -“етрагидропиранилоксипропил- g -циано-3,4- дихлорбензилбутаноат этила.
»сход€ из 35 г полученного на стадии A продукта и 19,2 г бромпропионата этила, провод€ синтез идентично стадии B примера 1, получают 28 г ожидаемого продукта.
C/ 5-“етрагидропиранилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)-пиперидон.
√идрируют 23 г полученного на стадии B продукта, растворенного в 650 мл этанола, под атмосферным давлением и при температуре окружающей среды в присутствии никел€ –ене€.  огда поглощаетс€ теоретически рассчитанный объем водорода, то отфильтровывают катализатор, выпаривают досуха, извлекают остаток эфиром, промывают водой, буферным раствором с pH 2, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха.
ѕолучают таким образом 18 г ожидаемого продукта.
D/ 3-“етрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидин.
ѕрибавл€ют по капле 14 г полученного на стадии — продукта, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, к суспензии, содержащей 2,75 г алюмогидрида лити€, котора€ нагрета до 60oC.
ѕоддерживают температуру 60oC в течение 1 ч. ќхлаждают реакционную смесь, гидролизуют путем прибавлени€ 3 мл воды 4н раствора NaOH и 9 мл воды. ќтдел€ют минеральный осадок и выпаривают органическую фазу под вакуумом.
ѕолучают таким образом 12,4 г ожидаемого продукта.
E/ 3-“етрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3- метоксифенил)-ацетилпиперидин.
ѕрибавл€ют 3,9 г Ѕќ‘ к раствору, содержащему 3 г полученного на стадии 1 продукта, 2,4 г триэтиламина и 1,3 г 3-метоксифенилуксусной кислоты в 50 мл дихлорметана. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, поглощают AcOEt, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2 (об/об).
 онцентрирование частиц фракций дает 3 г ожидаемого продукта.
K/ 3-ћетансульфонилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксифенил)- ацетилпиперидин.
»сход€ из 3 г полученного на стадии E продукта и 0,68 г мезилхлорида, получают ожидаемое соединение, провод€ синтез, как описано на стадии C примера 2. ѕосле очистки методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/1,5 (об/об), и концентрировани€ фракций чистого продукта получают 2 г ожидаемого продукта.
Ћ/ —оединение 26.
¬ течение 1 ч нагревают при 70oC 2 г полученного на стадии K продукта и 1,6 г 4-бензилпиперидина, растворенных в 3 мл диметилформамида. ќхлаждают реакционную смесь, приливают к воде, экстрагируют эфиром, промывают водой и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3 100/3 (об/об). „истые фракции концентрируют под вакуумом, остаток поглощают ацетоном, затем получают хлоргидрат в результате прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой. ќтфильтровывают хлоргидрат, промывают в пентане и сушат под вакуумом на P2O5.
ѕолучают таким образом 1,1 г ожидаемого продукта.
Tпл=108oC.
ѕример 27. ’лоргидрат 3-[3-(4-фенил-4-ацетамидо-1-пиперидинил)-пропил] -3-(3,4-дихлорфенил)-1- бензоилпиперидина


A/ 3-“етрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-1- бензоилпиперидин.
ѕрибавл€ют 1,13 г бензоилхлорида к 3 г 3-тетрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина, полученного в соответствии со стадией 1 примера 26, в присутствии 1,62 г триэтиламина, растворенных в 50 мл дихлорметана. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, поглощают остаток эфиром, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/1 (об/об).
ѕолучают таким образом 3 г жидкого масла.
B/ 3 ћетансульфонилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-бензоилпиперидин.
  3 г полученного на стадии A продукта, растворенного в 50 мл метанола, прибавл€ют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значени€ pH 1. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре окружающей среды и выпаривают досуха. »звлекают остаток посредством 50 мл дихлорметана и 1,07 г триэтиламина, затем прибавл€ют 0,72 г мезилхлорида. ѕеремешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, извлекают остаток этилацетатом, промывают водой и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/AcOEt 100/3 (об/об).
ѕолучают таким образом 1,6 г ожидаемого продукта.
C/ —оединение 27.
¬ течение 4 ч нагревают при 80oC 1,5 г полученного на стадии B продукта и 1,5 г 2-фенил-4-ацетамидопиперидина, растворенных в 5 мл диметилформамида. ќхлаждают реакционную смесь, приливают к воде, экстрагируют дихролметаном, промывают водой и сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/5 (об/об).  онцентрируют фракции чистого продукта, извлекают дихлорметаном, получают хлоргидрат в результате прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, выпаривают досуха, поглощают остаток этанолом и осаждают в эфире. ќтфильтровывают, промывают осадок в пентане и сушат под вакуумом.
m=0,60 г.
Tпл=184oC.
ѕример 28. ’лоргидрат 5-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-пропил]-5- (3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидона


A/ 5-“етрагидропиранилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидон.
ѕрибавл€ют 0,66 г NaH с концентрацией 60% к раствору, содержащему 6,4 г 5-тетрагидропиранилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)-пиперидона, описанного на стадии C примера 26, в 60 мл диметилформамида. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре окружающей среды. «атем прибавл€ют по капле 2,5 г 3-метоксибензилхлорида и нагревают реакционную смесь в течение 1 ч при 80oC. ¬ыпаривают диметилформамид под вакуумом, экстрагируют остаток в дихлорметане, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/AcOEt 100/5 (об/об).  онцентрируют фракции чистого продукта, в результате чего получают 6 г жидкого масла.
B/ 5-(3-√идроксипропил)-5-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)- пиперидон.
ѕеремешивают 6 г полученного на стадии A продукта, растворенного в 50 мл метанола, насыщенного хлороводородной кислотой, в течение 1 ч при температуре окружающей среды.
¬ыпаривают досуха, в результате чего получают 4,3 г жидкого масла.
C/ 5-ћетансульфонилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидон.
ѕрибавл€ют 1,14 г мезилхлорида к 4,3 г полученного на стадии B продукта в присутствии 2 г триэтиламина, растворенных в 50 мл дихлорметана. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают остаток в AcOEt, промывают водой, водой, насыщенной NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2 (об/об).  онцентрируют фракции чистого продукта, в результате чего получают 4 г жидкого масла.
I/ —оединение 28/
¬ течение 2 ч нагревают при 80oC 4 г полученного на стадии C продукта и 3,1 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, растворенных в 5 мл диметилформамида. ќхлаждают, приливают к воде, экстрагируют посредством AcOEt, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. »звлекают полученное жидкое масло эфиром и получают хлоргидрат в результате прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой. ‘ильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
m=4 г.
Tпл=110-117oC.
ѕример 29. ƒихлоргидрат 3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-пропил] -3- (3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидина

ѕрибавл€ют 2 г 5-[3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-пропил] -5- (3,4-дихлорфенил)-1-(3-метоксибензил)-пиперидона к суспензии, содержащей 0,60 г алюмогидрида лити€ в 50 мл тетрагидрофурана. Ќагревают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, охлаждают, гидрализуют под действием 5 мл воды, отфильтровывают минеральный осадок и выпаривают досуха.
ќчищают полученный таким образом остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/5 (об/об), концентрируют фракции чистого продукта и получают хлоргидрат в дихлорметане в результате прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой.
ќтдел€ют хлоргидрат путем фильтровани€, промывают эфиром и сушат под вакуумом на P2O5.
m= 1,5 г.
Tпл= 160-175oC.
ѕример 30. ƒихлоргидрат 3-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-этил]-3- (3,4-дихлорфенил)-1-бензилпирролидина


ѕровод€ синтез в соответствии с примером 29, но исход€ из продукта, описанного в примере 5, получают ожидаемый продукт.
Tпл= 170oC.
ѕример 31. ƒихлоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(1-нафтил)- 1-бензилпиперидина

ѕровод€ синтез в соответствии с примером 29, но исход€ из продукта, описанного в примере 17, получают указанное выше соединение.
Tпл= 140oC.
ѕример 32. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4-дихлорфенил)-1- (3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина (-)


I-получение оптически чистого аминоспирта.
A/ 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидин.
  55 г 3-тетрагидропиранилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина, растворенного в 200 мл метанола, прибавл€ют эфир, насыщенный хлороводородной кислотой до значени€ pH 1. ѕеремешивают в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, извлекают остаток водой, подщелачивают раствором гидроксида натри€, экстрагируют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ѕолучают жидкое масло.
»звлекают посредством 200 мл смеси изопропиловый эфир/ эфир 50/50 (об/об). ѕеремешивают, фильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом на P2O5.
m=45 г.
пл=122oC.
B/ 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидин (+)
  43 г полученного на стадии A продукта, растворенного в 250 мл 100o-го этанола при температуре образовани€ флегмы, прибавл€ют 23,54 г L-(+)-винной кислоты, растворенной в 750 мл 100o-го этанола. Ќагревают реакционную смесь при температуре образовани€ флегмы в течение получаса, дают вернутьс€ к температуре окружающей среды, отфильтровывают полученные кристаллы, промывают в 100o-м этаноле и сушат под вакуумом при 50oC на P2O5.
m=31 г.
«атем перекристаллизовывают в 540 мл 100o-го этанола, отфильтровывают, промывают эфиром и сушат под вакуумом на P2O5.
m=25 г.
(α)2D0= +8,5° (c=1, H2O)
«атем тартрат извлекают водой, нейтрализуют раствором NaOH, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ѕоглощают масло смесью эфир/изопропиловый эфир, отфильтровывают кристаллы, промывают эфиром и сушат под вакуумом при 50oC.
m=13,5 г.
Tпл=138oC.
(α)2D0= +8,2° (c=1, CH3OH)
C/ 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидин (-).
ѕровод€ синтез, как указано выше, исход€ из D (-) винной кислоты, получают энантиомер (-).
Tпл=139oC.
(α)2D0= -8,4° (c=1, CH3OH)
II получение соединени€ 32.
A/ 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-1-бутилкарбамоилпиперидин.
  13 г 3-(2-гидрокси)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (+), растворенного в 100 мл диоксана, прибавл€ют 12,4 г дитрет. бутилдикарбоната. «атем перемешивают в течение 1 ч при 40oC. ¬ыпаривают досуха, извлекают остаток эфиром, промывают водой, затем буферным раствором с pH 2 и окончательно водой. —ушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают досуха. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2) об/об). ѕосле концентрировани€ чистых фракций получают таким образом 16,7 г ожидаемого продукта в виде масла.
B/ 3-ћетансульфонилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-трет. бутилкарбамоилпиперидин.
  16,5 г полученного на стадии A продукта, растворенного в 100 мл дихлорметана в присутствии 4,9 г триэтиламина, прибавл€ют по капле 5,5 г мезилхлорида. ѕеремешивают в течение получаса при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают остаток в эфире, промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. ѕолучают таким образом 19 г жидкого масла.
C/ 3-2-(4-Ѕензил-1-пиперидинил)-этил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-трет. бутилкарбамоилпиперидин
¬ течение 3 ч нагревают при 80oC 18 г полученного на стадии B продукта и 14 г 4-бензилпиперидина, растворенных в 40 мл диметилформамида. «атем выпаривают диметилформамид, извлекают остаток в воде, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/3 (об/об). „истые фракции концентрируютс€ под вакуумом.
m=15 г.
D/ ƒихлоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-пиперидина (-).
ѕеремешивают 15 г полученного на стадии C продукта, растворенного в 75 мл метанола, 60 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 15 мл воды, при температуре окружающей среды в течение 1 ч. ¬ыпаривают досуха, извлекают остаток посредством 100 мл дихлорметана и осаждают в эфире. ќтфильтровывают осадок, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
m=11,5 г.
Tпл=175oC.
(α)2D0= -2,2° (c=1, CH3OH)
E/ —оединение 32.
ѕрибавл€ют 10,6 г Ѕќ‘ к 11 г полученного на стадии 1 продукта 6,09 г триэтиламина и 4,65 г 3-изопропоксифенилуксусной кислоты, растворенных в 100 мл дихлорметана. ѕеремешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, выпаривают досуха, извлекают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/5 (об/об). „истые фракции концентрируютс€ под вакуумом, хлоргидрат получают обработкой CH2Cl2 после прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой, выпаривают досуха, кристаллизируют в изопропиловом эфире, фильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
m=11,4 г.
Tпл=105oC.
(α)2D0= -2,9° (c=1, CH3OH)
ѕример 33. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-(3-изопропоксиэтил)-ацетилпиперидина (+)

ѕровод€ синтез в соответствии с примером 32 и использу€ в качестве исходного соединени€ энантиомер 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (-), получают указанное выше соединение 33 в виде энантиомера (+).
Tпл=105oC.
(α)2D0= +3,0° (c=1, CH3OH).
ѕример 34. ’лоргидрат 3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-этил]-3- (3,4-дихлорфенил)-1-бензоилпиперидина (-)

A/ 3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-трет.бутил-карбамоилпиперидин.
¬ течение 2 ч нагревают при 80oC 0,9 г 3-метансульфонилоксиэтил-3-(3,4-дихлорфенил)-1-трет. бутил-карбамоилпиперидина, полученного в соответствии со стадией B примера 32, и 0,88 г 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, растворенных в 3 мл диметилформамида. ¬ыпаривают досуха, извлекают остаток в воде, экстрагируют посредством AcOEt, промывают водой, насыщенной NaCl, сушат над MgSO4 и выпаривают досуха. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/2 (об/об).  онцентрируют чистые фракции, в результате чего получают 0,8 г масла.
B/ 3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-пиперидин.
ѕеремешивают 0,8 г полученного на стадии A продукта, растворенного в 5 мл метанола, 4 мл концентрированной хлороводородной кислоты и 1 мл воды, в течение 1 ч при температуре окружающей среды. «атем выпаривают досуха и используют остаток в таком виде, как он есть, на следующей стадии.
m=0,77 г.
C/ —оединение 34.
  0,77 г полученного на стадии B продукта и 0,3 г триэтиламина, растворенных в 30 мл дихлорметана, прибавл€ют 0,26 г бензоилхлорида. ѕеремешивают реакционную смесь в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выпаривают досуха, извлекают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ќчищают методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/3 (об/об).  онцентрируют чистые фракции, извлекают в CH2Cl2 и получают хлоргидрат в результате прибавлени€ эфира, насыщенного хлороводородной кислотой. ¬ыпаривают досуха, кристаллизуют остаток в эфире, отфильтровывают, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
m=0,2 г.
Tпл=176oC.
(α)2D0= -32,0°(c=1, CH3OH).
ѕример 35. ’лоргидрат 3-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-бензоипиперидина (+)

ѕровод€ синтез в соответствии с примером 34, исход€ из 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (-), получают указанный выше энантиомер (+).
Tпл=175oC.

ѕример 36. »одид N(a)-метил-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил] -3-(3,4-дихлорфенил)- 1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина

ѕеремешивают 1 г продукта, описанного в примере 14, растворенного в 10 мл метилиодида в течение 24 ч при температуре окружающей среды. «атем концентрируют под вакуумом. ќстаток хроматографируетс€ на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/3 (об/об). ѕервый элюированный продукт соответствует соединению, у которого метил на азоте (b) 4-бензилпиперидина находитс€ в аксиальном положении.
m=0,35 г.
—пектр яћ– 13C:

ѕример 37. »одид N(e)-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина

ѕривод€ синтез как в примере 36, описанном выше, и собира€ фракцию, элюируемую во вторую очередь, получают продукт, у которого метил на азоте (b) 4-бензилпиперидина находитс€ в экваториальном положении.
m=0,15 г.
—пектр яћ– 13C:

ѕровод€ синтезы в соответствии с примерами 36 и 37, приведенными выше, получают соли четвертичного аммони€, описанные в табл. 6.
ѕример 44. ’лорид N (a)-метил-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил] -3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина (-)

A/ ѕолучение иодидного производного.
ѕеремешива€ 10 г описанного в примере 32 продукта, растворенного в 50 мл метилиодида, в течение 2 ч при температуре окружающей среды. ¬ыпаривают досуха и хроматографируют остаток на силикагеле: CH2Cl2/CH3OH - 100/3 (об/об).  онформер, который элюируетс€ первым, соответствует соединению, у которого метил находитс€ в аксиальном положении при азоте (в) 4-бензилпипеидина.
B/ ѕолучение хлоридного производного.
»одид-ион обмениваетс€ затем на хлорид-ион при элюировании продукта через ионообменную смолу јмбелит IRA68®.
ѕолучают таким образом 5,6 г хлорида четвертичного аммони€.
пл 103oC.

ѕример 45. ’лорид N(a)-метил-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил]- 3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпипеидина (+)

ѕровод€ синтез способом, идентичным примеру 44, исход€ из продукта, описанного в примере 33, получают 8,9 г ожидаемой соли четвертичного аммони€.
пл 104oC.
(α)2D0 = + 13,0° (c=1, CH3OH)
ѕример 46. »одид N(e)-метил-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина (-)


ѕровод€ синтез в соответствии с примером 44ј и собира€ фракцию, элюируемую во вторую очередь, получают энантиомер, у которого метил на азоте (в) 4-бензилпиперидина находитс€ в экваториальном положении. ѕолучают таким образом 2,6 г соли четвертичного аммони€.
пл 110oC.
(α)2D0= -0,1° (c=1, CH3OH)
ѕример 47. »одид N(e)-метил-3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил] - 3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-изопроксифенил)-ацетилпиперидина (+)

ѕровод€ синтез в соответствии с примером 46, исход€ из продукта, описанного в примере 33, получают ожидаемое соединение.
пл 110oC
(α)2D0 = + 0,1° (c=1, CH3OH)
ѕример 48. N-ќксид3-[2-(4-бензил-1-пиперидиний)-этил]-3-(3,4-дихлорфенил)- 1-(3-изопропоксифенил)-ацетилпиперидина

–аствор€ют 2 г свободного основани€ соединени€ по примеру 14 в 20 мл тетрагидрофурана. ѕрибавл€ют 1,1 г метахлорпербензойной кислоты и перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при температуре окружающей среды.  онцентрируют под вакуумом до объема величиной 5 мл и разбавл€ют остаток в 10 мл дихлорметана. ѕромывают дважды этот раствор насыщенным раствором NaHCO3, декантируют, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. ’роматографируют остаток на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/5 (об/об).  онцентрируют фракции чистого продукта под вакуумом и кристаллизируют остаток в изопропиловом эфире.
m 1,47 г.
пл 135oC.
ѕример 49. ƒихлоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил] -3-(3,4- дихлорфенил)-пиперидина
ѕромежуточное соединение синтеза формулы (ll)

A/ 4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутиронитрил
  94 г 3,4 дихлорфенилацетонитрила, растворенного в 500 мл безводного эфира, прибавл€ют небольшими порци€ми 23,5 г амида натри€. «атем перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, потом в течение 3 ч при температуре образовани€ флегмы. ќхлаждают смесь до 0oC и прибавл€ют по капле 129 г 2-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-хлорэтана, растворенного в 300 мл эфира. ƒают вернутьс€ реакционной смеси к температуре окружающей среды, затем нагревают в течение 3 ч при температуре образовани€ флегмы. ќхлаждают, приливают к 600 мл воды, декантируют органическую фазу, промывают водой и экстрагирруют два раза по 500 мл 15%-ного раствора HCl. ѕеремешивают водную фазу и осаждают продукт в виде хлоргидрата. ќтфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. ѕерекристаллизовывают остаток в 600 мл изопропанола. ѕолучают таким образом 95 г.
ѕродукт извлекаетс€ в воде, а раствор нейтрализуетс€ раствором NaOH. Ёкстрагирует эфиром, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ѕолучают 87 г масла.
B/ γ -[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил] g - циано-3,4-дихлорбензилбутаноат этила
¬ течение 24 ч нагревают при 80oC 87 г описанного на стадии ј продукта, 28 г этилакрилата и 2,5 мл тритона B, растворенных в 45 мл диоксина. ќхлаждают, извлекают эфиром, промываю водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ѕолучают 109,5 г масла.
C/ 5-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-5-(3,4-дихлорфенил)- пиперидон.
√идрируют 100 г полученного на стадии B продукта, растворенного в 1,5 л этанола, при 60oC и под атмосферным давлением в присутствии никел€ –ене€. ѕосле поглощени€ объема водорода отфильтровывают катализатор, выпаивают досуха, извлекают в дихлорметане, промывают водой и сушат над Na2SO4. «атем получают хлоргидрат, который перекристаллизовывают в 220 мл изопропанола. ќтфильтровывают и сушат под вакуумом. ѕродукт извлекают водой, нейтрализуют раствором NaOH, экстрагируют эфиром и сушат над Na2SO4. ѕолучают 44 г масла.
D/ —оединение 49.
ѕрибавл€ют по капле 44 г полученного на стадии C продукта, растворенного в 200 мл тетрагидрофуана, к суспензии, содержащей 9,4 г алюмогидрида лити€ в 250 мл тетрагидрофурана, котора€ нагрета до 60oC. ѕродолжают нагревать при температуре образовани€ флегмы в течение 3 ч. ќхлаждают льдом и прибавл€ют последовательно 10 мл воды, 10 мл 4н NaOH и 30 мл воды. ќтфильтровывают минеральный осадок и выпаривают фильтрат досуха, извлекают в дихлорметане и получают хлоргират. ¬ыпаривание досуха, осаждают в виде порошка в пентане, отфильтровывают и сушат под вакуумом.
m 35 г.
пл 170oC.
ѕример 50. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-3-(3,4-дихлорфенил) -1-(2-фенил-2-метокси)-ацетилпиперидина.
Ќаименее пол€рной диастереоизомер.

ѕеремешивают в течение 2 ч 1,5 г диамина, полученного в примере 49, 1,06 г триэтиламина, 0,55 г (±)- α метоксифенилуксусной кислоты и 1,6 г Ѕќ‘ в 25 мл дихлорметана. ¬ыпаривают досуха, извлекают остаток в этилацетате, промывают водой, сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. ќчищают остаток методом хроматографии на силикагеле, элюент CH2Cl/CH3OH 100/0,5 (об/об). ѕродукт, который элюируетс€ первым, €вл€етс€ ожидаемым соединением. ‘ракции концентрируетс€ под вакуумом, извлекают в CH2Cl2, получают хлоргидрат, выпаривают досуха, осаждают в виде порошка в пентане, отфильтровывают и сушат под вакуумом.
m 0,5 г.
Tпл 134oC.
ѕример 51. ’лоргидат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3 -(3,4-дихлорфенил)-1-(2-фенил-2-метокси)-ацетилпиперидина (наиболее пол€рный диастереоизомер).

ѕровод€т синтез в соответствии с примером 50 и осуществл€€ элюирование смесью CH2Cl2/CH3OH 100/2 (об/об), получают наиболее пол€рный диастереизомер. ’лоргидрат получают в дихлорметане, выпаривают досуха, извлекают в пентане.
m 0,50 г.
пл 118oC.
ѕровод€ синтезы в соответствии с примерами 50 и 51, получают пары диастереоизомеров 52, 53, 54, 55 и 56, 57, описанных в табл. 7.
α √идрокси-3-изопропоксифенилуксусна€ кислота, используема€ в качестве реагента дл€ получени€ соединений из примеров 56 и 57, котора€ €вл€етс€ новым продуктом, может быть получена, как указано ниже.
a -√идрокси-3-изопропоксифенилуксусна€ кислота.
—тади€ 1.
  раствору, содержащему 50 г 3-гидроксибензальдегина в 250 мл ƒћ‘, прибавл€ют 60 г K2CO3, затем 60 мл 2-иодпропана.
Ќагревают реакционную смесь при 50oC в течение 18 ч. ѕолученна€ смесь приливаетс€ в 2,5 л воды. Ёкстрагируют эфиром, промывают разбавленным раствором NaOH, затем водой. —ушат над MgSO4, выпаривают растворитель, в результате чего получают 53,5 жидкого остатка.
—тади€ 2.
ѕрибавл€ют 53 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 1, к раствору, содержащему 38 г бисульфита натри€ в 120 мл воды. ѕеремешивают в течение 20 ч, затем при 20oC прибавл€ют раствор, содержащий 44,2 г цианида кали€ в 90 мл воды.
—пуст€ 2 ч экстрагируют эфиром, промывают водой, осушат над MgSO4 и выпаривают растворитель под вакуумом. ќстаток хроматографируют на силикагеле, элюент гептан/этилацетат 100/30 (об/об). ¬ыдел€ют 57 г продукта в виде жидкого масла.
—тади€ 3.
ѕрибавл€ют 46 г продукта, полученного в соответствии с предыдущей стадией 2, к 50 мл воды и 50 мл концентрированной HCI. Ќагревают при 110oC в течение 1 ч. ѕосле охлаждени€ экстрагируют эфиром, промывают водой.  ислоту экстрагируют разбавленным раствором NaOH. ѕодкисл€ют водную фазу, экстрагируют эфиром, сушат над MgSO4, выпаривают растворители.  ислоту кристаллизируют в смеси толуол/пентан 1/2 (об/об). m 27,5 г (табл.7).
ѕример 58. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3 -(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси]-ацетилпиперидина (+)


ѕеремешивают в течение 2 ч 0,67 г дихлоргидрата 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил] -3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (-), описанного на стадии 1 примера 32, 0,17 г триэтиламина, 0,32 г S-(+)- альфа-гидрокси-3-хлорфенилуксусной кислоты и 0,82 г Ѕќ‘, растворенных в дихлорметана. ¬ыпаривают досуха, поглощают остаток этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4, концентрируют под вакуумом. ќчищают остаток методом хроматогррафии на силикагеле, элюент CH2Cl2/CH3OH 100/1,5 (об/об).  онцентрируют чистые фракции под вакуумом, извлекают в дихлорметане, получают хлоргидрат, выпаривают досуха и извлекают пентаном. ‘ильтруют, промывают эфиром и сушат под вакуумом.
m 0,40 г.
пл 122oC.

ѕример 59. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3 -(3,4-дихлорфенил)-1-[2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси]-ацетилпиперидина (-)


ѕровод€ синтез в соответствии с примером 58, исход€ из 3-[2-4(бензил-1-пиперидинил)-этил] 3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (+), полученного в соответствии со стадией I примера 32, исход€ из 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (-), описанного на стадии C получени€ оптически чистого аминоспирта, при взаимодействии с R (-) α -гидрокси-3-хлорфенилуксусной кислотой, получают ожидаемый продукт.
m=0,50 г.
Tпл=122oC.
(α)2D0= -74 (c =1, CH3OH)
ѕример 60. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4-дихлорфенил)- 1-[2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси]-ацетилпиперидина (-)

ѕеремешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч 0,67 г 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил] -3-дихлорфенил)-пиперидина (-), 0,32 г R (-) α -гидрокси-3-хлорфенилуксусной кислоты, 0,17 г триэтиламина и 0,82 г Ѕќ‘, растворенных в 50 мл дихлорметана. «атем, провод€ синтез, как в примере 58, получают ожидаемый продукт.
m=0,40 г.
пл=128oC.

ѕример 61. ’лоргидрат 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил]-3-(3,4- дихлорфенил)-1-[2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси]-ацетилпиперидина (+)

ѕровод€ синтез в соответствии с примером 58, исход€ из S (+) α -гидрокси-3-хлорфенилуксусной кислоты и из 3-[2-(4-бензил-1-пиперидинил)-этил] -3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (+), полученного в соответствии со стадией D примера 32 и исход€ из 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)-пиперидина (-), описанного на стадии C получени€ оптически чистого аминоспирта, получают ожидаемый продукт.
m=0,4 г.
Tпл=127oC.
(α)2D0 = +35° (c=1, CH3OH)
¬се примеры даны в табл. 8.
‘ормула изобретени€: 1. ѕолициклические аминосодержащие соединени€ общей формулы I

где Y группа

где Ar фенил, x 0 или 1, X водород, гидроксил, ацетокси- или ациламиногруппа;
m 2 или 3;
Ar' фенил, замещенный метилом или двум€ атомами галогена, или нафтил;
n 0 3 целое число;
p 1 или 2, при условии, что когда p 2, то n 1 и Q €вл€етс€ двум€ атомами водорода;
Q кислород или два атома водорода;
T группа, выбранна€ из -—(ќ)- и -—Ќ2-;
q 0 или 1;
Z фенил, который может быть одно- или дизамещен —1 - —4-алкоксигруппой или галогеном, или моногалогензамещенный нафтил, при условии, что когда T €вл€етс€ группой -—(ќ)-, то (—Ќ2)q Z может представл€ть собой бензильную группу, котора€ замещена в алифатическом остатке гидроксилом, —14-алкоксигруппой или —1 - —4-алкилом и, возможно, замещена на ароматическом цикле галогеном или —14-алкоксигруппой,
или их соли с минеральными или органическими кислотами, или четвертичные соли аммони€, или N-оксидные производные по азоту (b)пиперидина.
2. ќптически чистые полициклические аминосодержащие соединени€ общей формулы I*

где —* атом углерода, имеющий определенную абсолютную конфигурацию (+) или (-);
Y, m, Ar', n, p, Q, T, q и Z имеют значени€, указаные в п.1,
или их соли с минеральными или органическими кислотами, или четвертичные соли аммони€, или N-оксидные производные по азоту (b)пиперидина.
3. —оединени€ по п.1 или 2 общих формул I или I*, где Y группа

Ar, x, X, m, Ar', n, p, Q, T, q и Z имеют значени€ по п.1,
в виде соли четвертичного аммони€ или N-оксидного производного по азоту (b)пиперидина, где группа
представл€ет собой группу

где A анион, выбираемый среди хлорида, бромида, иодида, ацетата, метансульфоната или паратолуолсульфоната;
Q1 C1 C6-алкил или бензил.
4. —пособ получени€ полициклических аминосодержащих соединений формулы I по п.1, отличающийс€ тем, что а) соединение общей формулы II

где m, Ar', n, p и Q определены в п.1;
≈ гидроксил или в случае необходимости ќ-защищенна€ группа, например тетрагидропиранил-2-оксигруппа или группа

где Y группа

где X гидроксил или защищенный гидроксил,
обрабатывают либо функциональным производным кислоты общей формулы III

где q и Z определены в п.1,
дл€ получени€ соединений формулы I, где T группа -C(O)-, либо галогенсодержащим производным общей формулы IV
Hal-(CH2)q+1-Z
где q и Z определены в п.1;
Hal галоген, предпочтительно бром или хлор,
дл€ получени€ соединений формулы I, где T группа -CH2-, получают соединение общей формулы V

в) с последующим в случае необходимости отщеплением тетрагидропиранилоксигруппы под действием кислоты, с) образующийс€ спирт общей формулы VI

обрабатывают метансульфонилхлоридом, d) полученный продукт общей формулы VIII

обрабатывают вторичным амином общей формулы VIII

где Y определен в п.1,
е) после в случае необходимости сн€ти€ защиты с гидроксила ’ превращают в случае необходимости полученный продукт в одну из его солей с минеральной или органической кислотой, или четвертичную соль аммони€, или N-оксидное производное по азоту (b)пиперидина.
5. ÷иклические аминосодержащие соединени€ общей формулы II

где m, Ar', n, p и Q определены в п.1;
≈ гидроксил или возможно ќ-защищенна€ группа, така€, как тетрагидропропиранил-2-оксигруппа или группа

при условии, что если ≈ гидроксил, m 2, n 1, p 1 и Ar' - 3,4-дихлорфенил или 4-метилфенил, то Q €вл€етс€ кислородом.
6. —оединени€ по п.5, представл€ющие собой 5-тетрагидропиранилоксипропил-5-(3,4-дихлорфенил)пиперидон, 3- тетрагидропиранилоксипропил-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин, 3-(2- гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.
7. ÷иклические аминосодержащие соединени€ общей формулы V

где ≈ гидроксил или ќ-защищенна€ группа, така€, как 2-тетрагидропиранилоксигруппа, или метансульфонильна€ группа, или группа

m, Ar', n, p, Q, T и Z определены в п.1,
или их соли с минеральными или органическими кислотами.
8. ÷иклические аминосодержащие соединени€ общей формулы VI

где m, Ar', Q, n, p, T, q и Z определены в п.1,
или их соли с минеральными или органическими кислотами.
9. ÷иклические аминосодержащие соединени€ общей формулы VII

где m, Ar', n, p, Q, T и Z определены в п.1,
или их соли с минеральными или органическими кислотами.
10. ќптические чистые циклические аминосодержащие соединени€ общей формулы II*

где m, Ar', n и p определены в п.1;
Q водород,
C* атом углерода, имеющий абсолютную конфигурацию (+) или (-).
11. —оединение по п.10, предсатвл€ющее собой (+)- 3-(2-гироксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин или (-)- 3-(2-гидроксиэтил)-3-(3,4-дихлорфенил)пиперидин.
12. ќптически чистые циклические аминосодержащие соединени€ общей формулы V*

где G водород или метансульфонильна€ группа;
Q водород;
m, Ar', n, p, q, T, Z и C* имеют указанные значени€.
13. ‘армацевтическа€ композици€, обладающа€ антагонистической активностью к рецепторам нейрокинина, содержаща€ активное начало и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающа€с€ тем, что в качестве активного начала она содержит полициклическое аминосодержащее соединение общей формулы I по п. 1, или его соль с минеральной или органической кислотой, или четвертичную соль амони€ или N-оксидное производное по азоту (b)пиперидина в эффективном количестве.