√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
4-[(2-Ѕ≈Ќ«“»ј«ќЋ»Ћ)ћ≈“»Ћјћ»Ќќ]-јЋ№‘ј-[(3,4-ƒ»‘“ќ–‘≈Ќќ —») ћ≈“»Ћ]-1-ѕ»ѕ≈–»ƒ»ЌЁ“јЌќЋ ¬ ¬»ƒ≈ –ј÷≈ћ»„≈— ќ… —ћ≈—» »Ћ» (S)- ‘ќ–ћџ »Ћ» ≈√ќ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћјя —ќЋ№ ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, —ѕќ—ќЅ ≈√ќ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ѕ–ќ“»¬ќ»Ќ‘ј– “Ќќ≈ ƒ≈…—“¬»≈ Ќј ћќ«√ќ¬”ё “ јЌ№
4-[(2-Ѕ≈Ќ«“»ј«ќЋ»Ћ)ћ≈“»Ћјћ»Ќќ]-јЋ№‘ј-[(3,4-ƒ»‘“ќ–‘≈Ќќ —») ћ≈“»Ћ]-1-ѕ»ѕ≈–»ƒ»ЌЁ“јЌќЋ ¬ ¬»ƒ≈ –ј÷≈ћ»„≈— ќ… —ћ≈—» »Ћ» (S)- ‘ќ–ћџ »Ћ» ≈√ќ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћјя —ќЋ№ ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, —ѕќ—ќЅ ≈√ќ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ѕ–ќ“»¬ќ»Ќ‘ј– “Ќќ≈ ƒ≈…—“¬»≈ Ќј ћќ«√ќ¬”ё “ јЌ№

4-[(2-Ѕ≈Ќ«“»ј«ќЋ»Ћ)ћ≈“»Ћјћ»Ќќ]-јЋ№‘ј-[(3,4-ƒ»‘“ќ–‘≈Ќќ —») ћ≈“»Ћ]-1-ѕ»ѕ≈–»ƒ»ЌЁ“јЌќЋ ¬ ¬»ƒ≈ –ј÷≈ћ»„≈— ќ… —ћ≈—» »Ћ» (S)- ‘ќ–ћџ »Ћ» ≈√ќ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћјя —ќЋ№ ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, —ѕќ—ќЅ ≈√ќ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, ѕ–ќя¬Ћяёўјя ѕ–ќ“»¬ќ»Ќ‘ј– “Ќќ≈ ƒ≈…—“¬»≈ Ќј ћќ«√ќ¬”ё “ јЌ№

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »спользование: в химии гетероциклических соединений, обладающих противоинфарктным действием на мозговую ткань. —ущность изобретени€: 4-/(2-бензотиазолил)метиламино/-α -/(3,4-дифторфенокси)метил/-1-пиперидинэтанол в виде рацемической смеси или (S)-формы или его фармацевтически приемлема€ соль присоединени€ кислоты. ќписываютс€ фармацевтические композиции на основе этого соединени€, про€вл€ющие противоинфарктные свойства на мозговую ткань, способ получени€ указанного соединени€. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2094434
 ласс(ы) патента: C07D417/12, A61K31/445
Ќомер за€вки: 93053624/04
ƒата подачи за€вки: 14.02.1992
ƒата публикации: 27.10.1997
«а€витель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE)
јвтор(ы): –аймон јнтуан —токброеккс[BE]; ∆ильбер јртюр ∆юль √ровел[BE]
ѕатентообладатель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к рацемической смеси и (S)-форме 4-[(2-бензотиазолил)метиламано]-α -[(3,4-дифторофенокси)метил]-1-пиперидинэтанола, котора€ может быть представлена формулой

и к его фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным сол€м (сол€м кислотного присоединени€).
¬ ѕатенте —Ўј 4861785 описаны бензоксазол- и бензотиазоламинпроизводные, имеющие активность против аноксии. —оединени€ бензотиазола, отвечающие изобретению, показывают неожиданную активность против удара (паралича) по сравнению со структурно родственным соединением сабелюзолом.
—оли кислотного присоединени€, как указано выше, означают, что они содержат терапевтически активные нетоксичные формы солей кислотного присоединени€, которые способны образовать соединение формулы (1). ѕоследнее легко может быть получено взаимодействием основной формы с соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие, как галоидоводородна€ кислота, например хлористоводородна€, бромистоводородна€ и т.п. серна€ кислота, азотна€ кислота, фосфорна€ кислота и т.п. или органические кислоты, такие как, например, уксусна€, пропанова€, гидроксиуксусна€, 2-гидроксипропанова€, 2-оксопропанова€, этандионова€, пропандионова€, бутандионова€, (Z)-2-бутандионова€, (≈)-2-бутандионова€, 2-гидроксибутандионова€, 2,3-дигидроксибутандионова€, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбонова€, метансульфонова€, этансульфонова€, бензолсульфонова€, 4-метилбензолсульфонова€, циклогексансульфаминова€, 2-гидроксибензойна€, 4-амино-2-гидроксибензойна€, 7,7-диметил-2-оксобицикло-[2,2,1] гептан-1-метансульфонова€, 2-[(4-метилфенил)сульфониламино] пентадионова€ и т.п. кислоты. Ќаоборот, солева€ форма может быть переведена в форму свободного основани€ обработки щелочью.
“ермин соль кислотного присоединени€ или кислотно-аддитивна€ соль, который используетс€ здесь, также включает сольваты, которые способны образовывать соединени€ формулы (1), и это означает, что указанные сольваты вход€т в объем изобретени€. ѕримерами таких сольватов €вл€ютс€ гидраты, алкогол€ты и т.п.
—оединени€, отвечающие изобретению, имеют ассиметричный углеродный атом, и абсолютна€ конфигураци€ этого ассиметричного центра может быть указана стереохимическими дескрипторами R и S. ≈сли не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. «десь далее термин "энантиомерно чистый" означает соединени€, имеющие энантиомерный избыток не менее 94% (т.е. минимум 97% одного энантиомера и максимум 3% другого энантиомера) до энантиомерного избытка 100% (т.е. 100% одного энантиомера и нуль другого), в частности, соединени€ имеющие энантиомерный избыток от 96% до 100% и особенно, имеющие энантиомерный избыток от 98% до 100%
ѕредпочтительными соединени€ми согласно изобретению €вл€ютс€: (S)-4-[(2-бензотиазолид)метиламино] -α -[(3,4-дифторофенокси)метил-1-пиперидинэтанол и его дигидрохлоридна€ соль.
—оединени€ формулы (1) могут быть обычно получены N-алкилированием пиперидина формулы (II) алкилирующим реагентом формулы (III) с помощью известных в технике приемов N-алкилировани€.

¬ формуле (III) W1 представл€ет соответствующую реакционноспособную уход€щую или удал€емую группу, такую как, например, гелоид-, например хлор-, бром- или иод-; сульфонилокси-, например метансульфонилокси-, трифторометансульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси и т.п. удал€емые группы. ”казанна€ реакци€ N-алкилировани€ может удобно осуществл€тьс€ смешением реагентов обычно в реакционно инертном растворителе, таком как, например, ароматический растворитель, например бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. —1-6-алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и т. п. кетон, например 2-пропано, 4-метил-2-пентанон и т.п; сложный эфир, например этилацетат, γ -бутилактон и т.п. простой эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. дипол€рный апротонный растворитель, например, , -диметилформамид, , -диметилацетамид, диметилсульфоксид, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон, нитробензол, ацетонитрил и т.п. или смеси таких растворителей. ƒобавление соответствующего основани€, такого как, например, карбонат, бикарбонат, гидроокись, окись, карбоксилат, алкогол€т, гидрид или амид, щелочного или щелочноземельного металла, например, карбоната натри€, бикарбоната натри€, карбоната кали€, гидроокиси натри€, окиси кальци€, ацетата натри€, метилата натри€, гидрида натри€, амида натри€ и т. п. или органического основани€, такого как, например третичный амин, например -диэтилэтанамин, -(1-метил-этил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазобицикло [2,2,2] октан, пиридин и т.п. может необ€зательно использоватьс€ дл€ улавливани€ кислоты, котора€ образуетс€ в ходе реакции. ¬ некоторых случа€х может быть подход€щим добавление иодидной соли предпочтительно, иодида щелочного металла, или кроунэфира, например 1, 4, 7, 10, 13, 16-гексаоксациклооктадекана и т.п. ѕеремешивание и несколько повышенные температуры могут увеличить скорость реакции; в частности, реакци€ может быть проведена при температуре дефлегмации реакционной смеси. јльтернативно, указанное -алкилирование может быть выполнено с применением известных условий каталитических реакций фазового переноса. Ќесколько повышенные температуры могут примен€тьс€ дл€ увеличени€ скорости реакции.
¬ данном и последующих способах получени€ продукты реакции могут быть выделены из среды и, если необходимо, затем очищены известными методами, например, экстракцией, кристаллизацией, растиранием и хроматографией.
—оединение формулы (1) может быть также получено реакцией пиперидина формулы (II) с эпоксидом формулы (IV).

Ёта реакци€ может быть проведена при перемешивании и, если желательно, при нагревании реагентов в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и т. п. спирт,
например метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. дипол€рный апротонный растворитель, например, -диметилформамид, -диметилацетамид и т.п. или смесь таких растворителей.
—оединени€ формулы (I) могут быть также получены циклизацией производного тиомочевины формулы (VII), которое может быть образовано реакцией амина формулы (V) с изоцианатом формулы (VI) в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, алканол, простой эфир, кетон и т.п.

¬ формуле (VI) и (VII) W2 представл€ет, например, водород, галоид-, например хлор- и бром-; —1-6-алкокси- или —1-6-алкилтио-. ”казанна€ реакци€ циклизации может быть обычно выполнена в присутствии подход€щего окислител€, такого как, например, дигалогенид, например хлор или бром. ”казанна€ реакци€ циклизации может быть выполнена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, галоидированный углеводород, например тетрахлорметан, трихлорметан, дихлорметан и т. п. углеводород, например бензол, метилбензол, гексан и т.п. простой эфир, например тетрагидрофуран и т.п. кетон, например 2-пропанон, 2-бутанон и т.п; спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол и т. п. дипол€рный апротонный растворитель, например -диметилфлоамид, -диметилацетамид и т. п. ѕовышенные температуры и перемешивание могут увеличить скорость реакции.
—оединение формулы (I) может альтернативно быть получено реакцией соответствующего реагента формулы (VIII) с бензотиазолом формулы (IX).

¬ (VIII) и (IX) Q1 и Q2 выбираютс€ так, чтобы в ходе реакции алкилировани€ образовалс€ радикал формулы N(CH3)-. Ќапример, когда Q1 €вл€етс€ соответствующей уход€щей группой, Q22 - €вл€етс€ радикалом формулы NH(CH5), или когда Q1 €вл€етс€ радикалом NH(CH3), Q2 €вл€етс€ соответствующей уход€щей группой. —оответствующей уход€щей группой €вл€ютс€, например, галоид-, например хлор-, бром и т.п. сульфонилокси-группа, например метансульфонилокси, 4-метил-бензолсульфонилокси- и т.п. –еакци€ может быть выполнена в реакционно инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и т. п; простой эфир, например 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и т.п. галоидированный углеводород, например трихлорметан, тетрахлорметан и т. п; алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. дипол€рный апротонный растворитель, например -диметилформамид, -диметилацетамид и т.п. ƒобавление соответствующего основани€, такого как, например, карбонат или бикарбонат щелочного металла, например карбоната натри€, бикарбоната натри€ и т. п. гидрид натри€; или
органическое основание, такое как, например, -диэтил-этанамин и т.п. может быть использовано дл€ улавливани€ кислоты, котора€ образуетс€ в ходе реакции.
—оединени€ формулы (I) могут быть также получены реакцией -замещенного 4-пиперидинона формулы (X) с бензотиазоламином формулы (XI) с помощью известного способа восстановительного -алкилировани€.

–еакци€ (X) с (XI) обычно может быть выполнена смещением реагентов в соответствующем реакционно-инертном растворителе с соответствующим восстановителем. ѕредпочтительно, кетон формулы (X) сначала вводитс€ в реакцию с промежуточным соединением формулы (XI) с образованием енамина, который может быть обычно выделен и затем очищен, с последующим восстановлением указанного енамина. —оответствующими растворител€ми €вл€ютс€, например, вода; —1-6-алканолы, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. эфиры. например, 1,4-диоксан и т.п. галоидированные углеводороды, например трихлорметан и т. п. дипол€рные апротонные растворители, например -диметилформамид, -диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. или смесь таких растворителей. —оответствующими восстановител€ми €вл€ютс€, например, гидриды металла или комплексные гидриды металлов, например борогидрид натри€, цианоборогидрид натри€, литий-алюминий гидрид и т.п. јльтернативно может быть использован в качестве восстановител€ водород в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий-на-угле, платина-на-угле и т.п. ƒл€ того, чтобы предотвратить нежелательное дальнейшее гидрирование некоторых функциональных групп в реагентах и продуктах реакции, необходимо добавить к реакционной смеси эффективный соответствующий каталитический €д, такой как, например, тиофен и т.п.
Ёнантиомерно чистые формы соединений формулы (I) могут быть получены превращением рацемической смеси соединений формулы (I) с использованием соответствующего раздел€ющего или расцепл€ющего агента, такого как, например, хиральна€ кислота, например винна€, €блочна€, миндальна€ кислоты, камфорсульфонова€ кислота, 4,5-дигидро-I -2-бензопиран-2-карбонова€ кислота и т. п. в смесь диастереомерных солей; физическим разделением указанных смесей, например, селективной кристаллизацией или хроматографией, например, жидкостной хроматографией и т.п. методами; и, наконец, переводом указанных разделенных диастереомерных солей в соответствующие энантиомерные формы соединени€ формулы (I) гидролизом в кислой или щелочной водной среде, необ€зательно при повышенной температуре.
јльтернативно, энантиомерно чистые формы могут легко быть получены из энантиомерно чистых изомерных форм исходных материалов, при условии, что последующие реакции проход€т стереоспецифически. Ќапример, энантиомерно чистые формы соединени€ (I) могут быть получены реакцией энантиомерно чистого эпоксида формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (II), как описано выше. Ёнантиомерно чистый эпоксид формулы (IV) может быть получен реакций 3,4-дифторфенола с энантиомерно чистым эпоксидом формулы (XVII), как описано ниже.
¬ качестве дополнительной альтернативы, энантиомеры могут быть отделены с помощью жидкостной хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы.
–€д промежуточных материалов в вышеуказанных способах получени€ €вл€ютс€ известными соединени€ми, которые могут быть получены известными методами получени€ указанных или подобных соединений. —пособы получени€ некоторых других промежуточных соединений описаны ниже более подробно.
ѕромежуточное соединение формулы (II) может быть получено окислительной циклизацией производного тиомочевины формулы (XII), где – €вл€етс€ соответствующей удал€емой группой, такой как, например, —1-6-алкилоксикарбонил, фенилметоксикарбонил, фенилметил и т.п. а W2 имеет значени€, описанные выше, с помощью тех же приемов, описанных ранее дл€ получени€ (I) из (VII), и последующего удалени€ защитной группы – в полученном таким образом промежуточном соединении (XIII).

”даление защитной группы – в (XIII) может быть выполнено, следу€ известным способам, как например, гидролиз в кислой или щелочной водной среде или каталитическое гидрирование, в зависимости от природы P.
”казанные промежуточные соединени€ формулы (XII) могут, в свою очередь, быть получены реакцией амина формулы (XIV) с изоцианатом формулы (XV), как описано ранее дл€ получени€ (VII) из (V) и (VI).

ѕромежуточное соединение формулы (IV) может быть получено реакцией 3,4-дифторфенола (XVI) с эпоксидом формулы (XVII). ¬ формуле (XVII) W1 имеет ранее описанное значение.

”казанна€ реакци€ алкилировани€ может быть выполнена, как описано ранее дл€ получени€ (I) из (II) и (III).
—оединение формулы (I) (рацемическа€ смесь и (S)-форма) и фармацевтически приемлемые его соли кислотного присоединени€ обладают антиударными свойствами ин виво, которые могут быть подтверждены испытанием, названным "ѕост-лечение фотохимической модели удара на крысах", которое описываетс€ в экспериментальной части ниже.
Ќасто€щие соединени€, подобные известным соединени€м из ѕатента —Ўј 4861785 (такие как сабелюзол), €вл€ютс€ потенциальными антигипоксическими агентами. Ќеожиданное свойство насто€щих соединений по сравнению с указанными известными соединени€ми состоит в том, что насто€щие соединени€ €вл€ютс€ сильными дл€ применени€ в качестве антиударных агентов ин виво, в то врем€ как подобна€ активность не наблюдаетс€ в случае известных соединений. јнтиударна€ активность, про€вл€ема€ за€вл€емыми соединени€ми, €вл€етс€ неожиданной с точки зрени€ того факта, что за€вл€емые соединени€ €вл€ютс€ слегка менее сильными антигипоксическими агентами по сравнению с сабелюзолом. ќчевидно, нет простой зависимости между антигипоксической и антиударной активностью ин виво. ѕоэтому, за€вл€емые соединени€ могут быть использованы при остром лечении ударов, тогда как известные соединени€ используютс€ только при хроническом лечении ударов, например при поддерживающем лечении. ƒополнительные преимущества за€вл€емых соединений над известными соединени€ми заключаютс€ в более длительном сохранении антигипоксической активности, отсутствии €влении успокоени€ и нарушени€ координации движени€ у мышей и отсутствии птоза век у крыс.
— точки зрени€ их полезных фармакологических свойств, за€вл€емые соединени€ могут формироватьс€ в виде рецептур в различных фармацевтических формах дл€ целей назначени€. ƒл€ получени€ фармацевтических композиций, соответствующих изобретению, эффективное количество конкретного соединени€, в форме соли кислотного присоединени€ или основани€, в качестве активного ингредиента объедин€ютс€ в тесную св€зь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкий диапазон форм в зависимости от формы препарата, желаемой дл€ назначени€. Ёти фармацевтические композиции €вл€ютс€ желательными в форме единичной дозировки, пригодной дл€ употреблени€, предпочтительно, дл€ приема внутрь, ректально, кожной или парэнтеральной инъекции. Ќапример, дл€ получени€ композиций в виде дозированной формы дл€ приема внутрь может быть применена люба€ фармацевтическа€ среда, така€ как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, св€зующие, дезинтеграционные агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ѕлагодар€ их легкости назначени€ таблетки и капсулы представл€ют наиболее распространенную форму единичной дозировки дл€ приема внутрь, причем в обоих случа€х используютс€ обычно примен€емые твердые фармацевтические носители. ¬ случае парэнтеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере в большей части, хот€, например, дл€ целей растворимости, могут быть включены другие ингредиенты, например, могут приготавливатьс€ инъецируемые растворы, в которых носитель включает солевой раствор, глюкозный раствор или смесь солевого и глюкозного раствора. »нъецируемые растворы, содержащие соединени€ формулы (I), могут также формироватьс€ в масле дл€ длительного действи€. ћаслами, пригодными дл€ этой цели, €вл€ютс€, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые эфиры жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. ћогут также приготавливатьс€ инъекционные суспензии, в которых могут применены соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. ¬ композици€х, предназначенных дл€ кожного назначени€, носитель обычно содержит агент, усиливающий пенетрацию, и/или соответствующий смачивающий агент, необ€зательно в комбинации с подход€щими добавками любой природы в минимальных пропорци€х, чтобы добавки не оказывали вредного воздействи€ на кожу. ”казанные добавки могут облегчить нанесение на кожу и/или могут быть полезными дл€ получени€ желаемых композиций. Ёти композиции могут быть применены различными способами, например, трансдермально, или в виде мази. —оли кислотного присоединени€ (I), благодар€ их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей основной формой, €вл€ютс€ более подход€щими дл€ получени€ водных композиций.
»нтересными композици€ми среди групп композиций €вл€ютс€ композиции, содержащие циклодекстрин (÷ƒ) или его эфирное производное в качестве комплекса образующего агента и/или солюбилизатора. ¬ качестве примеров таких циклодекстринов могут быть указаны α-÷ƒ, b-÷ƒ, g-÷ƒ и его эфирные или смешанные эфирные производные.
 онкретные производные таких декстринов описываютс€ в ѕатенте —Ўј 3459731, ≈вропейском патенте ј-0149197 и ≈вропейском патенте ј-0197571.
ќбычно такие производные эфира или смешанных эфиров включают a -, b- и g-÷ƒ, где одна или более гидроксильных групп замещены —1-6-алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, гидрокси-C1-6-алкилом, особенно, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбокси-C1-6-алкилом, особенно, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6-алкилоксикарбонил-C1-6-алкилом или карбокси-C1-6-алкилокси-C1-6алкилом, особенно, карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом. ќсобенно примечательно, когда комплексантами и/или солюбилизаторами €вл€ютс€ b-÷ƒ, 2,6-диметил-b-÷ƒ и, в частности, 2-гидроксипропил-b-÷ƒ, 2-гидроксиэтил-b-÷ƒ, 2-гидроксиэтил-g-÷ƒ, 2-гидроксипропил-g-÷ƒ и (2-карбоксиметокси)пропил-b-÷ƒ. ¬ вышеуказанных производных циклодекстрина —3 (степень замещени€, т.е. среднее число замещенных гидроксифункций на глюкозное звено), предпочтительно, находитс€ в пределах от 0,125 до 3, в частности от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Ѕолее предпочтительно —3 измен€етс€ в пределах от 0,2 до 0,7, в частности от 0,35 до 0,5 и наиболее часто около 0,4. ћ« (мольна€ степень замещени€, т.е. среднее число молей замещающего агента на глюкозное звено) находитс€ в пределах от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1,5. Ѕолее предпочтительно, ћ« измен€етс€ в пределах от 0,3 до 0,8, в частности от 0,35 до 0,5 и наиболее часто около 0,4. ”казанные композиции могут легко быть получены растворением циклодекстрина или его эфирного производного в воде и добавлением к соединению формулы (I) раствора, а также других адъювантов и компонентов, таких как, например, хлорид натри€, нитрат кали€, глюкоза, маннит, сорбит, ксилит и буферные соединени€, такие как, например, фосфаты, ацетаты или цитраты; и обычно концентрированием или сушкой раствора испарением при пониженном давлении или лиофилизацией; и дальнейшим смешением лиофилизованного остатка с водой.  оличество циклодекстрина или его эфирного производного в конечной композиции обычно находитс€ в пределах от 1 до 40% в частности от 2,5 до 25% и более часто от 5 до 20%
ќсобым преимуществом €вл€етс€ преобразование или формирование вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной дозы дл€ облегчени€ назначени€ и равномерности дозировки. ƒозированна€ единична€ форма, как использовано в описании и формуле изобретени€, относитс€ к физически раздельным единицам, пригодным дл€ единичного дозировани€, причем кажда€ единица содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное с учетом желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. ѕримерами таких дозированных единичных форм €вл€ютс€ таблетки (включа€ непокрытые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики порошков, облатки, инъекционные растворы и суспензии, чаи, отвары и т.п. и раздельные множества их.
— точки зрени€ антиударных свойств, соединение формулы (I) (рацемическа€ смесь и (S)-форма) и его соли кислотного присоединени€ могут быть использованы дл€ острого лечени€ субъектов, страдающих от таких состо€ний, как, например, ишемический приступ, удар с кровоизли€нием, субарахноидальное кровотечение, или они могут быть использованы в остром лечении пост-асфиксиального повреждени€ головного мозга у новорожденных. ¬ дополнительном аспекте, изобретение предусматривает способ лечени€ субъектов, страдающих от указанных состо€ний, причем указанный способ содержит системное назначение эффективного ударозащитного количества соединени€ формулы (I) или фармацевтически приемлемой его соли присоединени€. —пециалисты в области лечени€ болезней могут легко определить эффективное количество по результатам испытани€, представленным ниже. ¬ основном считаетс€, что эффективное защитное против удара количество составл€ет от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг в день, более предпочтительно, от примерно 1 мг до примерно 50 мг в день. ћожет быть подход€щим назначение требуемой дозы в виде двух, трех или более суб-доз с интервалами приема через день. ”казанные суб-дозы могут быть изготовлены в виде единичной дозировки, например, содержащей от 0.1 до 100 мг, и в частности, от 1 до 50 мг активного ингредиента на форму единичной дозировки.
—оединение формулы (I), предпочтительно, примен€етс€ внутривенно.  омпозиции дл€ внутривенного применени€ могут содержать, кроме эффективного противоударного количества соединени€ формулы (I), буферную систему, изотонизирующий агент, воду, циклодекстрин или его эфирное производное и необ€зательно дополнительный фармацевтически приемлемый ингредиент.
—ледующие примеры привод€тс€ дл€ иллюстрации, но не дл€ ограничени€ объема изобретени€.
Ёкспериментальна€ часть
ј. ѕолучение промежуточных соединений
ѕример 1
  перемешиваемой и охлажденной (на лед€ной бане) смеси 13,0 г 3,4-дифторфенола и 200 мл -диметилформамида, добавл€лись 4,8 г дисперсии гидрида натри€ в минеральном масле (50%) и, после перемешивани€ в течение 1 ч раствор 22,8 г (S)-(оксиранилметил)-4-метилбензолсульфоната (эфира) в том же -диметилформамиде. ѕеремешивание при комнатной температуре продолжалось с вечера до утра. –еакционна€ смесь выливалась в лед€ную воду, и продукт экстрагировалс€ метилбензилом. Ёкстракт промывалс€ NaCl (разб.) и водой и затем сушилс€, фильтровалс€ и выпаривалс€. ќстаток перегон€лс€ (13,3 ѕа:55o—), дава€ 9,5 г (51,0%) (S)-[(3,4-дифторфенокси)метил]-оксирана (промежуточное соединение 1).
ѕример 2
—месь 117,1 г 3,4-дифторфенола, 185,5 г хлорметилоксирана, 125 г карбоната кали€ и 500 мл 2-пропанона перемешивалась в течение 48 ч при температуре дефлегмации. –еакционна€ смесь выпаривалась, и остаток бралс€ в дихлорметан. «атем все последовательно промывалось водой, NаќЌ (водн.) (дважды) и водой, и затем сушилось, фильтровалось и выпаривалось. ќстаток перегон€лс€ (13,3 ѕа, 58o—), дава€ 90,4 г (54,0%) [(3,4-дифторфенокси)метил]оксирана (промежуточное соединение 2).
¬. ѕолучение конечных соединений.
ѕример 3
—месь 3,4 г промежуточного соединени€ 2, 6,1 г -метил- -(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламиндигидробромида, 100 мл 2-пропанола и 5,3 г карбоната натри€ перемешивалась на прот€жении ночи при температуре дефлегмации. –еакционна€ смесь выпаривалась, а остаток распредел€лс€ между водой и дихлорметаном. ќрганический слой отдел€лс€, сушилс€, фильтровалс€ и выпаривалс€. ќстаток очищалс€ на хроматографической колонне (силикагель; CHCI3:CH3ќЌ 98: 2). Ёлюент желаемой фракции выпаривалс€, остаток превращалс€ в дигидрохлоридную соль в 2-пропаноле. ѕродукт отфильтровывалс€, промывалс€, 2-пропанолом и 2,2-оксибиспропаном и сушилс€ при 60o— и при 80o—, дава€ 6,1 г (80,3%) 4-(2-бензотиазолилметиламино)-α -[(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанолдигидрохлорида; т. пл. 211,8o (соединение 1). ѕодобным образом был также получен: (-)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино]-a-[(3,4-дифторфенокси) окси)метил]-1-пиперидинэтанол (≈)-2-бутендиоат (1:1); т. пл. 167,8o—;
[α]2D0 -7,44o (конц. 1% в метаноле) (соединение 2).
ѕример 4
  перемешанной смеси 10 г промежуточного соединени€ 1, 14,3 частей -метил--(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина (полученного, как описано в ѕатенте —Ўј 4861785); 14,2 г карбоната натри€ и 112 мл 1-бутанола добавл€лось по капл€м 11,2 мл воды. ѕосле перемешивани€ в течение 16 ч при температуре дефлегмации реакционна€ смесь разбавл€лась к 100 мл воды. ќрганический слой отдел€лс€, сушилс€, фильтровалс€ и выпаривалс€. ќстаток раствор€лс€ в 200 мл дихлорметана, и раствор перемешивалс€ в течение 2 ч с 50 г силикагел€. —иликагель отфильтровывалс€ и промывалс€ смесью дихлорметана и метанола (95: 5). ‘ильтрат выпаривалс€, и остаточное масло кристаллизовалось из 2,2'-оксибиспропана. ѕродукт отфильтровывалс€ и сушилс€ при 50o—, дава€ 7,5 г (38,7% ) (+)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино] -α -[(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинаэтанола; т. пл. 65,8o—; [α]2D0 +4,38o (конц. 1% в метаноле) (соединение 3).
јналогичным образом получалс€ также (±)(RS)-4-[(2-бензотиазолил)метил-амино] -α -[(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанол; т. пл. 86,4o— (соединение 4).
ѕример 5
4,0 г соединени€ 2 обрабатывались аммиаком с получением свободного основани€. –аствор выпаривалс€, и остаток превращалс€ в дигидрохлоридную соль в 2-пропаноле. —оль отфильтровывалась, промывалась 2-пропанолом и 2,2'-оксибиспропаном и сушилась в вакууме при 30o—, дава€ 3,0 г (81,4%) (-)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)-метиламино] -a -[(3,4-дифторфеокси)метил] -1-пиперидинэтанолдигидрохлорида; т. пл. 148,7o—; [α]2D0 -9,01o (конц. 1% в метаноле) (соединение 5).
ѕример 6
  перемешанному раствору 6,9 г соединени€ 3 в 100 мл 2-пропанона добавл€лось по капл€м 10 мл 2-пропанола, насыщенного бромистым водородом, при комнатной температуре. ќсадок отфильтровывалс€, и фильтрат выпаривалс€. ќстаток превращалс€ в гидробромидную соль в 2-пропаноне. ѕродукт отфильтровывалс€, промывалс€ 2,2'-оксибиспропаном и сушилс€ при 60o—, дава€ 5,5 г (58,1% ) (-)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино] -α -[(3,4-дифторфенокси)метил]-1-пиперидинэтанолдигидробромида; т. пл. 213,7o— (соединение 6).
ѕример 7
  перемешанному раствору 4,38 г соединени€ 3 в 150 мл этилацетата добавл€лось 9,40 г 7,7-диметил-2-оксабицикло[2,2,1] гептан-1-метансульфоновой кислоты. –еакционна€ смесь нагревалась до тех пор, пока не становилась гомогенной. ѕосле охлаждени€ до 20o— все перемешивалось в течение 24 ч. ¬ыкристаллизовавшийс€ продукт отфильтровывалс€, промывалс€ дважды 25 мл этилацетата и сушилс€ при 50o—, дава€ 7 г (77,9%) (+)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино] -a -[(3,4-дифторфенокси)метил] -1-пиперидинэтанол (S)-7,7-диметил-2-оксобицикло [2,2,1]гептан-1-метансульфоната (1:2); т. пл. 119,5oC (соединение 7).
ѕример 8
  перемешанному раствору 4,38 г соединени€ 3 в 100 мл 2-пропанола добавл€лось 3,11 г (+)-(L)-2-[(4-метилфенил)сульфониламино]пентандионовой кислоты. –еакционна€ смесь нагревалась до тех пор, пока не становилась гомогенной. ѕосле медленного охлаждени€ до 20oC реакционна€ смесь перемешивалась в течение 68 ч при 20o—. ¬ыпавший в осадок продукт отфильтровывалс€, промывалс€ 25 мл 2-пропанола и сушилс€ в вакууме при 50o—, дава€ 6,87 г (93,5%) (+)-(S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино] -a-[(3; 4-дифторфенокси)метил]-1-пиперидинэтанол (+)-(L)-2-[(4-метилфенил)сульфонил]амино]пентандиоата (1:1) (соединение 8).
—. ‘армакологические примеры
ѕолезные противоударные свойства соединений формулы (1) демонстрируютс€ с помощью следующей процедуры испытаний.
ѕример 9 ѕост-лечение фотохимической модели удара (приступа) на крысах
—амцы крыс Wistar, весом 260-280 г анестезировались галотаном в N2O/O2-смеси. ∆ивотных помещали в стереотактический аппарат, скальп разрезалс€ дл€ открыти€ черепной поверхности, и катетер вводилс€ в боковую хвостовую вену. Rose Bengal (30 мг/кг; 15 мг/мл в 0,9% NаCI) вливалс€ внутривенно животным в течение 2 мин с обычными гемодинамическими и кров€ным газами. ѕосле этого череп фокально освещалс€ холодным белым светом в течение 5 мин с помощью волоконно-оптического пучка с 1-мм диаметром объектива. —вет был нацелен на область задней конечности правого теменного сенсоромоторного неокортекса. „ерез 5 мин после инфарктной индукции (т.е. через 5 мин после отвода света) крысам инъецировали внутривенно (в.в.) шариком соединени€ 5 или его носителем, 10% гидроксипропил-b-циклодекстрином. Ќеврологические испытани€, включающие реакции помещени€ конечностей, проводились в первые два дн€ после развити€ инфаркта с 24-часовым интервалом после его индуцировани€, тактильное помещение вперед и вбок испытывалось по легкому контакту кра€ стола со спинной и боковой сторонами лапы (2 испытани€).
ѕроприоцептивное помещение вперед и вбок включало подталкивание лапы против кра€ стола дл€ того, чтобы стимулировать мышцы и сочленени€ конечности (2 испытани€).  рыс помещали вдоль кра€ подн€той платформы дл€ того, чтобы оценить проприоцептивное приведение конечности к средней линии: лапа слегка отт€гивалась вниз и в сторону от кра€ платформы, и, после внезапного высвобождени€, провер€лась на возврат и размещение (1 ис.). ƒл€ каждого из 5 испытаний оценки размещени€ были: 0, отсутствие размещени€; 1, неполное и/или задержанное размещение; или 2, немедленное, полное размещение. ƒл€ каждой конечности суммарна€ оценка тактильного/проприоцептивного размещени€, включа€ испытание с платформой, была максимально 10. ¬ испытани€х на каждую дозу использовали 6 крыс. Ќиже даны результаты испытаний дл€ соединени€ 5. “абл. 1 дает средние и экстремальные оценки размещени€ конечностей нар€ду с числом защищенных крыс (оценка 5) в 1 и 2 послеинфарктные дни. ¬ 50% дл€ соединени€ 5, котора€ €вл€етс€ дозой, котора€ дает защиту неврологической функции у 50% крыс, при 95% пределе доверительности, составл€ла 0,16 (0,13-0,20) и 0,13 (0,08-0,20) мг/кг (внутривенно) в 1 и 2 послеинфарктные дни, соответственно.
ѕример 10. ѕост-лечение фотохимической модели удара у крыс. ”слови€ испытаний €вл€ютс€ такими же, как описаны в примере 9, за исключением того, что через 60 мин после инъекции внутривенных шариков испытываемым животным давалась инвериантна€ оральна€ доза 10 мг/кг испытываемого соединени€.
–езультаты испытаний дл€ р€да соединений согласно изобретению сравниваютс€ с результатами двух соединений-аналогов, описанных в ѕатенте —Ўј 4861785.
“абл. 2 представл€ет среднее и крайние оценки размещени€ конечностей нар€ду с числом защищенных крыс (оценка ≥5) во 2-й послеинфарктный день после применени€ дозы 1,25 мг/кг вв. + 10 мг/кг (через рот) испытываемого соединени€.
—. ѕримеры композиций
—ледующие рецептуры €вл€ютс€ примерами типичных фармацевтических композиций в форме единичной дозы, пригодной дл€ системного или местного назначени€ дл€ теплокровных животных в соответствии с изобретением.
"јктивный ингредиент" (а.и.), используемый во всех этих примерах, относитс€ к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединени€ или стереохимически изомерной форме.
ѕример 11. »нъецируемые растворы.
а) 1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидрокси-бензоата раствор€ютс€ примерно в 0,5 л кип€щей воды дл€ инъекций. ѕосле охлаждени€ примерно до 50o— туда добавл€етс€ при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликол€ и 1 г а.и. –аствор охлаждаетс€ до комнатной температуры, и к нему добавл€етс€ вода дл€ инъекции, дополн€етс€ до 1 л объема с получением раствора 1 мг а.и. на мл. –аствор стерилизуетс€ фильтрацией (U.S. P. XVII стр. 811) и наливаетс€ в стерильный контейнер.
в) активный ингредиент 4 мг
’лорид натри€ 3,59 мг
÷итрат натри€ 2 воды 5,8 мг
Ћимонна€ кислота 1 водн. 62 мкг
√идроксипропил-b-циклодекстрин (ћ«=0,4) 100 мг
’лористоводородна€ кислота (1 норм.) или сколько необходимо до рЌ 6,9
√идроокись натри€ (1 норм)
¬ода до 1 мл
—пособ получени€
18 л холодной свободной от пирогенов воды стерилизуетс€ фильтрацией. “уда же добавл€етс€ при перемешивании 2 кг гидроксипропил-b-циклодекстрина (ћ«=0,4), 116 г цитрата натри€ (дигидрата), 1,24 г лимонной кислоты (IH2O) и 71,8 г хлорида натри€. –аствор охлаждаетс€ до 25o— и рЌ доводитс€ до рЌ 6,9 добавлением NаќЌ (1 норм) и NCl (1 норм.). –аствор перемешиваетс€ до гомогенного состо€ни€ и охлаждаетс€ до 2-8oC. 80 г соединени€ формулы (I) добавл€етс€ к буферному раствору лимонной кислоты и перемешиваетс€ в течение 5 мин при температуре ниже 8oC. Ётот раствор разбавл€етс€ холодной свободной от пирогенов водой до окончательного объема 20 л и стерилизуетс€ фильтрацией в атмосфере стерильного азота.  онечный раствор наливаетс€ в стерильные 1 мл-контейнеры.
—ледующа€ рецептура приготовл€етс€ аналогичным образом с применением соответствующих количеств ингредиентов дл€ получени€ конечного раствора требуемого состава.
с)
јктивный ингредиент 1 мг
’лористоводородна€ кислота (1 норм.) 6,35 мг
√идроксипропил- b-циклодекстрин 10 мг
√люкоза, безводн. 46 мг
√идроокись натри€ (1 норм.) до рЌ 4
¬ода до 1 мл
ѕример 12. ќральные капли
50 г а. и. раствор€етс€ в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 11,5 л полиэтиленгликол€ при 60-80o—. ѕосле охлаждени€ до 30-40o— добавл€етс€ 35 л полиэтиленгликол€, и смесь хорошо перемешиваетс€. «атем туда добавл€етс€ раствор 1750 г натрий-сахарина в 2,5 л очищенной воды, и при перемешивании туда добавл€етс€ 2,5 л какао ароматизатора и полиэтиленгликоль в количество до получени€ общего объема 50 л, получа€ раствор внутренних (оральных) капель, содержащий 1 мг/мл а.и.  онечным раствором заполн€ютс€ соответствующие контейнеры.
ѕример 13. –аствор дл€ приема внутрь
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата раствор€ютс€ в 4 л кип€щей очищенной воды. ¬ 3 л этого раствора раствор€етс€ сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты и затем 8 г а.и. ѕоследний раствор комбинируетс€ с остальной частью первого раствора, и к нему добавл€етс€ 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г натрий-сахарина раствор€етс€ в 0,5 л воды и добавл€етс€ 2 мл малиновой и 2 мл крыжовниковой эссенции. ѕоследний раствор комбинируетс€ с первым, добавл€етс€ вода до объема 20 л с получением раствора дл€ приема внутрь, содержащего 2 мг а.и. на чайную ложку (5 мл).  онечный раствор разливаетс€ в подход€щие контейнеры.
ѕример 14.  апсулы
2 г а.и. 6 г лаурилсульфата натри€, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремни€ и 1,2 г стеарата магни€ энергично смешиваютс€ вместе. ѕолученной смесью впоследствии заполн€ют 1000 подход€щих твердых желатиновых капсул, кажда€ из которых содержит 2 мг а.и.
ѕример 15. “аблетки с пленочным покрытием.
ѕолучение €дра таблетки
—месь 10 г а. и. 500 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешиваетс€ и затем увлажн€етс€ раствором 5 г додецилсульфата натри€ и 10 г поливинилпирролидона ( оллидон-  90® ) в примерной 200 мл воды. ¬лажна€ порошкова€ смесь просеиваетс€, сушитс€ и снова просеиваетс€. «атем добавл€етс€ 100 г микрокристаллической целлюлозы (јвицел®) и 15 г гидрированного растительного масла (—теротекс®). ¬се хорошо смешиваетс€ и прессуетс€ в таблетки с получением 10000 таблеток, кажда€ из которых содержит 1 мг а.и.
ѕокрытие
  раствору 10 г метилцеллюлозы (ћетоцел 60 HG HG® ) в 75 мл денатурированного этанола добавл€етс€ раствор 5 г этилцеллюлозы (Ётоцел 22 спз®) в 150 мл дихлорметана. «атем туда добавл€етс€ 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликол€ расплавл€етс€ и раствор€етс€ в 75 мл дихлорметана. ѕоследний раствор добавл€етс€ к первому, и затем туда добавл€етс€ 2,5 г октадеканоата магни€, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл суспензии концентрированного красител€ (Opaspray  -1-2109®), и все гомогенизируетс€. ядро таблеток покрываетс€ полученной таким образом смесью в оборудовании дл€ нанесени€ покрыти€.
‘ормула изобретени€: 1. 4-[(2-Ѕензтиазолил)метиламино]-альфа-[(3,4- дифторфенокси)метил]-1-пиперидинэтанол общей формулы I

в виде рацемической смеси или (S)-формы или его фармацевтически приемлема€ соль присоединени€ кислоты.
2. —оединение по п. 1, выбранное из группы, состо€щей из (S)-4-[2-бензтиазолил) метиламино]-альфа-[3,4-дифторфенокси)метил]-1-пиперидинэтанола или его дигидрохлоридной соли.
3. —оединение по п.1 или 2, про€вл€ющее противоинфарктное действие на мозговую ткань.
4. ‘армацевтическа€ композици€, про€вл€юща€ противоинфарктное действие на мозговую ткань, содержаща€ активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающа€с€ тем, что в качестве активного вещества содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве.
5.  омпозици€ по п. 4, отличающа€с€ тем, что она включает дополнительно буферную систему, изотонизирующий агент и воду.
6.  омпозици€ по п. 4 или 5, отличающа€с€ тем, что носитель включает циклодекстрин или его эфирное производное.
7. —пособ получени€ 4-[2-бензтиазолил)метиламино]-альфа-[(3,4-дифторфенокси)метил] 1-пиперидинэтанола формулы I

в виде рацемической смеси или (S)-формы или его фармацевтически приемлемой соли присоединени€ кислоты, отличающийс€ тем, сто пиперидин формулы II

подвергают взаимодействию с эпоксидом формулы IV

при необходимости при получении соединени€ формулы I в виде рацемической смеси превращают ее в смесь диастереомерных солей с помощью подход€щего расщепл€ющего агента, такого, как, например, хиральна€ кислота, и затем осуществл€ют физическое разделие указанной смеси с помощью, например, селективной кристаллизации или хроматографических приемов и, наконец, превращение указанных разделенных диастереомерных солей в соответствующие энантиомерные формы соединени€ формулы I с помощью гидролиза в кислой или основной среде, необ€зательно при повышенной температуре или, если необходимо, превращают соединение формулы I в солевую форму с помощью обработки фармацевтически приемлемой кислотой, или наоборот, превращают солевую форму в свободное основание с помощью обработки щелочью.