Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АЭРОЗОЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, БАЛЛОНЧИК ДЛЯ ХРАНЕНИЯ И ДОСТАВКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ
АЭРОЗОЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, БАЛЛОНЧИК ДЛЯ ХРАНЕНИЯ И ДОСТАВКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ

АЭРОЗОЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, БАЛЛОНЧИК ДЛЯ ХРАНЕНИЯ И ДОСТАВКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АЭРОЗОЛЬНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к аэрозольным композициям, применяемым для введения лекарственных препаратов путем ингаляции, и средствам для их получения, хранения и доставки. Композиция содержит моногидрат беклометазондипропионата, размер частиц которого в основном менее 20 мкм по крайней мере 0,015% воды от веса композиции в дополнение к кристаллизационной воде, связанной в указанном моногидрате, и фторуглеродный или содержащий водород хлорфторуглеводородный носитель. Способ лечения респираторных заболеваний включает введение путем ингаляции эффективного количества фармацевтической аэрозольной композиции. Баллончик состоит из контейнера, покрытого дозирующим клапаном, и содержит аэрозольную фармацевтическую композицию. Контейнер способен противостоять давлению паров используемого пропеллента. Способ получения композиции заключается в диспергировании активного компонента с дополнительной водой. Полученные аэрозольные композиции являются стабильными. Контейнер способен противостоять давлению паров используемого пропеллента. 4 с. и 15 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2120285
Класс(ы) патента: A61K31/56, A61K9/12, A61L9/04
Номер заявки: 94040361/14
Дата подачи заявки: 02.02.1993
Дата публикации: 20.10.1998
Заявитель(и): Глэксо Груп Лимитед (GB)
Автор(ы): Филип Джон Нил (GB); Энтони Джеймс Тэйлор (GB)
Патентообладатель(и): Глэксо Груп Лимитед (GB)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к усовершенствованиям фармацевтических композиций, включающих эфир беклометазона. В частности изобретение относится к новым аэрозольным композициям, применяемым для введения беклометазондипропионата путем ингаляции.
Беклометазондипропионат - это 9α-хлор-16β-метил-1,4-прегнадиен-11β, 17α, 21-триол-3, 20-дион -17α, 21-дипропионат формулы (I).

Известно, что кортикостероид формулы (I) проявляет локальную противовоспалительную активность, описан и заявлен в патенте Великобритании CB 1047519. Обнаружено, что при лечении автоматических состояний эффективным является введение соединений в виде сухих порошков или аэрозолей с маленьким размером частиц лекарственного средства, обычно полученных микронизацией. Однако известно, что размер частиц обычных композиций, содержащих безводный беклометазондипропионат, увеличивается при хранении вследствие образования сольватов до такой степени, что частицы становятся слишком большими, чтобы проникать в бронхиальную систему.
Было предложено большое количество потенциальных решений этой проблемы. Для композиций, содержащих беклометазондипропионат, в виде сухих порошков было предположено, что проблему можно решать, используя беклометазондипропионат в форме его моногидрата (патент Великобритании CB 2107715). Предложено использовать в аэрозольных композициях размельченные на микронной мельнице сольваты беклометазондипропионата, например, хлорфторуглеродные сольваты (CB 1429184), этилацетатные сольваты (DE-3018550), сольваты C5-8алканов (Европейский патент EP-0039369), сольват диизопропилового эфира (Европейский патент EP-0172672) и сольваты спиртов C1-5 (WO 86/03750). Патент Великобритании CB 2076422 раскрывает способ получения хлорфторуглеродных аэрозолей, который включает низкотемпературную (-5 - -40oC) стадию, которая, что также заявлено, ингибирует рост кристаллов.
Известно, что присутствие воды в обычных аэрозольных композициях связано с большим количеством потенциальных проблем, и обычно считают, что эти препараты в основном не содержат воду. Строгое исключение атмосферной влаги при синтезе и хранении таких композиций усложняет получение аэрозолей, содержащих лекарство, и повышает стоимость конечного продукта.
В настоящее время обнаружено, что определенные новые аэрозольные композиции, содержащие беклометазондипропионат и воду, к удивлению, являются стабильными.
Согласно одному аспекту изобретения заявлены аэрозольные композиции, содержащие:
(a) моногидрат беклометазондипропионата, причем размер практически всех частиц моногидрата составляет менее 20 мкм;
(b) по крайней мере 0,015% (по весу композиции) воды в добавках кристаллизационной воде, связанной с указанным моногидратом;
(c) фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглеводородный пропеллент.
Моногидрат беклометазондипропионата можно получить известными способами, например, способом, описанным в патенте Великобритании CB 2107715. Размер частиц кристаллического моногидрата можно уменьшить обычными способами, например, измельчая на микронной коллоидной мельнице, размер частиц должен быть таким, чтобы обеспечить проникновение практически всего лекарственного препарата в легкие при ингаляции аэрозольной композиции. Таким образом, желательно, чтобы размер частиц составлял от 1 до 10 мкм, например, от 1 до 5 мкм.
Желательно, чтобы конечная аэрозольная композиция содержала 0,005-10% (вес/вес), предпочтительно 0,005-5% (вес/вес), особенно предпочтительно 0,01 - 1,0% (вес/вес) моногидрата беклометазондипропионата относительно общего веса композиции.
Аэрозольные композиции согласно изобретению содержат по крайней мере 0,015% (например, 0,015-0,1%) воды от веса композиции (исключая кристаллизационную воду, связанную в моногидрате беклометазондипропионата), предпочтительно по крайней мере 0,02% (например, 0,025%) при более добавленной воды по весу. К удивлению обнаружили, что аэрозольные композиции размельченного на микронной мельнице моногидрата беклометазондипропионата и фторуглерода или водородсодержащего хлорфторуглероводородного пропеллента, полученные таким образом, что практически не содержат воды, например, менее 0,005% по весу, дают рост кристаллов при хранении и непригодны для использования. Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат по крайней мере 0,026%, например, 0,026 - 0,08% воды по весу в дополнение к кристаллизационной воде, связанной в моногидрате беклометазондипропионата.
Однако, как будет ясно специалистам, растворимость индивидуальных фторуглеродных и содержащих водород хлорфторуглеводородных пропеллентов неодинакова и соответственно минимальное количество добавленной воды, необходимое для стабилизации аэрозольных композиций, согласно изобретению будет зависеть от конкретного применяемого пропеллента. Таким образом, аэрозольные композиции, включающие, например моногидрат беклометазондипропионата и 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента, предпочтительно содержат по крайней мере 0,026% вес. (например, 0,03 - 0,08%) добавленной воды. Аэрозольные композиции, включающие моногидрат беклометазондипропионата и 1,1,1,2,3,3-гептафор-н-пропан в качестве пропеллента содержат по крайней мере 0,015% вес. (например, 0,02 - 0,05%) добавленной воды.
Носителем, используемым в изобретении, может быть любой фторуглерод, или содержащий водород хлорфторуглеводород или их смесь с давлением пара, достаточным для их эффективного использования в качестве пропеллентов. Предпочтительно пропеллент не должен растворять моногидрат беклометазондипропионата. Подходящие носители включают, например, C1-4хлорфторуглеводороды, такие как CH2ClF, CClF2-CHClF, CF3CHClF, CHF2CClF2, CHClFCHF2, CF3CH2Cl и CClF2CH3; C1-4фторуглеводороды, такие как CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 и CF3CHFCF3; и перфторуглеродные соединения, такие как CF3CF3 и CF3CF2CF3.
Когда применяют смеси фторуглеводородов или водородсодержащих хлорфторуглеводородов, они могут быть смесями указанных выше соединений или смесями (предпочтительно бинарными) с другими фторуглеродами или хлорфторуглеводородами, например, CHClF2, CH2F2 и CF3CH3. Предпочтительно использовать в качестве пропеллента отдельное фторуглеродное соединение или водородсодержащий хлорфторуглерод. Особо предпочтительными носителями являются C1-4 водородсодержащие фторуглеводороды, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (CF3CH2F) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (CF3CHFCF3).
Желательно, чтобы композиции изобретения не содержали компонентов, которые могут вызывать снижение количества озона в стратосфере. В частности, желательно, чтобы композиции в основном не содержали хлорфторуглеродных соединений, особенно хлорфторуглеродных соединений без водородов, таких как CC3F, CC2F2 и CF3CC3. Выражение "в основном не содержат" здесь означает содержание менее 1 % вес. от содержания фторуглеродного соединения или хлорфторуглеводородного носителя, в частности менее 0,5%, например, 0,1%, или менее.
Пропеллент может необязательно содержать адъювант с более высокой полярностью и/или более высокой точкой кипения, чем пропеллент. Полярные адъюванты, которые можно использовать, включают алифатические спирты (например, C2-6) и полиолы, такие как этанол, изопропанол и пропиленгликоль, предпочтительно - этанол. Обычно для повышения стабильности дисперсии может быть необходимо очень небольшое количество полярных адъювантов (например, 0,05 - 3,0% вес.), применение количеств более 5% (вес/вес) может приводить к растворению лекарственного препарата. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, предпочтительно могут содержать менее 1% вес., например 0,1% полярного адъюванта. Однако предпочтительные композиции изобретения в основном не содержат полярных адъювантов, особенно этанола. Подходящие летучие адъюванты включают насыщенные углеводороды, такие как пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан, и алкильные эфиры, такие как диметиловый эфир. В основном до 50% вес. пропеллента может быть летучим адъювантом, например от 1 до 30% летучего ненасыщенного углеводорода C1-6.
Необязательно аэрозольные композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать одно или более поверхностно-активных веществ. Эти поверхностно-активные вещества должны быть физиологически пригодными для введения путем ингаляций. Эта категория включает такие поверхностно-активные вещества, как олеиновая кислота, сорбитантриолеат (SpanR85), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен(20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат, природный лецитин, олеилполиоксиэтиленовый(2) эфир, стеарилполиоксиэтиленовый(2) эфир, лаурилполиоксиэтиленовый(4) эфир, блок-сополимеры оксиэтилена и оксипропилена, синтетический лецитин, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль 400, цетилпиридилхлорид, бензалконийхлорид, оливковое масло, глицерилмонолаурат, кукурузное масло, хлопковое масло и подсолнечное масло.
При необходимости поверхностно-активное вещество можно включить в аэрозольную композицию в виде внешнего покрытия на частицах моногидрата беклометазондипропионата. В этом случае преимущественным часто является использование в основном неионных поверхностно-активных веществ, имеющих приемлемую растворимость в неполярных растворителях, так как это способствует нанесению покрытия на частицы медикамента, используя растворы поверхностно-активного вещества в неполярных растворителях, в которых медикамент имеет ограниченную или минимальную растворимость.
Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения аэрозольные композиции можно получить, растирая в пасту измельченный на микронной мельнице моногидрат беклометазондипропионата с раствором поверхностно-активного вещества, такого как лецитин, в по существу неполярном растворителе (например, низший алкан, такой как изопентан, или хлорфторуглеродное соединение, такое как трихлорфторметан), необязательно гомогенизируя пасту, например, путем обработки ультразвуком, удаляя растворитель с одновременным и/или последовательным дроблением твердого остатка при необходимости, диспергируя полученные таким образом покрытые поверхностно-активным соединением частицы лекарственного препарата пропеллента в выбранном в подходящем для аэрозоля контейнере, например, при помощи ультразвука. Предпочтительной может быть добавка какого-либо совместного растворителя после объединения покрытого сольвата и носителя для минимизации растворенных эффектов совместного растворителя и увеличения посредством этого стабильности дисперсии.
Для покрытия частиц медикамента необходимо использовать количество поверхностно-активного вещества от 0,1 до 10% (вес/вес), предпочтительно - от 1 до 10 % вес. относительно веса медикамента. Если поверхностно-активное вещество присутствует в виде внешнего покрытия, преимущественно выбирают такое его количество, чтобы оно образовало в основном мономолекулярное покрытие.
Однако предпочтительно, чтобы композиции изобретения в основном не имели поверхностно-активных веществ.
Особо предпочтительный вариант изобретения обеспечивает фармацевтическую аэрозольную композицию, состоящую в основном из моногидрата беклометазондипропионата, по крайней мере 0,015% вес. воды и одного или более фторуглеродных соединений или содержащих водород хлорфторуглеводородов.
Специалистам будет понятно, что аэрозольные композиции согласно изобретению могут, если требуется, содержать один или более дополнительных активных ингредиентов. Известны, например, аэрозольные композиции, содержащие два активных ингредиента (в обычной системе с пропеллентом, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма). Согласно настоящему изобретению заявлены также аэрозольные композиции, содержащие один или более отдельных дополнительных медицинских препаратов в виде частиц. Дополнительные медикаменты можно выбрать из любых других подходящих лекарств, полезных при ингаляционной терапии, которые могут присутствовать в форме, практически нерастворимой в выбранном пропелленте. Таким образом, подходящие лекарственные препараты можно, например, выбрать из анальгетиков (например, кодеина дигидроморфина, эрготамин, фентанила или морфин); ангинозных препаратов (например, дилтиазем); антиаллергентов (например, хромогликат, кетотифен или недокромил); противоинфекционных препаратов (например, цефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины и пентамидин); антигистаминных препаратов (например, метапирилен); противовоспалительных препаратов (например, флутиказон, флунизолид, будезонид, типредан или триаминалона ацетонид); средств против кашля (например, носкапин); бронхолитических средств (например, сальметеролсульбутамол, эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерл репротерол, риметерол, тербуталин, изоэтарин, тулобутерол, орсипреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-L-[[[6-[2-(2-пиридинил)-этокси] гексил]-амино] метил] бензметанол; мочегонных средств (например, антихолинергических средств (например, пиратропиум, атропин или окситропиум); гормонов (например, кортизон, гидрокортизон или преднизолон); ксантиновых препаратов (например, аминофиллин, холина теофиллината, лизина теофилината или теофиллин); и терапевтических белков и пептидов (например, инсулин или глюкагон). Специалистам будет ясно, что для оптимизации активности и/или стабильности лекарственных препаратов или минимизации растворимости лекарственного препарата в пропелленте возможно применение медикаментов в форме солей (например, солей щелочных металлов или аминов или солей присоединения кислот), или эфиров (например, эфиров низших алкилов), или сольватов (например, гидратов).
Особенно предпочтительные аэрозольные композиции содержат Salbutamol (например, в виде свободного основания или сульфата) или Salmeterol (например, в виде ксинафоата) в комбинации с моногидратом беклометазондипропионата. Предпочтительными являются комбинации ксинафоата салметерола и моногидрата беклометазона.
Комбинации изобретения можно получить, диспергируя лекарственный препарат и добавленную воду в выбранном пропелленте в подходящем контейнере, например, путем обработки ультразвуком.
Композиции согласно изобретению образуют при хранении слабо флокулированные суспензии, но, к удивлению, обнаружено, что эти суспензии можно снова легко диспергировать при легком перемешивании, получая суспензии с превосходными характеристиками, подходящими для использования в ингаляторах при повышенном давлении даже после длительного хранения. Минимальное использование или избежание использования наполнителей, таких как поверхностно-активные вещества, совместные растворители и т.д., в аэрозольных композициях согласно изобретению также является преимуществом, так как указанные композиции могут практически не иметь вкуса и запаха, вызывать меньше раздражений и быть менее токсичными, чем обычные композиции.
Химическую и физическую устойчивость и фармацевтическую пригодность аэрозольных композиций согласно изобретению можно определить способами, хорошо известными специалистам. Таким образом, например, химическую стабильность компонентов после длительного хранения продукта можно определить способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HFLC). Данные по физической стабильности можно получить другими общеизвестными аналитическими способами, например, при помощи течеискателя, исследуя работу клапана (среднее изменение веса при разовом впрыскивании), исследуя воспроизводимость дозировки (количество активного ингредиента при разовом впрыскивании) и исследуя распределение распыляемого материала.
Распределение размера частиц аэрозольных композиций согласно изобретению является наиболее выразительным, его можно измерить обычными способами, например способом последовательного воздействия или аналитическим способом двойных столкновений "Twin Impinger". Использованный здесь способ "Twin Impinger" обозначает "Определение осаждения выделенной дозы при ингаляциях под давлением, используя устройство А", как определено в British Pharmacopalia 1983, стр. А204-207, Приложение XVII С. Такие способы дают возможность рассчитать "вдыхаемую фракцию" аэрозольных композиций. Использованное здесь выражение "вдыхаемая фракция" обозначает количество активного ингредиента, собранное в нижней столкновительной камере, при разовом впрыскивании, выраженное в процентах от общего количества активного ингредиента, выделенное при разовом впрыскивании с использованием описанного выше способа двойных столкновений. Обнаружено, что композиции согласно изобретению имеют вдыхаемую фракцию, составляющую 20 или более весовых % лекарственного препарата, предпочтительно - от 25 до 70%, например, от 30 до 60%.
Композициями согласно изобретению можно заполнять баллончики, подходящие для подачи фармацевтических аэрозольных композиций. Баллончики обычно включают контейнер, способный выдержать давление пара использованного носителя, такой как пластиковая или покрытая пластиком стеклянная бутылка или предпочтительно - металлическая емкость, например, алюминиевая, которая при желании может быть анодирована, покрыта лаком и/или пластиком, при этом контейнер закрыт дозировочным клапаном. Дозировочные клапаны предназначены для дозирования количества композиции при однократном действии и включают прокладку для предотвращения утечки носителя через клапан. Прокладка может включать любой подходящий эластомерный материал, такой так, например, полиэтилен низкой плотности, бутилхлорид, черная и белая бутадиен-акрилонитрильная смола, синтетический бутилкаучук и неопрен (neoprene). В аэрозольном производстве хорошо известны коммерчески доступные подходящие промышленные клапаны, например, Valois, Франции (например, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Великобритания (например, ВК300, ВК356) и 3М-Nootechnic Ltd, Великобритания (например, SpraymiserTM).
Для получения больших партий для коммерческого производства заполненных контейнеров можно применять обычные способы промышленного получения и оборудование, хорошо известные специалистам по производству фармацевтических аэрозолей. Таким образом, например, в промышленном способе получения незаполненных контейнеров дозировочный клапан закрепляют на алюминиевом контейнере.
Лекарственный препарат в виде частиц и воду добавляют в зарядный сосуд и вводят сжиженный пропеллент через зарядный сосуд в конечный сосуд. Суспензию лекарства перемешивают до рециркуляции в заполняющую машину и затем заполняют контейнер через дозировочный клапан аликвотой суспензии лекарства. В альтернативном способе промышленного получения воду растворяют в сжиженном носителе перед получением суспензии лекарства в содержащем воду носителе. Затем обычным способом под давлением заполняют пустые баллончики суспензией лекарства. Обычно в партиях, полученных для фармацевтического применения, каждый заполненный баллончик подвергают контрольному взвинчиванию, указывают номер партии и помещают на лоток для хранения до проверки утечки.
Каждый заполненный баллончик перед использованием снабжают устройством с системой каналов, получая дозировочный ингалятор на определенную дозу медикамента, вводимого в легкие или носовую полость пациента. Подходящие устройства с системой каналов включают, например, клапанный исполнительный механизм и цилиндрический или конический канал, через который медикамент может поступать из заполненного контейнера через дозировочный клапан в нос или рот пациента, например, исполнительный механизм типа мундштука. Ингаляторы на определенную дозу предназначены для испускания фиксированной дозы медикамента при разовом действии, например, от 10 до 5000 микрограмм медикамента.
Назначение лекарственного средства может быть показано для лечения легких, средних и тяжелых острых или хронических симптомов или для профилактического применения. Ясно, что точная вводимая доза зависит от возраста и состояния пациента, особенностей используемого аэрозольного медикамента и частоты применения и в конечном счете от решения лечащего врача. При использовании комбинации медикаментов доза каждого компонента комбинации в основном такая же, как при использовании каждого компонента в отдельности. Обычно применяют один или более раз в день, например от 1 до 8 раз, вводят, например, 1, 2, 3 или 4 струн каждый раз.
Подходящая дневная доза может, например, составлять от 100 до 2000 микрограмм беклометазондипропионата, в зависимости от тяжести заболевания.
Таким образом, например, каждое действие клапана может испускать 50, 100, 200 или 250 микрограмм беклометазондипропионата. Обычно каждый заполненный контейнер для использования с дозировочным ингалятором содержит 100, 160 или 240 определенных доз медикамента.
Описанные здесь заполненные контейнеры и дозировочные ингаляторы являются дополнительными аспектами настоящего изобретения.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения респираторных заболеваний, таких как, например астма, который включает введение путем ингаляции эффективного количества описанной здесь композиции.
Следующие примеры, не огранивающие изобретения, служат для иллюстрации изобретения.
Пример 1. Размельченный на микронной мельнице моногидрат беклометазондипропионата (68 мг) отвешивают и помещают в чистую, сухую, покрытую пластиком стеклянную бутылку вместе с водой (6,1 мг). Из вакуумной колбы добавляют сухой (приблизительно 17 част/на млн H2O) 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 18,2 г). Бутылку быстро запечатывают дозировочным клапаном. Полученный аэрозоль (330 част/на млн. H2O) дает 250 микрограмм беклометазондипропионата (в виде моногидрата) на разовую дозу в 75,8 мг.
Пример 2. Размельченный на микронной мельнице моногидрат беклометазондипропионата (52,2 г), воду (44 мл) и 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 72,8 кг) добавляют в автоклав и тщательно перемешивают высокоэффективным миксером. Аликвотой суспензии (18,2 г) заполняют алюминиевые емкости, закрытые дозировочными клапанами, осуществляя заполнение под давлением через клапан, используя обычное оборудование для заполнения. Полученные ингаляторы содержат 604 млн. долей добавленной воды и 13,04 мг моногидрата беклометазондипропионата. Каждый аэрозоль дает 50 микрограмм беклометазондипропионата на разовую дозу в 75,8 мг.
Пример 3. Размельченный на микронной мельнице моногидрат беклометазондипропионата (260,7 г), воду (44 мл) и 1,1,1,2-тетрафторметан (до 72,8 кг) добавляют в автоклав и тщательно перемешивают высокоэффективным миксером. Аликвотой суспензии (18,2 г) заполняют алюминиевые емкости, закрытые дозировочными клапанами, осуществляя заполнение под давлением через клапан, используя обычное оборудование для заполнения. Полученные ингаляторы содержат 605 част/на млн. добавленной воды и 65,2 мг моногидрата беклометазондипропионата. Каждый аэрозоль дает 250 микрограмм беклометазондипропионата. Каждый аэрозоль дает 250 микрограмм беклометазондипропионата на разовую дозу в 75,8 мг.
Пример 4. Размельченный на микронной мельнице моногидрат беклометазондипропионата (62 мг) отвешивают прямо в открытую алюминиевую емкость вместе с 6 микролитрами воды. Затем устанавливают дозировочный клапан и под давлением через клапан добавляют в контейнер 1,1,1,2,3,3,3-гексафторэтан (до 21,4 г). Полученный аэрозоль содержит 280 част/на млн. добавленной воды и 258,3 микрограмма моногидрата беклометазондипропионата на разовую дозу в 89,2 мг.
Формула изобретения: 1. Фармацевтическая аэрозольная композиция для лечения респираторных заболеваний, включающая беклометазондипропионат в виде частиц и фторуглеродный или водородсодержащий хлор-фтор-углеродный пропеллент, отличающаяся тем, что беклометазондипропионат в виде моногидрата беклометазондипропионата с размером частиц моногидрата в основном менее 20 км присутствует в количестве от 0,005 до 10 вес.%/вес. от общего веса композиции и по крайней мере 0,015% воды от веса композиции присутствует в дополнение к кристаллизационной воде, связанной с указанным моногидратом.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает 0,015 - 0,1 вес.% добавленной воды.
3. Композиция по любому из пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что включает по крайней мере 0,026 вес.% добавленной воды.
4. Композиция по любому из пп. 1 -3, отличающаяся тем, что включает 0,026 - 0,8 вес.% добавленной воды.
5. Композиция по любому из пп. 1 - 4, отличающаяся тем, что носитель включает C1-4-фторуглерод, содержащий водород.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что носитель включает 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан.
7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что пропеллент включает 1,1,1,2-тетрафторэтан.
8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает 0,03 - 0,08 вес.% добавленной воды и 1,1,1,2-тетрафторэтан в качестве пропеллента.
9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает 0,02 - 0,05 вес.% добавленной воды и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан в качестве пропеллента.
10. Композиция по любому из пп. 1 -9, отличающаяся тем, что содержит один или более дополнительных активных ингредиентов.
11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что включает салметерол или салбутамол или их фармацевтически пригодную соль в комбинации с моногидратом бекламетазондипропионата.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что включает салбутамол и моногидрат беклометазондипропионата.
13. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что включает ксинофоат салметерола и моногидрат беклометазондипропионата.
14. Композиция по любому из пп. 1 - 13, отличающаяся тем, что вдыхаемая фракция составляет 20% или более лекарственного средства.
15. Композиция по любому из пп. 1 - 14, отличающаяся тем, что содержит беклометазондипропионат с размером частиц практически всего моногидрата менее 20 мкм и фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент, композиция имеет вдыхаемую фракцию 20% или более от массы лекарственного средства.
16. Баллончик для хранения и доставки фармацевтической аэрозольной композиции для лечения респираторных заболеваний, включающий контейнер, способный противостоять давлению паров используемого пропеллента, перекрытый дозирующим клапаном и включающий фармацевтическую аэрозольную композицию, включающую беклометазондипропионат в виде частиц и фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент, отличающийся тем, что беклометазондипропионат присутствует в виде моногидрата беклометазондипропионата с размером частиц моногидрата в основном менее 20 мкм в количестве 0,005 - 10 вес. %/вес от общего веса композиции и по крайней мере 0,015% от массы композиции воды присутствует в дополнение к кристаллизационной воде, связанной в моногидрате.
17. Баллончик по п. 17, отличающийся тем, что он снабжен устройством с системой каналов с возможностью формирования дозирующего ингалятора для введения лекарственного средства в легкие или носовую полость пациента.
18. Способ лечения респираторных нарушений, связанных с воспалительными заболеваниями, включающий введение эффективного количества фармацевтической аэрозольной композиции, содержащий беклометазондипропионат в виде частиц и фторуглеродный или водородсодержащий хлорфторуглеродный пропеллент, отличающийся тем, что в качестве фармацевтической композиции вводят композицию, содержащую моногидрат беклометазондипропионата с размером частиц практически всего моногидрата менее 20 мкм, в количестве 0,005 - 10 вес.%/вес от общего веса композиции и по крайней мере 0,015% воды от веса композиции присутствует в дополнение к кристаллизационной воде, связанной в указанном моногидрате.
19. Способ получения фармацевтической аэрозольной композиции по любому из пп. 1 - 15, отличающийся тем, что моногидрат беклометазондипропионата в виде частиц с размером частиц практически всего моногидрата менее 20 мкм, диспергируют с дополнительной водой в пропелленте.