Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРГИДРОИЗОИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым производным пергидроизоиндола общей формулы (I), в которой символы R идентичные и представляют радикалы фенила, замещенные в случае необходимости атомом галогена или радикалом метила в положении 2 или 3, символ R1 представляет радикал фенила, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкила или алкилокси, содержащим 1 или 2 атома углерода, символ R'' представляет атом фтора или радикал гидрокси, символ R''' представляет атом водорода, или же символы R'' и R''' представляют радикалы гидрокси, или же символ R'' образует с R''' связь и символ R0 представляет атом водорода или представляет защитный радикал, а также их соли, когда они существуют, и их получение. Продукты по изобретению являются промежуточными соединениями синтеза для получения производных, обладающих антагонистической активностью относительно вещества P. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2120438
Класс(ы) патента: C07D209/44
Номер заявки: 94045867/04
Дата подачи заявки: 08.04.1993
Дата публикации: 20.10.1998
Заявитель(и): Рон-Пуленк Роре С.А. (FR)
Автор(ы): Даниель Ашар (FR); Серж Гризони (FR); Жан-Люк Маллерон (FR); Жан-Франсуа Пейронель (FR); Мишель Табарт (FR)
Патентообладатель(и): Рон-Пуленк Роре С.А. (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным пергидроизоиндола общей формулы

в которой радикалы R, идентичные, означают радикал фенила, замещенный в случае необходимости атомом галогена или радикалом метил в положении 2 или 3;
радикал R' означает радикал фенил, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкил или алкокси, содержащим 1 или 2 атома углерода;
радикал R'' означает атом фтора или радикал гидрокси, и радикал R''' означает атом водорода, или же
радикалы R'' и R''' означают радикалы гидрокси, или же
радикал R'' образует с R''' связь,
и радикал R0 означает атом водорода или защитный радикал,
а также к их солям, которые представляют собой промежуточные соединения для получения производных, обладающих антагонистической активностью относительно вещества P.
В европейской заявке на патент EP 430771 были описаны производные пергидроизоиндолона формулы:

в которой радикалы R означают водород или образуют вместе связь, а радикалы R' означают радикалы фенил, в случае необходимости замещенные, которые представляют собой промежуточные соединения для получения пергидроизоиндолонов с антагонистической активностью относительно вещества P (см. европейская заявка на патент EP 429366). Однако эти производные в основном проявляют активность в тестах на связывание, использующих гомогенаты большого мозга крысы, и обнаруживают меньшую активность в тестах на связывание, использующих лимфобластические культуры клеток человека.
В патенте США 4042707 описаны производные изоиндола общей формулы:

имеющие активность опия. Эти продукты не имеют активности относительно вещества P и совершенно непригодны как промежуточные соединения.
В общей формуле (I), когда R имеет в качестве заместителя галоген, этот последний можно выбирать среди хлора или фтора.
Защитный радикал R0 может представлять любую защитную группу, совместимую в амино и его введение и удаление не изменяет остатка молекулы. В качестве примера можно назвать группы алкилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, в случае необходимости замещенный, формил, хлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, винилоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-хлор-этоксикарбонил или хлоркарбонил.
Кроме того, продукты общей формулы (I) имеют различные формы стереоизомеров; само собой разумеется, что рацемические формы и стереоизомерные формы структуры:

а также их смеси входят в объем настоящего изобретения. В частности, производные пергидроизоиндола, для которых P'' = гидрокси или фтор и R''' = водород, в форме (3aS, 4S, 7aS) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 4RS, 7aRS); производные пергидроизоиндола, для которых R'' и R''' означают гидрокси в форме (3aS, 4S, 5S, 7aS) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS); производные пергидроизоиндола, для которых R'' образует с R''' связь, в форме (3aS, 7aR) в чистом виде, или в виде рацемической смеси (3aRS, 7aRS).
Согласно изобретению производное пергидроизоиндола общей формулы (I) можно получать действием металлорганического соединения общей формулы:
R' - M (II)
в которой
R' определено, как указано выше, и M представляет литий, радикал MgX или CeX2, где X означает атом галогена, на соответствующее производное пергидроизоиндолона общей формулы:

в которой
R имеет вышеуказанное значение, R''' означает атом водорода или радикал гидрокси, в случае необходимости защищенный, и R0 представляет защитный радикал, определенный выше, затем в случае необходимости, удаляют защитный радикал группы R''', потом в случае необходимости превращают полученный продукт, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, а продукт, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, или в продукт, для которого R'' и R''' образуют вместе связь, и в случае необходимости удаляют защитный радикал R0.
Защиту радикала R''' и удаление защитного радикала осуществляют обычными методами защиты и/или удаления радикалов гидрокси, которые не изменяют остаток молекулы.
Реакцию осуществляют в безводной среде, с обычных условиях реакции металлорганических соединений с кетоном, которые не влияют на остаток молекулы. Работают, в частности, в простом эфире (например, тетрагидрофурана или простой этиловый эфир) в случае необходимости в присутствии безводного хлорида церия при температуре между -78oC и 30oC. Само собой разумеется, что в зависимости от природы защитного радикала P''' этот последний можно удалять одновременно с реакцией.
Производное изоиндола общей формулы (I), для которой R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, можно получать фторированием производного изоиндола общей формулы (1), для которой R и R' имеют вышеуказанное определение, Ro представляет защитный радикал, P'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, затем удалением в случае необходимости защитного радикала Po.
Реакцию выгодно осуществлять при помощи агента фторирования, такого как фторид серы [трифторид морфолино-серы, тетрафторид серы (J.Org. Chem., 40, 3808 (1975)), трифторид диэтиламино-серы (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), трифторид фенил-серы (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962)], такого как тетрафторид селена (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974) или тетрафторфенилфосфоран (Tet. Le., 907 (1973), работая в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, например) при температуре между -30 и 30oC.
Производное пергидроизоиндола общей формулы (I), для которой R'' и R''' образуют вместе связь, можно получать дегидратацией соответствующего пергидроизоиндола общей формулы (I), в котором R'' представляют радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода и R и R0 имеют вышеуказанное определение; затем удалением в случае необходимости защитного радикала R0.
Работают любым известным методом дегидратации спиртов, который не изменяет остаток молекулы. Дегидратацию осуществляют, в частности, в кислой среде, например, под действием сульфокислоты (паратолуолсульфокислоты...), серной кислоты, фосфорной кислоты, пятиокиси фосфора или окиси алюминия, или под действием смеси соляной кислоты-уксусной кислоты или бромистоводородной кислоты-уксусной кислоты, при температуре между 25oC и температурой флегмы реакционной смеси.
Когда хотят получить продукт общей формулы (I), в котором R0 представляет атом водорода, последующее удаление защитного радикала R0 осуществляют обычными методами. Особенно методами, описанными J. W. Greene. A. Wiley или McOmie в вышеназванных ссылках.
Производное пергидроизоиндолона общей формулы (III), в котором R''' представляет атом водорода формы (3aRS, 7aRS) может быть получено по методу, описанному в европейской заявке на патент EP 430771. Разделение стереоизомера (3aS, 7aS) осуществляют по аналогии с методами, описанными в этой заявке, и по методу, описанному ниже в примерах. Производное пергидроизоиндолона общей формулы (III), в которой R''' представляет предварительно защищенный радикал гидрокси, можно получать также по аналогии с этим методом, или как описано ниже в примерах.
Обычно, когда хотят получить продукт общей формулы (I) формы (3aS, 7aS), разделение изомерных форм осуществляют преимущественно на уровне производного общей формулы (III) или на уровне другого промежуточного соединения, несущего радикал оксо в положении -4. Однако оно может быть осуществлено также на уровне производного общей формулы (I). Разделение осуществляют любым методом, известным и совместимым с молекулой.
В качестве примера, разделение можно осуществлять получением оптически активной соли, действием L(+) или D (-)-миндальной кислоты, или дибензоилвинной кислоты или дитолуолвинной кислоты, затем разделением изомеров кристаллизацией. Искомый изомер освобождают из его соли в основной среде.
Новые производные изоиндола общей формулы (I) представляют особый интерес как промежуточные соединения для получения продуктов общей формулы:

в которой
R, R', R'', и R''' имеют вышеуказанное определение, и R1 представляет радикал фенил, в известных случаях замещенный одним или несколькими атомами галогена, или радикальными гидрокси, алкила, которые в известных случаях могут быть замещены (атомами галогена или радикалами амино, алкиламино или диалкиламино), алкилокси или алкилтио, которые в известных случаях могут быть замещены [радикалами гидрокси, амино, алкилами или диалкиламино, в случае необходимости замещенными (радикалами фенила, гидрокси или амино), или диалкиламино, алкильные части которых образуют с атомами азота, с которым они связаны, гетероцикл с 5 - 6 звеньями цепи, которые могут содержать другой гетероатом, выбираемый среди кислорода, серы или азота, замещенный в случае необходимости радикалом алкила, гидрокси, гидроксиалкила)], или замещенный радикалами амино, алкиламино, диалкиламино, алкильные части которого могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, такой, как определен выше, или представляет радикал циклогексадиенила, нафтила или моно- или полициклический гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный, содержащий от 5 до 9 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбираемых среди кислорода, азота или серы, и замещенный в известных случаях атомом галогена или радикалом алкила или алкилоски, и R2 представляет атом водорода или галогена или радикал гидрокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкилокси, алкилтио, ацилокси, карбокси, алкилоксикарбонил, диалкиламиноалкилоксикарбонил, бензилокси-
в которой
R, R', R'' и R''' имеют указанные в пункте 1 значения, радикал R1 означает фенил, замещенный, в случае необходимости, атомом галогена, гидрокси, прямым или разветвленным C1-C4 алкилом, алкокси, амино, диалкиламино, или представляет собой нафтил, тиенил, индолил, возможно замещенный алкилом или алкокси группой; R2 - означает атом водорода, гидрокси, алкил, амино; в рацемической форме, в его стереизомерных формах структуры IVa:

в его формах (R) или (S) в цепи CHR1R2, а также его солей.
Эти производные пергидроизоиндола представляют особый интерес как антагонисты вещества R.
В общей формуле (IV), когда R1 содержит атом галогена, этот последний можно выбирать среди хлора, брома, фтора или йода.
В общей формуле (IV), когда R1 представляет гетероцикл, моно- или полициклический, насыщенный или ненасыщенный, он означает, например, тиенил, фурил, пиридил дитиинил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, имидазолил, пирролил, триазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил или нафтиридинил.
В общей формуле (IV), когда R1 представляет фенил, замещенный цепью, несущей гетероцикл, этот последний можно выбирать среди пирролидинила, морфолино, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тиоморфолино.
Кроме того, когда символ R2 представляет другой атом кроме атома водорода, цепь, замещенная на изоиндоле, представляет хиральный центр: само собой разумеется, что стереоизомерные формы и их смеси также входят в общую формулу (IV).
Производные пергидроизоиндола общей формулы (IV) можно получать из соединений изобретения, работая следующим образом:
Осуществляют реакцию кислоты общей формулы V:

или ее реакционного производного, в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные определения, с производным изоиндола общей формулы (I), для которой R0 представляет атом водорода, затем в случае необходимости превращают полученный продукт, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, в продукт, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, или в продукт, в котором R'' и R''' образуют вместе связь.
Само собой разумеется, что радикалы амино, алкиламино или карбокси, содержащиеся в R1 и/или R2, преимущественно предварительно защищают. Защиту осуществляют любой совместимой группой, введение и удаление которой не оказывают влияния на остаток молекулы. Особенно работают по методам, описанным J. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, a Wiley - Interscience Publication (1981).
или McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)
Например:
- группы амино или алкиламино могут быть защищены радикалами метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет.-бутоксикарбонила, аллилоксикарбонила, винилоксикарбонила, трихлорэтоксикарбонила, трихлорацетила, трифторацетила, хлорацетила, тритила, бензгидрила, бензила, аллила, формила, ацетила, бензилоксикарбонила или его замещенными производными;
- кислотные группы могут быть защищены радикалами метила, этила, трет. -бутила, бензила, замещенного бензила или бензгидрила.
Кроме того, когда R2 представляет радикал гидрокси, предпочитают защищать сначала этот радикал. Защиту осуществляют, например, радикалом ацетила, триалкилсилила, бензила, в форме карбоната радикалом -COORa, в котором Ra представляет радикал алкила или бензила, или в форме кетона.
Когда осуществляют конденсацию реакционного производного кислоты общей формулы (V), работают преимущественно с помощью хлорангидрида, ангидрида, смешанного ангидрида или реакционного сложного эфира, в котором остаток сложного эфира представляет радикал сукцинимидо, 1-бензотриазолила, в случае необходимости замещенного, 4-нитрофенила, 2,4-динитрофенила, пентахлорфенила или фталимидо.
Реакцию осуществляют обычно при температуре между -40 и +40oC, в таком органическом растворителе, как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), углеводород (например, толуол), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан), сложный эфир (например, этилацетат), амид (например, диметилацетамид, диметилформамид), или кетон (например, ацетон) или в смеси этих растворителей, в присутствии такого акцептора кислоты, как азотированное основание, например, пиридин, диметиламинопиридин, N-метилморфолин или триалкиламин (особенно триэтиламин) или такого как эпоксид (например, окись пропилена). Можно также работать в присутствии такого агента конденсации, как карбодиимид, [например, дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламино-пропил)-3- этилкарбодиимид] . NN'-карбонилдиимидазол или 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидро-хинолин, или же в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, как бикарбонат натрия.
В альтернативном случае, когда получают производное пергидроизоиндола общей формулы (IV), в которой R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, и когда хотят получить производное пергидроизоиндола, в котором R'' представляет атом фтора и R''' представляет атом водорода, осуществляют фторирование полученного выше производного.
Фторирование осуществляют в условиях, описанных выше для фторирования производного общей формулы (I), в которой R'' представляет гидрокси, при температуре между -30 и +30oC.
В альтернативном случае, когда получают производное пергидроизоиндола общей формулы (IV), в которой R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода, и когда хотят получить производное пергидроизоиндола, в котором R'' и R''' образуют вместе связь, осуществляют дегидратацию полученного выше производного.
Реакцию проводят в условиях, описанных выше для получения производных общей формулы (I), в которых R'' и R''' образуют вместе связь, исходя из соответствующего производного пергидроизоиндола, в котором R'' представляет радикал гидрокси и R''' представляет атом водорода.
Кислоты общей формулы (V) можно получить способами, описанными ниже в примерах, способами, описанными в европейской заявке на патент 429366, или по аналогии с этими способами.
Новые производные изоиндола общей формулы (I) или производные общей формулы (IV) можно очищать в случае надобности такими физическими способами, как кристаллизация или хроматография.
В случае необходимости новые производные общей формулы (I), в которой R0 представляет атом водорода, или продукт общей формулы (IV), в которой R1 и/или R2 содержат заместители амино или алкиламино, могут быть превращены в соли присоединения с кислотами. В качестве примеров солей присоединения с кислотами могут быть названы соли, образованные с минеральными кислотами (хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (сукцинаты, фумараты, тартраты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, паратолуолсульфонаты, изетионаты, или с их производными замещения).
Особый интерес представляют продукты общей формулы (I), в которой:
радикалы R идентичные, представляют фенил,
Радикал R' представляет фенил, замещенный в случае необходимости в положении -2 радикалом алкила или алкилокси, содержащим 1 или 2 атома углерода,
радикал R'' представляет атом фтора или радикал гидрокси, и радикал R''' представляет атом водорода или же
радикалы R'' и R''' означают гидрокси, или же радикал R'' образует с R''' связь, и
радикал R0 означает атом водорода или радикал бензила или трет.-бутоксикарбонила.
Среди этих продуктов особенно интересны продукты:
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4- пергидроизоиндолол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолдиол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4,5- пергидроизоиндолдиол;
-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол;
-2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол.
Производные изоиндола общей формулы (IV), которые противодействуют эффектам вещества P, могут находить применение в областях аналгезии, при возникновении астматических приступов, аллергии, для воздействия на центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему в качестве антиспазматических средств, или на иммунную систему, а также в области стимуляции секреции и выделения слизистой жидкости.
В самом деле, продукты общей формулы (IV) обнаруживают сродство к рецепторам вещества P при дозах между 10 и 1000 нМ согласно исследованиям по методикам, которые описаны в литературе: D.G.Payan et coll., J. of Jmmunology, 133(6), 3260-5 (1984):Stereospecific receptors for substance P on culfured human 1M-9 lymphoblasts et Mcpherson et coll., J.Pharmacol.Meth., 14, 213 (1985)5 Analysis of radioligand binding experiments.
Кроме того, многие продукты показали антагонистический эффект по отношению к веществу P в способе, описанном S.Rosell et coll., Substance P. изд. США Von Euler and B.Pernow, Raven Press, Нью-Йорк (1977), стр.83-88, исследуемые продукты обнаруживают противодействие сокращениям подвздошной кишки свинки, вызванным веществом P, или сокращениями подвздошной кишки морской свинки, вызванным септидом, при концентрациях от 6 до 1000 нМ.
Вещество P известно своим участием в некоторых областях патологии:
- Agonists and antagonist of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987);
- Substance Pand pain: an updatnig, J.L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980);
- Substance P in inflammatory reactions and pain, Rosell, Actual. Chem. Ther., 12 - serie, 249 (1985).
- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 241, 1218 (1988).
- Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, 42, 1-11 (1987);
- Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10 (suppl. 12), 5172 (1987).
Исследование некоторых производных изоиндола общей формулы (IV) по методу A. Saria et coll., Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983), примененному к морской свинке, позволило обнаружить тормозящее действие увеличения проницаемости капилляров, вызванное септидом (агонист относительно вещества P), что показывает противовоспалительную активность:
Исследуемый продукт - DE50
Пример использования 1 - 0,04 мг/кг в.в. - 3,5 мг/кг п.о.
Инъекция вещества P животному провоцирует гипотензию. Продукты, исследованные по методу C.A.Maggi et coll., J. Auton, Pharmac., 7, 11-32 (1987), обнаруживают антагонистическое действие относительно этой гипотензии у морской свинки. Определяют дозу DE50, которая снижает на 50% гипотензию, вызванную внутривенным впрыскиванием 250 нг/кг вещества P.
Соединения формулы I - DE50 - мг/кг в.в
Пример использования 1 - 0,15
Инъекция вещества P провоцирует у животного бронхоспазм. Сжатие бронхов, вызванное на живом организме у морской свинки инъекцией веществ P или избирательного агониста вещества P: [Pro9] вещество P, исследовалось по методу H. Kongett et R. Posseler, Archiv. Exp. Path. Pharmac., 195, 71-74 (1940). Это сжатие бронхов тормозилось инъекцией продукта общей формулы (IV), что показывает противоастматическую активность. Определяют дозу DE50, которая снижает на 50% бронхоспазм, вызванный 3 мкг/кг при внутривенном введении [Pro9] вещества P. В этом методе DE50 продукта примера использования 1 составляет 0,7 мг/кг при внутривенном введении.
С другой стороны, производные изоиндола общей формулы (IV) не имеют токсичности, они оказались нетоксичными у мышей при внутривенном введении при дозе 10 мг/кг или при подкожном введении при дозе 40 мг/кг.
Следующие примеры, данные без ограничения, иллюстрируют настоящее изобретение.
В примерах, которые следуют ниже, если нет специального упоминания, спектры ядерного магнитного резонанса ЯМР протона сделаны при 250 МГц в диметилсульфоксиде; химические замещения выражены в ппм.
Пример 1
В суспензию 20 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона (3aS, 7aS) и 31,6 г безводного хлористого церия в 250 см3 сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле, при комнатной температуре, при перемешивании, суспензию бромида 2-метоксифенилмагния (полученную из 75,3 г 2-броманизола и 9,8 г магния) в 100 см3 сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, обрабатывают 400 см3 водного насыщенного раствора хлористого аммония, разбавляют 200 см3 этилацетата, промывают 300 см3 воды (два раза), затем 300 см3 водного насыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 5,8 см, высота 26,5 см), осуществляя элюирование при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 100 см3. Фракции 9 - 29 соединяют и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) досуха. Получают 17,82 г 7.7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил -4-пергидроизоиндолола (3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,36 (9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J= 14, 1H, H экваториальный -CH2 - в 5); 2,3 (dmt, J= 14, 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,34 (td, J=14 и 2,5, 1H, H осевой -CH2- в 5); 3,07 (td), J=14 и 2,5, H осевой -CH2- в 6); 3,49 (S, 3H, -OCH3); 2,6 - 3,6 (mt, другой -CH2- и -CH); 6,85 - 7,7 (mt, 14H, ароматические).
В раствор 7,63 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2- трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола (3aS, 4S, 7aS) в 66 см3 диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 100 см3 5,2 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают ацетонитрилом, удаляют влагу, затем сушат. Получают 4,88 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол- (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 271oC (блок Макэн).
7,7-Дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил 4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS) можно получать следующим образом.
В суспензию 80 г 7,7-дифенил 4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS)-хлоргидрата в 400 см3 сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре при перемешивании 34,3 см3 триэтиламина, 58,6 г ди-трет.-бутил-дикарбоната, затем 2,98 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, промывают 100 см3 водного раствора лимонной кислоты, затем 100 см3 водного раствора гидрокарбоната натрия, потом 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 106,5 г 7,7-дифенил 2-трет.-бутоксикарбонил 4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS) в форме оранжевой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,4 (S, 9H, -C(CH3)3); 2,11 (td, J=15 и 7,5, 1H, H осевой -CH2- в 5); 2,3 (dt, J= 15 и 3,5, 1H, H экваториальный -CH2- в 5); 2,75 - 2,9 (mt, 4H, -CH2 в 6 и -CH2- в 1); 3,26 (dd, J=7,5 и 7, 1H, -CH в 3a); 3,35 (dd, J = 11 и 7, 1H, 1H -CH2 в 3); 3,97 (mt, 1H, -CH в 7a); 4,1 (d, J= 11, 1H, другой H -CH2 в 3); 7,1 - 7,7 (mt, 10H, ароматические).
7,7-Дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3aS, 7aS)-хлоргидрат можно получать следующем образом.
В суспензию 20 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон- (3aRS, 7aRS)- хлоргидрата в 250 см3 этилацетата медленно добавляют, при перемешивании, 50 см3 4 н. водного раствора гидроокиси натрия; перемешивание продолжают до исчезновения исходного продукта. Органический раствор промывают 100 см3 дистиллированной воды, 100 см3 насыщенного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют. В полученный раствор добавляют при перемешивании раствор 9,3 г D-(-)-миндальной кислоты в 50 см3 этилацетата. Образованные кристаллы фильтруют, обезвоживают, промывают 50 см3 этилацетата (два раза) и сушат. Кристаллы снова поглощают раствором 220 см3 ацетонитрила и 60 см3 дистиллированной воды, смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 минут; образованные кристаллы фильтруют и снова кристаллизуют из смеси 100 см3 ацетонитрила и 35 см3 дистиллированной воды. Получают 6,4 г D-манделата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS).
К 6,4 г D-манделата 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона (3aS, 7aS), растворенных в 100 см3 этилацетата добавляют 50 см3 1 н. водного раствора гидроокиси натрия; реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта; органический раствор промывают 50 см3 дистиллированной воды, 50 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и фильтруют; его подкисляют при перемешивании введением 2 см3 9 н. раствора соляной кислоты в этаноле; полученные кристаллы обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропилоксидом и сушат. Получают 4,24 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон - (3aS, 7aS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 270oC с разложением.
2-(2-Метоксифенил)-(S)-пропионовую кислоту можно получать по аналогии с методами, описанными D.A. Evans et coll., Tetrahedron, 44, 5525, (1988), по следующему принципу работы.
В охлажденный до +5oC раствор 4,1 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)-2-(S)-пропионил] 2-оксазолидинона (4S, 5S) в 60 см3 тетрагидрофурана и 30 см3 воды добавляют 1,52 г гидроокиси лития. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при этой температуре, затем, после возврата к комнатной температуре, добавляют этилацетат, декантируют, водную фазу подкисляют 1 н. водным раствором соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из гексана, обезвоживают и сушат. Получают 0,4 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 102oC. [α]2D0 = +84,6o (c=1; CHCl3).
2-Метил-5-фенил-3- [(2-метоксифенил)-2-(S)-пропионил]-2-оксазолидинон-(4S, 5S) можно получать следующим способом.
В охлажденный до -50o раствор 10 г 4-метил-5-фенил-3- [(2-метоксифенил)-ацетил] 2-оксазолидинона-(4S, 5S) в 150 см3 тетрагидрофурана добавляют 19,1 г 1,1,1,3,3,3-гексаметил-дисилазаната натрия, перемешивают 45 минут при этой температуре, затем добавляют 7,72 см2 йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают потом 15 часов при комнатной температуре, после этого разбавляют этилацетатом, промывают 50 см3 воды, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток кристаллизуют из окиси изопропила, обезвоживают и сушат. Получают 4,2 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)-2-(S)пропионил]2-оксазолидинона -(4S, 5S) в форме белого твердого вещества.
4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)ацетил] -2-оксазолидинон-(4S, 5S) можно получать следующим способом.
В суспензию 1,89 г гидрида натрия (80%-ная дисперсия в вазелине) в 200 см3 сухого тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 9,38 г 2-метоксифенилуксусной кислоты. Охлаждают эту суспензию до -30oC, добавляют 7,77 см3 хлорида пивалоила, затем добавляют, наконец, охлажденный до -78oC раствор, полученный введением 35,27 см3 1,6 M раствора бутиллития в гексане в охлажденный до -78oC раствор 10 г 4-метил-5-фенил 2-оксазолидинона (4S, 5S) в 200 см3 сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 45 минут при -30oC, затем после возврата к комнатной температуре добавляют 200 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, потом 500 см3 этилацетат; после декантации органическую фазу промывают два раза 100 см3 воды, затем два раза 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия; сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 36 см), элюируя при давлении 0,6 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (85/15, затем 80/20 по объемам) и отбирая фракции по 50 см3. Фракции 14 - 31 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 13,6 г 4-метил-5-фенил-3-[(2-метоксифенил)ацетил]-2-оксазолидинона- (4S, 5S) в форме желтого масла.
Пример 2
Работая по методу примера 1, исходя из 3 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aS, 7aS) и суспензии бромида 2-метил-фенилмагния (полученной из 4,6 см3 2-бромтолуола и 0,93 г магния в 15 см3 безводного тетрагидрофурана), получают 1,5 г 7,7-дифенил 4-(2-метилфенил)-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме масла, используемого в том же виде в следующем опыте.
Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим способом.
Работая по примеру 1, исходя из 1,2 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола- (3aS, 4S, 7aS) получают 0,68 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрат.
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.
Пример 3
Работая по способу примера 1, исходя из 2,75 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS). 1,73 г безводного хлористого церия и суспензии бромида 2-метоксифенилмагния (полученный из 6,57 г 2-броманизола и 0,84 г магния), получают 2,72 г 7,7-дифенил 4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,3 и 1,35 (mt, 1H, 1H -CH2-в 5); 2,15-2,4 (mt, 2H, другой H -CH2- в 5 и 1H -CH2- в 6); 2,5-3,6 (mt, -CH2- и -CH <); 3,35 и 3,39 (2S, 3H, -OCH3); 4,68 и 4,72 (2S, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, 14H ароматические).
Работая по способу примера 1, исходя из 2,7 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS), получают 1,77 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в форме белого твердого вещества.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,55 (d-широкий, J=14, 1H, H-экваториальный -CH2- в 5); 2,34 (td, J=14 и 2,5, 1H, H осевой -CH2- в 5); 2,37 (d - широкий, J= 14, 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,52 (mt, 1H -CH2- в 1); 2,93 (td, J=14 и 2,5; 1H, H осевой -CH2- в 6); 3 - 3,3 (mt, 3H, -CH2- в 3 и другой H -CH2- в 1); 3,42 (S, 3H, -OCH3); 3,4-3,7 (mt, 2H, -CH <в 3a и 7a); 5,3 (mf плечо, 1H) -OH); 6,8-7,7 (mt, 14H, ароматические).
7,7-Дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолон-(3aRS,7aRS) можно получать следующим способом.
В суспензию 10 г 7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон-(3aRS,7aRS)- хлоргидрата в 50 см3 сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 4,3 см3 триэтиламина, 7,4 г ди-трет.-бутил-дикарбоната, затем 0,37 г 4-диметиламино-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, промывают 150 см3 водного раствора лимонной кислоты, затем 100 см3 водного раствора гидрокарбоната натрия, потом 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 11 г 7,7-дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 7aRS) в форме воздушной массы кремового цвета.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J = 14 и 6, 1H, H осевой -CH2- в 5); 2,28 (dmt, 1H, H экваториальный -CH2- в 5); 2,7-2,85 (mt, 4H, -CH2- 1 и -CH2- в 6); 3,27 (mt, 2H, -CH <в 3a и 1H -CH2- в 3); 3,9-4,05 (mt, 2H, -CH <в 7a и другой H -CH2- в 3); 7,1-7,7 (mt, 10H ароматические).
Пример 4
В раствор 11,66 г 7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона-(3aS,7aS) в 70 см3 сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре и при перемешивании суспензию 10,78 г бромида фенилмагния в 65 см3 окиси диэтила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, доводят до флегмы в течение 5 часов, затем обрабатывают 250 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, разбавляют 200 см3 этилацетата, промывают 200 см3 воды (два раза), потом 200 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 5,3 см, высота 31,5 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (90/10 по объемам) и отбирая фракции 100 см3. Фракции 23-48 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 5,75 г 4,7,7-трифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолола-(3aS,4S,7aS) в форме бледно-желтой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, -CH2- в 5); 2,28 (d - широкий, J = 14, 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,65 (t, J = 9, 1H -CH2- в 1); 2,85 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,05 (td, J = 14 и 3,5; 1H, H осевой -CH2- в 6); 3,25 (mt, 2H другой H -CH2- в 1 и 1H -CH2- в 3); 3,4 (d, J = 11, 1H другой H -CH2- в 3); 3,5 (mt, 1H, -CH <в 7a); 4,4 (s, 1H, OH); 7,1-7,6 (mt, 15H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.
В раствор 6,8 г 4,7,7-трифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S,7aS) в 60 см3 диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 115 см3 6,3 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают ацетонитрилом, обезвоживают, затем сушат. Получают 4 г 4,7,7-трифенил-4-пергидроизоиндолол-(3aS,4S,7aS)-хлоргидрата в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,51 (td, J=14, 1H, H осевой -CH2- в 5); 1,72 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный -CH2- в 5); 2,34 (d-широкий, J= 14, 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,42 (td, J=10, 1H -CH2- в 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H осевой -CH2- в 6); 2,94 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,05-3,25 (mt, 3H, другой H -CH2- в 1 и -CH2- в 3); 3,57 (mt, 1H, -CH в 7a); 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1-7,6 (mt, 15H ароматические); 8,9 (2 mf, 1H каждый, NH+2 ).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.
Пример 5
В суспензию 26,4 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-трет.-бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS,7aRS) и 43,3 г безводного хлорида церия в 265 м3 сухого тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре и при перемешивании суспензию 30,9 г бромида 2-метоксифенилмагния в 170 см3 сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, обрабатывают 400 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, вводят в 1000 см3 этилацетата, затем фильтруют на целите. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04-0,06 мм, диаметр 7 см, высота 55 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (70/10 по объемам) и отбирая фракции по 250 см3, фракции 10-19 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 18 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил- 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS,4RS,5RS,7aRS)- в форме белых кристаллов с точкой плавления 229oC.
В раствор 5,15 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет.-бутоксикарбонил- 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в 25 см3 диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 25 см3 6 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток промывают 20 см3 ацетонитрила, обезвоживают и сушат. Получают 4,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)- 4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления при температуре выше 300oC.
5-Ацетокси-7,7-дифенил-2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолон (3 aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.
В суспензии 19 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолон -(3aRS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в 200 см3 сухого дихлорметана добавляют при температуре около 5oC, при перемешивании, 46,9 см3 триэтиламина, 11,8 г ди-трет. -бутилдикарбоната, затем 0,3 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 120 см3 окиси изопропила. Получают 21 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 213oC.
Хлоргидрат 5-ацетокси-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона- (3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.
В раствор 51,2 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4- пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 118 см3 диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 394 см3 5,2 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 200 см3 кипящего этанола. Получают 13,4 г хлоргидрат 5-ацетокси-7,7-дифенил-4- пергидроизоиндолона- (3aRS, 5RS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления при температуре выше 300oC.
5-Ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолинон (3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.
В раствор 58 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 580 см3 сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 13,6 см3 винилхлорформиата. Реакционную смесь доводят до флегмы растворителя в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 400 см3 смеси окиси диизопропила и петролейного эфира (50/50 по объемам). Получают 51,4 г 5-ацетокси-7,7-дифенил-2-винилоксикарбонил-4-пергидроизоиндолинона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в форме желтых кристаллов с точкой плавления 205 - 210oC.
5-Ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолинон-(3aRS, 5RS, 7aRS) можно получать следующим способом.
В раствор 86 г 6-ацетокси 4,4-дифенил 2-циклогексенона и 96 см3 N-бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламина в 1000 см3 дихлорметана добавляют 15 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов, затем добавляют 2 г карбоната натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 7 см, высота 70 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (20/80 по объемам) и отбирая фракции по 200 см3. Фракции 6 - 10 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 70 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-(3aRS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолинона в форме меда (точка плавления ниже 40oC).
N-Бутоксиметил-N-триметилсилилметил-бензиламин можно получать по методу Y.Terao et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
6-Ацетокси-4,4-дифенил-2-циклогексенон можно получать по методу, описанному W. Oppolger et coll., Helv. Chim, Acta, 59, 2012 (1976).
Пример 6
Хлоргидрат 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим способом.
В раствор 2,07 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)-2- трет.-бутоксикарбонил-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в 20 см3 диоксана добавляют при комнатной температуре раствор 20 см3 6,3 н. солянокислого диоксана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 3 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 40 см3 абсолютного этанола, кристаллы обезвоживают, потом сушат. Получают 1 г хлоргидрата 7,7-дифенил-4-фтор-2-(2-метоксифенил)-пергидроизоиндол (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 270oC.
7,7-Дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-пергидроизоиндол-(3aS, 4S, 7aS) можно получать следующим образом.
В охлажденный до 0oC раствор 6,48 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в 70 см3 сухого дихлорметана добавляют капля по капле раствор 4,3 см3 трехфтористой диэтиламиносеры в 20 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при этой температуре, промывают 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4,8 см, высота 26 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (95/5 по объемам) и отбирая фракции по 50 см3. Фракции 34 - 63 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 2,2 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил) 2-трет. -бутоксикарбонил-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Пример 7
Хлоргидрат 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндола-(3aS, 7aRS) можно получать следующим способом.
Раствор 8,56 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-трет.- бутоксикарбонил-4-пергидроизондолола-(3aS, 4S, 7aS) в 53 см3 уксусной кислоты и 30 см3 12 н. соляной кислоты нагревают до 95oC в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 20 см3 ацетонитрила. Получают 5,5 г хлоргидрата 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндол-(3aS, 7aRS) в форме белых кристаллов с точкой плавления выше 300oC и используют в сыром состоянии в последующих синтезах.
Пример 8
В суспензию 84,4 г бромида 2-метоксифенилмагния в 1000 см3 тетрагидрофурана добавляют капля по капле при комнатной температуре, при перемешивании, раствор 22 г 5-ацетокси-2-бензил-7,7-дифенил-4-пергидроизоиндолона-(3aRS, 5RS, 7aRS) в 220 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, обрабатывают 200 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, вводят в 200 см3 окиси этила и 200 г льда. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 250 см3 петролейного эфира, затем перекристаллизовывают из 200 см3 метанола; кристаллы промывают 200 см3 окиси изопропила. Получают 16,4 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)4,5-пергидроизоиндолдиола- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) с точкой плавления 236oC.
Пример 9
В 13 г 1,4-дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил 4-(2-метоксифенил)- 4,5-пергидроизоинолдиола-(3a S, 4 S, 4S, 5S, 7aS) растворенному в 260 см3 метанола добавляют 520 см3 воды и 70 см3 1 н. водного раствора гидроокиси натрия; реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного продукта. Образованные кристаллы фильтруют, обезвоживают и сушат. Получают 766 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3a S, 4 S, 5 S, 7aS) с точкой плавления 235oC.
1.4-Дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3a S, 4 S 5S, 7aS) можно получать следующим способом.
В раствор 30 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3a RS, 4 RS, 5 RS, 7a RS) в 500 см3 метанола добавляют, при перемешивании, 29,2 г (-)-дитолуил-1,4-L-винной кислоты. После полного растворения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа); полученную воздушную массу кристаллизуют из 500 см3 окиси этила. Полученные кристаллы с постоянной вращательной способностью перекристаллизовывают из смеси этанола и воды (60/40 по объемам). Получают 13,3 г 1,4-дитолуил-L-тартрат 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5 S, 7aS) с точкой плавления 240oC.
7,7-Дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол- (3aRS, 4 RS, 5 RS, 7a RS) можно получать следующим способом.
Смесь 2 г 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) и 50 см3 этанола нагревают до 65oC при перемешивании; добавляют 0,65 г 20%-ного гидроокиси палладия на угле, затем реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при температуре 65oC и при атмосферном давлении. После 1 часа реакции теоретический объем водорода поглощается; реакционную смесь фильтруют, потом концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 10 см3 окиси изопропила. Получают 1,45 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4 RS, 5 RS, 7aRS) с точкой плавления 230oC.
Пример 10.
Раствор 8,56 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2 трет. бутоксикарбонил-4-пергидроизоиндолол (3a S, 4 S, 7a S) в 53 см3 уксусной кислоты и 30 см3 12H хлорводородной кислоты нагревают при 95oC в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток перекристаллизовывают из 20 см3 ацетонитрила. Получают 5,2 г хлоргидрата 4,4-дифенил-7-(2- метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a-гексагидроизоиндола (3aS, 7aS) в форме белых кристаллов, плавящихся при температуре выше 300oC, который используется в неочищенном состоянии в следующих синтезах.
Пример использования 1
В суспензию 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4 S, 7aS)-хлоргидрата в 60 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,025 г 1-гидроксибензотриазола, 0,38 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты, 0,32 см3 диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5oC и быстро добавляют суспензию 0,43 г 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимид-хлоргидрата в 10 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5oC, 1 часа при комнатной температуре, промывают 20 см3 воды, затем промывают 20 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза) сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0.04 - 0.06 мм, диаметр 2,8 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 25 см3. Фракции 9 - 15 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и окиси диизопропила. Получают 0,17 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил] - 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 244oC.
Пример использования 2
Работая по способу примера использования 22, приведенного ниже, исходя из 0,68 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-4-пергидроизоиндолол- (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,28 см3 хлористого фенилацетила, получают 0,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метилфенил)-2-фенилацетил-4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 208oC.
Пример использования 3
В суспензию 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в 25 см3 сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре 0,35 см3 триэтиламина, затем 0,33 см3 хлористого фенилацетила. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при этой температуре, разбавляют 200 см3 дихлорметана, промывают 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 100 см3 воды (два раза), затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметра 2 см, высота 22 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объемам) и отбирая фракция по 20 см3. Фракция 11-18 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давления (2.7 кПа). Полученный остаток кристаллизуют из 70 см3 ацетонитрила, кристаллы обезвоживают и сушат. Получают 0,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-фенилацетил-4-пергидроизоиндолола- (3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,5 (dmt, J = 14, 1H, 1H экваториальный -CH2- в 5); 2,26 (dmt, J = 14, 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,31 (td, J = 14, и 3, 1H, H осевой -CH2- в 5); 2,85 (mt, 1H, -CH <в 3a); 3,02 (td, J = 14 и 2,5, 1H, H осевой -CH2- в 6); 3,2 - 3,6 (mf, -CH2- и CH <); 3,44 (S, 3H, -OCH3); 6,8 - 7,6 (mt, 19H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1); 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.
Пример использования 4
В суспензию 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 80 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,025 г 1-гидроксибензотриазола, 0,27 см3 2-фенил (S)-пропановой кислоты, 0,32 см3 диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5oC и быстро добавляют суспензию 0,43 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлоргидрата в 10 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5oC, 18 часов при комнатной температуре, промывают 20 см3 воды, затем промывают 20 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза) сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,8 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (65/35 по объемам) и отбирая фракции по 25 см3. Фракции 6 - 12 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из окиси диизопропила. Получают 0,53 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-фенил (S)-пропионил]-4-пергидроизоиндола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 128oC с разложением.
Пример использования 5
В суспензию 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 60 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,024 г 1-гидроксибензотриазола, 0,33 г 2-ацетилокси-2-фенил (S)-уксусной кислоты, затем охлаждают этот раствор до +5oC и быстро добавляют суспензию 0,4 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлоргидрата в 20 см3 сухого дихлорметана, затем раствор 0,63 см3 диизопропилэтиламина в 20 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при +5oC, 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 120 см3 дихлорметана, промывают 100 см3 воды, затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрирует досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 39 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объемам) и отбирая фракции по 60 см3. Фракции 6 - 10 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,96 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-ацетилокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь двух ротамеров): 1,25 (dmt, J = 14, H экваториальный -CH2- в 5); 1,4 (dmt, J = 14, H экваториальный -CH2- в 5); 2,01 (S, 3H, -OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, H -CH2- в 5 и 1H -CH2- в 6); 2,65 - 3,6 (mt, -CH2- и -CH <); 3,22 (S, 3H, -OCH3); 4,38 (S, OH ротамера); 4,86 (S, OH другого ротамера); 5,66 (S, -CO-CH-O ротамера); 5,88 (S, -CO-CH-O другого роматера); 6,6 - 7,6 (mt, 19H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1); 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.
В раствор 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-ацетилокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в 30 см2 этанола добавляют 1,4 см3 1 н. водного раствора натрия, затем 10 см3 воды. Реакционную смесь доводят до флегмы в течение 1 часа, концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), вводят в 50 см3 воды, затем в 1,5 см3 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагируют 40 см3 этилацетата (3 раза). Органические фазы соединяют, промывают 50 см3 воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 27 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (50/50 по объемам) и отбирая фракции по 30 см3. Фракции 2 - 5 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси изопропила. Получают 0,6 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-[2-гидрокси-2-фенил (S)-ацетил] -4-пергидроизоиндола - (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 256oC.
Пример использования 6
Работая по примеру использования 4, исходя из 2,25 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол -(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 1,25 г 2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-уксусной кислоты, получают 0,35 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 2-[2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола -(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,3 и 1,4 (2S, -C(CH3)3); 1,3 - 1,7 (mt, 1H -CH2- в 5); 2,15 - 2,45 (mt, 2H, другой H -CH2- в 5 и H-CH2- в 6); 2,7 - 3,7 (mt, -CH2- и -CH <); 3,33 и 3,4 (2S, -OCH3); 4,84 и 5,11 (2S, 1H NCO-CH- N двух изомеров); 6,6 - 7,7 (mt, 19 H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3580, 3550 - 3450, 3420, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, 1240, 1170, 1030.
Работая по примеру 1, исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил) 2-[2-трет. -бутоксикарбониламино-2-фенил (S)-ацетил]-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS), получают 0,54 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)- 2-[2-амино-2-фенил (S)-ацетил] -4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): наблюдают смесь диастереоизомеров: 1,34 и 1,53 (2 dmt, J = 14, 1H в целом, H экваториальный -CH2- в 5 для двух изомеров); 2,31 (mt, 2H, другой H -CH2- в 5 и 1H группы -CH2- в 6); 2,8 - 3,7 (mt, -CH2- и -CH <); 3,36 и 3,42 (2S, 3H, -OCH3); 4,76 - 4,95 (2S, 1H, NCO-CH-N двух изомеров); 6,6 - 7,7 (mt, 19H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 3150 - 2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.
Пример использования 7
В раствор 0,28 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты в 20 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,28 г карбонилдиимидазола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют последовательно суспензию 0,7 г 4,7,7-трифенил-4- пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 20 см3 сухого дихлорметана, потом 0,48 см3 триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 100 см3 дихлорметана, промывают 100 см3 воды (два раза), затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 16 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (55/45 по объемам) и отбирая фракции по 20 см3. Фракции 7 - 8 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 16 см3 ацетонитрила. Кристаллы обезвоживают и сушат. Получают 0,3 г 4,7,7-трифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 236oC.
Пример использования 8
Работая, как в примере использования 4, исходя из 1,13 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) -4-пергидроизоиндолол - (3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,42 г (2-метоксифенил)уксусной кислоты, получают 0,61 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-метоксифенил)-ацетил]4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в виде белых кристаллов с точкой плавления 204oC.
Пример использования 9
Работая, как в примере 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,28 г (3-метоксифенил)-уксусной кислоты, получают 0,54 г 7,7-дифенил-4- (2-метоксифенил) 2-[(3-метоксифенил) фенил)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 185oC.
Пример использования 10
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,28 г (4-метоксифенил(-уксусной кислоты, получают 0,61 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(4-метоксифенил)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS)- в форме белых кристаллов с точкой плавления 211oC.
Пример использования 11
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,38 г 1-нафтил-уксусной кислоты, получают 1,16 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-(1-нафтилацетил)-4-пергидроизоиндолола -(3aS, 4S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 225oC.
Пример использования 12
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,34 г 3-тиенил-уксусной кислоты, получают 0,53 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(3-тиенил)-ацетил]4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 106oC при разложении.
Пример использования 13
В раствор 0,44 г 3-индолил-уксусной кислоты в 20 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,41 г карбонилдиимидазола. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют последовательно суспензию 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aRS, 4RS, 7aRS)-хлоргидрата в 25 см3 сухого дихлорметана, потом 0,7 см3 триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, разбавляют 100 см3 дихлорметана, промывают 100 см3 воды (два раза), затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 22 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (35/65 по объемам) и отбирая фракции по 20 см3. Фракции 7-8 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 0,17 г 7,7-дифенил-2-(3-индолилацетил)-4-(2- метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aRS, 4RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,48 (d-широкий, J=14,5 1H, H экваториальный -CH2- в 5); 2,27 (d-широкий, J=14,5 1H, H экваториальный -CH2- в 6); 2,32 (td, J=14,5 и 2, 1H, H осевой -CH2- в 5); 3,02 (td, J=14,5 и 2, 1H, H осевой -CH2- в 6); 2,88 и 3,2 - 3,7 (2mt, соответственно 1H и 5H, -CH2- и -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s, 2H, -N-COCH2-); 6,8 - 7,6 (mt, 19H, ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700.
Пример использования 14
В суспензию 0,96 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 25 см3 сухого дихлорметана добавляют последовательно при комнатной температуре и при перемешивании раствор 0,43 г хлористого 2-(3-индолил)-2-оксо-ацетила в 20 см3 сухого дихлорметана, затем раствор 0,6 см3 триэтиламина в 5 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при этой температуре, затем разбавляют 200 см3 дихлорметана, промывают 100 см3 1 н. водного натрия, 50 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,5 см, высота 31 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (70/30 по объемам) и отбирая фракции по 15 см3. Фракции 2 - 9 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 1,15 г 7,7-дифенил-2-[2- оксо-2-(3-индолил)ацетил] 4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы оранжевого цвета.
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3400, 3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.
В раствор 1,1 г 7,7-дифенил-2-[2-оксо-2-(3-индолил)-ацетил (RS)] 4-(2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4 S, 7aS) в 35 см3 этанола добавляют при комнатной температуре и при перемешивании 0,38 г борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают 4 часа при этой температуре, затем обрабатывают 2 см3 уксусной кислоты и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растворяют в 100 см3 этилацетата, органическую фазу промывают 50 см3 0,1 н. водного раствора щелочи натрия, 50 см3 воды, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия, 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,8 см, высота 27 см), элюируя при давлении 0,4 бар азота смесью 1,2-дихлорэтана и метанола (96/4 по объемам) и отбирая фракции по 10 см3. Фракции 17 - 31 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 0,45 г 7,7-дифенил-2-[2-гидрокси-2-(3- индолил)-(RS)-ацетил] -4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь изомеров и ротамеров: 1,4 (mt, 1H, H экваториальный -CH2- в 5); 2,3 (mt, 2H, H осевой -CH2- в 5 и 1H -CH2- в 6); 2,5 - 3,8 (mt, -CH2- и -CH <); 3,30 - 3,32 - 3,35 и 3,38 (4S, OCH3 различных изомеров и ротамеров); 5 - 5,12 - 5,24 и 5,28 (4S, 1H, N-CO-CH-O различных изомеров и ротамеров); 6,5 - 7,8 (mt ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.
Пример использования 15
Работая по способу примера использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,39 г (5-фтор-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,36 г 7,7-дифенил-2-[(5-фтор-3-индолил)-ацетил] 4-(2- метоксифенил)-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 170oC при разложении.
Пример использования 16
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,41 г (5-метокси-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,66 г 7,7-дифенил-2-(5-метокси-3-индолил)-ацетил-4- (2-метоксифенил) 4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы бежевого цвета.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): 1,5 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный группы -CH2- в 5); 2,29 (d-широкий, J=14, 1H, H экваториальный группы -CH2- в 6); 2,35 (td, J=14 и 2,5; 1H осевой группы -CH2- в 5); 3,04 (td, J=14 и 2,5; H осевой группы -CH2- в 6); 2,8 - 3,9 (mt, -CH2- и -CH <); 3,44 (s, -OCH3); 3,75 (s, N CO-CH2-); 3,89 (s, 3H, -OCH3 индола); 6,7 - 7,7 (mt, 18 H ароматические); 10,3 (mf, 1H, NH индола).
Инфракрасный спектр (KB), характеристики полос (см-1): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.
Пример использования 17
Работая по примеру использования 4, исходя из 0,75 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,32 г (1-метил-3-индолил)-уксусной кислоты, получают 0,56 г 7.7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-3-индолил)-ацетил] 4- пергидроизоиндолола(3aS, 4S, 7aS) в форме воздушной массы бежевого цвета.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь двух ротамеров: 1,42 (mt, 1H, 1H -CH2- в 5); 2,31 (mt, 2H, другой H группы -CH2- в 5 и 1H группы -CH2- в 6); 2,94 (mt, другой H группы -CH2- в 6); 2,7 - 3,6 (mt, -CH2- и CH <); 3,37 (S, 3H, -OCH3); 3,45 и 3,5 (2S, 2H, -COCH2Ar); 3,72 и 3,78 (2S, 3H, NCH3); 6,8 - 7,7 (mt, 19H ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.
Пример использования 18
В раствор 4,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата в 100 см3 дихлорметана, охлажденный до 0oC, добавляют 4,2 см2 триэтиламина, затем 2,4 г хлорангидрида (2-метоксифенил)- уксусной кислоты в 50 см3 дихлорметана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут; реакционную смесь промывают два раза 10 см3 воды, сушат на сульфате магния и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа). Кристаллизованное твердое вещество поглощают в 100 см3 окиси диизопропила, затем фильтруют, промывают 50 см3 насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом 50 см3 окиси диизопропила. Получают 4,35 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) (2-метоксифенил)-2-ацетил-4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в форме твердого вещества светло-бежевого цвета с точкой плавления 278oC.
Хлорангидрид (2-метоксифенил)уксусной кислоты получают из смеси 2,2 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты и 20 см3 хлористого тионила, доведенной до флегмы в течение 30 минут. После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) получают 2,4 желтого масла, используемого в сыром виде в последующих синтезах.
Пример использования 19
Работая по примеру использования 18, исходя из 0,5 г 7,7-дифенил-4-фенил-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4S, 5S, 7aS)-хлоргидрата и 0,39 г (2-метоксифенил)-уксусной кислоты, получают 0,4 г 7,7-дифенил-4-фенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-4,5- пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5S, 5S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 150oC при разложении.
Пример использования 20
Работая по примеру 1, исходя из 0,5 г 7,7-дифенил-4-фенил-4,5-пергидроизоиндолдиол-(3aS, 4S, 5S, 7aS)- хлоргидрата и 0,25 г 2-(2-метоксифенил)-(S)-пропионовой кислоты, получают 0,52 г 7,7-дифенил-4-фенил-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил[4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aS, 4S, 5S, 7aS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 158oC с разложением.
Пример использования 21
В раствор 0,9 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- пергидроизоиндолдиол-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-хлоргидрата, 0,4 г 3-индолил-уксусной кислоты и 20 мг 1-гидрокси-бензотриазол-гидрата в 90 см3 дихлорметана, охлажденный до 0oC, добавляют 0,46 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,34 см3 диизопропиламина. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, подкисляют при помощи HCl 0,1 н, затем поглощают в насыщенном водном растворе хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную воздушную массу перекристаллизовывают из 10 см3 кипящего ацетонитрила. Получают 0,85 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил) (3-индолил)-2-ацетил 4,5-пергидроизоиндолдиола-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) в форме белого твердого вещества с точкой плавления 266oC.
Пример использования 22
В суспензию 0,14 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метоксифенил)- пергидроиндол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата в 7 см3 сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре 0,1 см3 триэтиламина, затем 0,04 см3 хлористого фенилацетила. Реакционную смесь перемешивают 5 часов при этой температуре, разбавляют 100 см3 дихлорметана, промывают 40 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 40 см3 воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха про пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный остаток растирают в окиси изопропила. Получают 0,1 г 7,7-дифенил-4-фтор-4-(2-метокси-фенил)-2-фенилацетил-пергидроизоиндола- (3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): при комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,62 (mt, 1H, 1H группы -CH2- в 5); 2 - 3,8 (mt, -CH2- и - CH <); 3,38 и 3,42 (2S, 3H, -OCH3); 6,7 - 7,6 (mt, 19H, ароматические).
Инфракрасный спектр (KBr), характеристики полос (см-1): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 765, 720, 700.
Пример использования 23
В раствор 1,5 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3а,4,5,7а-гексагидро-изоиндол-(3aS, 7aR)- хлоргидрата в 20 см3 дихлорметана, охлажденный до 0oC, добавляют 1,5 см3 триэтиламина, затем 1,6 г хлорангидрида (2-метоксифенил)-уксусной кислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов; реакционную смесь промывают 2 раза 40 см3 воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 3,6 см, высота 25 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (75/25 по объемам) и отбирая фракции по 25 см3. Фракции 14 - 28 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученную желтую воздушную массу перекристаллизовывают из 10 см3 циклогексана, чтобы получить 0,38 г 4,4-дифенил-(2-метоксифенил)-2-ацетил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a, 4,5,7a- гексагидро-изоиндола (3aS, 7aR) в форме твердого вещества бежевого цвета с точкой плавления 142oC.
Пример использования 24
Работая по примеру использования 4, но исходя из 2 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)-хлоргидрата и 0,96 г 3-индолилуксусной кислоты, получают 2,17 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(3-индолил)-ацетил] -4-пергидроизоиндолола- (3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 142oC.
Пример использования 25
Работая по примеру использования 4, но исходя из 0,73 г 7,7-дифенил-(4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-(3aS, 4S, 7aS)- хлоргидрата и 0,5 г 2-(2-бензилоксифенил)-(S)-пропионовой кислоты, получают 0,73 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил)(S)-пропионил] 4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): При комнатной температуре наблюдают смесь ротамеров: 1,15 (2d, 3H группы CH3); 3,35 (2S, 3H группы OCH3); 3,98 и 3,78 (2q, 1H группы CH -CH3); 4,2 (S, 1H группы OH); 4,6 - 5 (2dd, 2H группы CH2O); 6,7 - 7,6 (m, 23H ароматические).
В раствор 0,73 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил) (S)-пропионил] -4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS), полученный выше, в 20 см3 абсолютного этанола, добавляют 0,005 г 10%-ного палладия на угле и пропускают при комнатной температуре пузырьки водорода в реакционную смесь в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2,4 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирали фракции 30 см3. Фракции 3 - 8 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,2 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-гидроксифенил)-(S)-пропионил] 4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белых кристаллов с точкой плавления 150oC при разложении.
2-(2-Бензилоксифенил)-(S)-пропионовую кислоту можно получать следующим образом.
Раствор 1,07 г N-[2-(2-бензилоксифенил)(S)-пропионил]2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в смеси 0,47 см3 30%-ного водного раствора щелочи натрия и 10 см3 тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем разбавляют 20 см3 дистиллированной воды, водную фазу экстрагируют при помощи 25 см3 дихлорметана, подкисляют 3 см3 водного раствора 37%-ной соляной кислоты, и, наконец, экстрагируют 3 раза 25 см3 дихлорметана. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,5 г 2-(2-бензилоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в форме бесцветного масла.
Спектр ЯМР протона (CDCl3): 1,5 (d, 3H группы CH3-CH); 4,18 (q, 1H группы CH-CH3); 5,1 (A2, 2H группы OCH2); 6,95 - 7,45 ( , 9H ароматические).
N-[2-(2-Бензилоксифенил) (S)-пропионил] -2,10-сультам-(1R, 2S)-камфару можно получать следующим способом.
В раствор 4,1 г N-[(2-бензилоксифенил)ацетил] 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в 40 см3 тетрагидрофурана, охлажденный до -78oC, добавляют частями 1,62 г трет.-бутилата калия, затем добавляют в эту суспензию капля по капле раствор 2,63 см3 йодистого метила в 2 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -78oC в течение 18 часов, затем добавляют 40 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония. После возврата к комнатной температуре реакционную смесь экстрагируют 80 см3 этилацетата, органическую фазу промывают два раза 25 см3 насыщенного водного раствора хлористого аммония, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4 см, высота 39 см), элюируя при давлении 0,3 бар азота дихлорметаном и отбирая фракции по 25 см3. Фракции 21 - 53 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из окиси диизопропила. Получают 1,1 г (N-[2-(2-бензилоксифенил) (S)-пропионил]2,10-сультам-(1P,2)камфоры в форме белых кристаллов с точкой плавления 131oC.
N-[(2-Бензилоксифенил)-ацетил] 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфору можно получать следующим способом.
В раствор, охлажденный до +10oC, 3,23 г 2,10-сультам-(1R, 2S)-камфоры в 16 см3 сухого дихлорметана добавляют капля по капле раствор 0,74 г щелочи натрия в 20 см3 дистиллированной воды, затем 0,03 см3 Аликвата 336®. Потом добавляют капля по капле при +10oC раствор 3,9 г хлористого (2-метоксифенил)-ацетила в 5 см3 дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 1 час при +10oC, декантируют, водную фазу экстрагируют 80 см3 дихлорметана, органические фазы соединяют, промывают 80 см3дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 15 см3 окиси диизопропила. Получают 4,1 г (N-[(2-бензилоксифенил)-ацетил]-2,10-сультам(1R, 2S)- камфары в форме белых кристаллов с точкой плавления 116oC.
Пример использования 26.
Работая по примеру использования 4, но исходя из 12,27 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4-пергидроизоиндолол-хлоргидрата и 7,88 г (2-бензилоксифенил)-уксусной кислоты, получают 16,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2- бензилоксифенил)-ацетил[-4-пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) в форме белой воздушной массы.
Спектр ЯМР протона (DMCO-d6): При комнатной температуре наблюдали смесь ротамеров: 3,4 (S, 3H, группы OCH3); 5(S, 2H группы -CH2O); 6,85 - 7,5 (m, 23H ароматические).
Работая по примеру использования 25, исходя из 16,4 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-бензилоксифенил)-ацетил] -4- пергидроизоиндолола-(3aS, 4S, 7aS) получают 11,4 г 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-2-[2-(2-гидроксифенил)-ацетил] 4-(3aS, 4S, 7aS)- пергидроизоиндолола в форме белых кристаллов с точкой плавления 190oC.
Пример использования 27
В суспензию 5 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2,3,3a,4,5,7a- гексагидро-(1H)-изоиндол-(3aS, 7aR)-хлоргидрата в 70 см3 сухого дихлорметана добавляют 0,16 г 1-гидроксибензотриазола, 2,59 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты, 2,08 см3 диизопропилэтиламина, затем охлаждают этот раствор до +5oC и быстро добавляют суспензию 2,8 г (1-(3-диметиламинопропил)-3- этилкарбодиимид-хлоргидрата в 10 см3 сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при +5oC, затем 24 часа при комнатной температуре, промывают 20 см3 воды, потом 20 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия (два раза), сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 4 см, высота 20 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (80/20 по объемам) и отбирая фракции по 50 см3. Фракции 2 - 8 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток растирают в окиси диизопропила. Получают 4,43 г 4,4-дифенил-7-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)- пропионил]гексагидро-2,3,3a,4,5,7a-(1H-гексагидроизоиндола-(3aS, 7aR)- хлоргидрата в форме белых кристаллов с точкой плавления 104oC при разложении.
Пример использования 28
В раствор 1,1 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола и 0,58 г 2-(2-метоксифенил) (S)-пропионовой кислоты в 30 см3 дихлорметана, охлаждаемый до 0oC, добавляют 30 мг 1-гидрокси-бензотриазол-гидрата, 0,66 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,6 см3 диизопропилэтиламина. Перемешивают 3 часа и 30 минут при комнатной температуре, добавляют 100 см3 воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлористого натрия. Органическую фазу декантируют, сушат на сульфате магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученный желтый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем Мерк (гранулометрия 0,04 - 0,06 мм, диаметр 2 см, высота 30 см), элюируя при давлении 0,5 бар азота смесью циклогексана и этилацетата (60-40 по объемам) и отбирая фракции по 25 см3. Фракции 6 - 14 соединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Получают 0,9 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[2-(2-метоксифенил) (S)-пропионил] 4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 256oC.
Пример использования 29.
Получают 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-бензилоксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиол по способу работы примера использования 28, но исходя из 1,24 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,8 г (2-бензилокси)фенил-уксусной кислоты. Получают 1,7 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил-2-[(2-бензилоксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 158oC.
Смесь 1,5 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2- бензилоксифенил)-ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 50 см3 этанола нагревают при 60oC при перемешивании: добавляют 0,5 г 20%-ного гидроокиси палладия на угле, затем реакционную смесь гидрируют, при перемешивании, при температуре 60oC и при атмосферном давлении. После 45 минут реакции теоретический объем водорода абсорбировался; реакционную смесь фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток кристаллизуют из 20 см3 окиси изопропила. Получают 0,8 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-гидроксифенил)- ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 188 - 190oC.
Пример использования 30.
Работая по способу примера использования 21, но исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,30 г (2-диметиламино)фенил-уксусной кислоты, получают 0,47 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(2-диметиламинофенил)- ацетил]4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 250oC.
Пример использования 31.
Работая по способу примера использования 21, но исходя из 1,04 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS)- пергидроизоиндолдиола и 0,49 г 3-индолил-уксусной кислоты, получают 1,25 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-(3-индолилацетил-(4,5- (3aS, 4S, 5S, 7aS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 210oC.
Пример использования 32
Работая по способу примера использования 21, но исходя из 0,62 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 4aRS)- пергидроизоиндолдиола и 0,31 г 3-(N-метилиндолил)-уксусной кислоты, получают 0,55 г 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-[(N-метил-3-индолил)-ацетил] 4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-пергидроизоиндолдиола с точкой плавления 240oC.
Формула изобретения: 1. Производные пергидроизоиндола общей формулы I

где R - идентичные и означают радикалы фенила, в случае необходимости замещенные атомом галогена или радикалом метила в положении 2 или 3;
R' - фенил, замещенный в случае необходимости в положении - 2 C1-C2 алкилом или C1-C2 алкилокси;
R'' - атом фтода или гидрокси;
R''' - атом водорода или же R'' и R''' означают гидрокси или R'' вместе с R''' образуют связь;
Ro - атом вододода или защитный радикал,
в рацемической форме, в его стереоизомерных формах структуры формулы Ia

или в виде их смесей.
2. Производные пергидроизоиндола по п. 1,
где R идентичные и означают радикалы фенила;
R' - фенил, в случае необходимости, замещенный в положении - 2 C1-C2 алкилом или C1-C2 алкилокси;
R'' - атом фтода или гидрокси;
R''' - атом водорода, или же
R'' и R''' - гидрокси, или R'' образует с R''' связь;
Ro - атом водорода или бензил или трет.-бутоксикарбонил.
3. Производные пергидроизоиндола по п. 1, где защитный радикал Ro выбирают среди групп алкилоксикарбонила, бензила.
4. Производные пергидроизоиндола по п. 1, которые представляют собой 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-2-трет. -бутоксикарбонил- 4-пергидроизоиндолол; 7,7-дифенил-4-(2-метоксифенил)-4- пергидроизоиндолол; 7,7-дифенил-4-(2-метокси-фенил)-2-трет.- бутоксикарбонил-4,5-пергидроизоиндолдиол; 7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол; 2-бензил-7,7-дифенил-4-(2- метоксифенил)-4,5-пергидроизоиндолдиол.
5. Производные пергидроизоиндола по пп. 1 - 4 формулы I в качестве промежуточных соединений для получения производных пергидроизоиндола формулы IV

в которой R, R', R'' и R''' имеют указанные в п.1 значения;
радикал R1 означает фенил, замещенный, в случае необходимости, атомом галогена, гидрокси, алкилом, алкокси, амино, диалкиламино или предоставляет собой нафтил, тиенил, индолил, возможно замещенный алкилом или алкоксигруппой;
R2 - атом водорода, гидрокси, алкил, амин,
в рацемической форме, в его стереоизомерных формах структуры формулы IVa:

в его формах (R) или (S) в цепи CHR1R2, а также его солей, причем алкильные группы содержат 1-4 атома углерода в прямой или разветвленной цепи.
6. Способ получения производных пергидроизоиндола по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию металлорганического соединения общей формулы I
r' - M,
в которой R' имеет значения, указанные в п. 1, и M означает радикал MgX или CeX2, где X - атом галогена, с соответствующим производным пергидроизоиндолона общей формулы II

в которой R К имеет указанное значение;
R''' - атом водорода или радикал гидрокси, в случае необходимости, защищенный;
Ro - защитный радикал,
затем, в случае необходимости, освобождают от защиты радикал R''', потом, в случае необходимости, превращают полученный продукт, в котором R'' - радикал гидрокси и R''' - атом водорода, в продукт, в котором R'' - атом фтора и R''' - атом водорода, или в продукт, в котором R'' и R''' вместе образуют связь.
7. Способ получения производного пергидроизоиндола по п. 1, в котором R'' - атом фтора и R''' - атом водорода, отличающийся тем, что осуществляют фторирование производного изоиндола по п. 1, в котором R и R' имеют указанные в п. 1 значения; Ro - защитный радикал; R'' - радикал гидрокси и R''' - атом водорода, затем, в случае необходимости, удаляют защитный радикал Ro и превращают полученный продукт в соль.