Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ МОДУЛЯЦИИ ГАМКА-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА
ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ МОДУЛЯЦИИ ГАМКА-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА

ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ И СПОСОБ МОДУЛЯЦИИ ГАМКА-РЕЦЕПТОРНОГО КОМПЛЕКСА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Производное бензимидазола формулы 1

где R3 - остаток формулы (a)

в котором каждый из А, В и D представляют собой СН или один либо два из А, В и D представляют собой N, а остальные являются СН; R11 - моноциклический гетероарил, выбираемый из пиримидина, имидазола, пиррола, тиазола, оксадиазола, пиразола, пиридина, фурана, возможно замещенного низшим алкилом, амино-, пиридилом, оксадиазолилом; один из R6 и R7 - водород, а другой фуранил или изоксазолил, или его фармацевтически приемлемая соль либо оксид или фармацевтическая композиция на его основе обеспечивает модуляцию ГАМКA-рецепторного комплекса центральной нервной системы живого организма. 3 с. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2135493
Класс(ы) патента: C07D405/14, C07D413/14, C07D417/14, A61K31/415, A61K31/42, A61K31/34
Номер заявки: 97119173/04
Дата подачи заявки: 17.04.1996
Дата публикации: 27.08.1999
Заявитель(и): Нюросерч А/С (DK); МейджиСейка Кайша, Лтд. (JP)
Автор(ы): Теубер Лене (DK); Вотьен Франк (DK); Фукуда Йошимаса (JP); Уширода Осаму (JP); Сасаки Тоширо (JP)
Патентообладатель(и): Нюросерч А/С (DK); МейджиСейка Кайша, Лтд. (JP)
Описание изобретения: Данное изобретение относится к новым соединениям бензимидазола, фармацевтическим составам, содержащим эти соединения, способам их применения в лечебной практике и способу получения таких соединений бензимидазола. Новые соединения полезны для лечения заболеваний и нарушений центральной нервной системы, чувствительных к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса, таких как например состояние тревоги, расстройства сна, нарушения памяти и эпилепсия или другие судорожные синдромы.
Рецепторы γ- аминомасляной кислоты (ГАМК), ГАМКА-рецепторы, являются наиболее распространенными рецепторами ингибирования в мозге млекопитающих. Структурно ГАМКА-рецептор представляет собой макромолекулярный гетеропентамерный комплекс (сочетание α, β и γ/δ белковых субъединиц). Благодаря применению современных молекулярно-биологических подходов описано несколько субтипов подобных ГАМКА-рецепторов. Любой ГАМКА-рецепторный комплекс содержит канал для хлоридного иона, контролирующий поток хлоридных ионов через мембрану нервной клетки, и многочисленные сайты узнавания для небольших молекул модуляторов типа бенздиазепинов, барбитуратов, пикротоксина и некоторых стероидов. Когда ГАМК взаимодействует со своим рецептором, ионный канал открыт, приток хлоридных ионов усилен, мембрана гиперполяризована и клетка становится менее чувствительной к возбуждающему стимулу. Этот индуцированный ГАМК ионный поток может регулироваться разнообразными агентами, в том числе агентами, взаимодействующими с рецептором или сайтом узнавания бенздиазепина.
Агенты, связывающиеся или взаимодействующие с модуляторными сайтами ГАМКА-рецепторного комплекса, такими, как например бенздиазепиновый рецептор, могут оказывать либо усиливающий эффект на действие ГАМК, то есть позитивный модуляторный эффект рецептора (агонисты, частичные агонисты), либо ослабляющий эффект на действие ГАМК, то есть осуществлять негативную модуляцию рецептора (обратные агонисты, частичные обратные агонисты), либо они могут конкурентно блокировать влияние как агонистов, так и обратных агонистов (антагонисты или лиганды без внутренней активности).
Агонисты, как правило, оказывают миорелаксантное, гипнотическое, успокаивающее, транквилизирующее и/или противосудорожное воздействие, в то время как обратные агонисты оказывают проконвульсивное, противоалкогольное и анксиогенное воздействие. Частичные агонисты характеризуются как соединения, оказывающие транквилизирующее воздействие, но не обладающие или обладающие незначительным миорелаксантным, гипнотическим и успокаивающим действием, тогда как применение частичных обратных агонистов считается полезным для усиления познавательной способности.
В течение последних трех десятилетий было синтезировано большое число соединений, принадлежащих к различным группам соединений, обладающих сродством к бенздиазепиновым рецепторам. Однако несмотря на то, что сайты рецептора бенздиазепина по-прежнему считаются очень привлекательными биологическими сайтами для воздействия на ЦНС с целью лечения различных нарушений и заболеваний, почти все синтезированные ранее соединения, действующие на эти рецепторные сайты, не выдержали клинических испытаний в силу оказываемых ими неприемлемых побочных эффектов.
В настоящем изобретении предлагаются новые соединения бензимидазола, взаимодействующие с бенздиазепиновым рецептором ГАМКА-рецепторного комплекса. Соединения по настоящему изобретению являются полезными модуляторами ГАМКА-рецепторного комплекса.
Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений бензимидазола и их фармацевтически приемлемых солей, получаемых в результате присоединения кислоты, которые полезны при лечении нарушений, заболеваний или недомоганий центральной нервной системы, чувствительных к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса и, в особенности, к позитивной модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса.
В задачу настоящего изобретения также входит создание фармацевтических составов, содержащих новые соединения бензимидазола, полезных для вышеуказанных применений. Еще одной задачей настоящего изобретения является создание нового способа лечения с помощью новых соединений бензимидазола.
Настоящим изобретением также решается задача создания способа получения новых фармацевтических составов.
Дополнительные задачи станут очевидны из следующего далее описания, а остальные будут понятны специалистам в данной области.
Таким образом, согласно данному изобретению, inter alia, предлагается, одно или в сочетании:
соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль либо оксид, где R3 представляет собой

где каждый из A, В и D представляет собой CH или один либо два из А, В и D представляют собой N, а остальные являются CH; R11 представляет собой фенил, бензимидазолил или моноциклический гетероарил, которые могут быть все замещены один или несколько раз заместителями, выбранными из алкила, алкоксигриппы, галогена, CF3, амино-, нитро-, цианогруппы, ациламиногруппы, ацила, фенила и моноциклического гетероарила; один из R6 и R7 представляет собой водород, а другой представляет собой фуранил или изоксазолил, каждый из которых может быть замещен один или несколько раз заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкоксила и фенила; приведенное выше соединение, которое представляет собой 1-(3-(1-имидазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол, 1-(3- (2-метил-1-имидазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол, или 1-(3-(5-пиримидинил) фенил)-5-(3-фуранил) бензимидазол, либо его фармацевтически приемлемые соль или оксид; фармацевтический состав, содержащий эффективное количество любого вышеприведенного соединения либо его фармацевтически приемлемые соли или оксида вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; применение любого вышеприведенного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса центральной нервной системы; применение любого вышеприведенного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем расстройство или заболевание чувствительно к позитивной модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса центральной нервной системы; применение любого вышеприведенного соединения для изготовления лекарственного средства для лечения нарушения или заболевания, выбранного из состояния тревоги, расстройств сна, нарушений памяти, эпилепсии и любого другого судорожного синдрома; способ лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса центральной нервной системы, при котором на указанный живой организм животного, включая человека, воздействуют, в случае необходимости, терапевтически эффективным количеством любого вышеприведенного соединения; упомянутый выше способ, при котором проводят лечение расстройства или заболевания, чувствительного к позитивной модуляции ГАМКА-рецепторного комплекса; упомянутый выше способ, при котором проводят лечение состояния тревоги, расстройств сна, нарушений памяти, эпилепсии или любого другого судорожного синдрома; и упомянутый выше способ, при котором активный ингредиент вводят в форме его фармацевтического состава, в котором он присутствует вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь, состоящую из атомов углерода в количестве от одного до восьми, или циклический алкил, состоящий из атомов углерода в количестве от трех до семи, включая, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил; предпочтительными группами являются метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.
Алкоксил означает O-алкил, в котором алкил такой, как определено выше.
Ацил означает -(C= O)-H или -(C=O)-алкил, в котором алкил такой, как определено выше.
Ациламиногруппа представляет собой ацил-NH-, где ацил такой, как определено выше.
Аминогруппа представляет собой -NH2 или -NH-алкил, или -N-(алкил)2, где алкил такой, как определено выше.
Моноциклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую моноциклическую группу. Подобная моноциклическая гетероарильная группа включает, например, оксазол-2-ил, оксазол-4- ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5 -ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил и 4-пиразолил.
Примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты, включают в себя соли, полученные присоединением неорганических и органических кислот, например гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликоллят, толуол-п-сульфонат, формиат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат.
Другие кислоты, как, например, щавелевая кислота, хотя и не находятся среди фармацевтически приемлемых, могут быть использованы в процессе приготовления солей, полезных в качестве промежуточных производных при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей, образованных в результате присоединения кислоты. Такие соли образуются согласно способам, хорошо известным специалистам.
Кроме того, соединения по данному изобретению могут существовать в несольватированной, равно как и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями типа воды, этанола и им подобным. Для решения задач данного изобретения сольватированные и несольватированные формы рассматриваются в основном как эквивалентные.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению существуют в (+) и (-)-формах, равно как и в рацемических формах. Рацемические формы можно разделить на оптические изомеры известными методами, например разделением их диастереомерных солей, полученных посредством обработки оптически активной кислотой, и высвобождением оптически активного аминного соединения в результате обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические изомеры основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические изомеры, например, фракционной кристаллизацией d- или 1-солей (например, тартратов, манделатов или камфорсульфонатов). Соединения по данному изобретению могут также быть разделены путем образования диастереомерных амидов в реакции соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой типа кислоты, полученной из (+) или (-)- фенилаланина, (+) или (-)-фенилглицина, (+) или (-)-камфановой кислоты, или путем образования диастереомерных карбаматов в реакции соединений по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или подобным ему соединением.
Могут быть использованы дополнительные известные методы разделения оптических изомеров, очевидные для специалистов в данной области (J.Jaques, A. Collet, and S. Wilen "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)).
Соединения по изобретению могут быть получены разнообразными способами.
Таким образом, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым известным из уровня техники способом получения соединений аналогичной структуры и так, как продемонстрировано в приведенных далее примерах.
Фиг.1-6 отображают способы получения соединений по изобретению, в которых R6 представляет собой фуранил или изоксазолил, а R7 является водородом. Аналогичным образом могут быть синтезированы соединения по изобретению, в которых R7 представляет собой фуранил или изоксазолил, а R6 является водородом.
Исходные материалы для процессов, описанных в настоящей заявке на изобретение, известны или могут быть получены известными способами из имеющихся в продаже химических реактивов.
Продукты описанных здесь реакций выделяют обычными способами, как например экстракцией, кристаллизацией, перегонкой, хроматографией и им подобными.
Биология.
4-Аминомасляная кислота (ГАМК) является главным ингибирующим нейромедиатором и ее действие, как было установлено ранее, реализуется как через центральную, так и через периферическую нервную систему. В настоящее время известны два типа ГАМК-рецепторов, ГАМКA- и ГAMKB-рецепторы. Современными молекулярно-биологическими методами продемонстрировано, что ГАМКA-рецепторы могут быть подразделены на многочисленные субрецепторы в соответствии с селективными и/или частными фармакологическими эффектами, наблюдаемыми для определенных лигандов бенздиазепинового рецептора, в противоположность неселективным эффектам, наблюдаемым для классических лигандов бенздиазепинового рецептора, каким является например диазепам. Активация ГАМК-рецепторов приводит к изменениям мембранного потенциала (гиперполяризации). ГАМКA-рецепторы связаны с поступлением хлоридных ионов через располагающийся в них хлоридный канал, в то время как активация ГAMKB-рецепторов опосредованно влияет на изменение проницаемости каналов для ионов калия и кальция, а также изменяет выработку вторичных переносчиков. Сайты узнавания ГАМКA могут активироваться ГАМК, мусцимолом и, например, изогувацином, но не ГAMKB-агонистами, такими как баклофен. Модуляторный сайт узнавания ГАМКA в бензодиазепиновых рецепторных сайтах может быть селективно помечен радиоактивным изотопом 3H-флунитразепамом. Это дает возможность оценивать сродство различных возможных лигандов к сайтам бензодиазепинового рецептора, определяя способность тестируемых соединений вытеснять 3H-флунитразепам.
Способ
Препарат ткани: Препараты готовят при температуре 0-4oC кроме случаев, отмеченных особо. Кору головного мозга особей мужского пола крыс линии Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 20 мл Трис-HCl (30 мМ; pH 7,4), используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Суспензию центрифугируют при 27000 х g в течение 15 мин и осадок три раза промывают буферным раствором (центрифугируя каждый раз при 27000 х g по 10 мин). Промытый осадок гомогенизируют в 20 мл буферного раствора и инкубируют на водяной бане (37oC) в течение 30 мин для удаления эндогенной ГАМК, после чего центрифугируют в течение 10 мин при 27000 х g. Затем осадок гомогенизируют в буфере и центрифугируют 10 минут при 27000 х g. Конечный осадок ресуспендируют в 30 мл буферного раствора, замораживают и хранят при -20oC.
Анализ: Мембранный препарат размораживают и центрифугируют при 2oC, 27000 х g в течение 10 мин. Осадок дважды промывают 20 мл 50 мМ Трис-цитрата, pH 7,1, применяя гомогенизатор Ultra-Turrax и центрифугируя по 10 мин при 27000 х g. По окончании осадок ресуспендируют в 50 мМ Трис-цитрате, pH 7,1 (500 мл буферного раствора на 1 г исходной ткани) и далее используют для анализа связывания. Аликвоты материала ткани объемом 0,5 мл добавляют к 25 мкл раствора тестируемого соединения и 25 мкл 3H-FNM (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют при 2oC в течение 40 мин. Степень неспецифического связывания определяют, используя клоназепам (конечная концентрация 1 мкМ). По окончании инкубации образцы добавляют к 5 мл охлажденного во льду буферного раствора, выливают непосредственно на Whatman GF/C стекловолоконные фильтры, фильтруют с использованием разряжения и немедленно промывают 5 мл охлажденного во льду буферного раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют обычными методами жидкостной сцинтилляции. Под специфическим связыванием понимают общее связывание за вычетом неспецифического связывания.
Измеряемая величина рассчитывается в виде ИК50 (концентрация (нМ) тестируемого соединения, ингибирующая специфическое связывание 3H-FNM на 50%).
Результаты тестирования отдельных соединений по настоящему изобретению приведены ниже.
Тестируемое соединение: - ИК50 (нМ)
1-(3-(1-Имидазолил)-фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол - 0,4
1-(3-(2-Метил-1-имидазолил)-фенил)-5-(3-фуранил) бензимидазол - 0,4
Фармацевтические составы
Поскольку для применения в терапии оказывается возможным введение соединения по изобретению в виде неочищенного химического вещества, то предпочтительно представить активный ингредиент как фармацевтический препарат.
Таким образом, согласно данному изобретению предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль либо его производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими ингредиентами для терапии и/или профилактики. Носитель (и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для реципиента.
Фармацевтические препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное или подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, или форму, пригодную для введения путем ингаляции или инсуффляции.
Соединения по изобретению вместе с традиционными адъювантом, носителем или разбавителем могут, следовательно, быть представлены в форме фармацевтических составов и в их стандартных дозах, и в такой форме могут применяться в виде твердых форм, например таблеток или заполненных капсул, либо жидкостей, например растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или заполненных указанными жидкостями капсул (все вышеуказанное - для перорального применения), в форме суппозиториев для ректального введения, либо в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Подобные фармацевтические составы и их формы в виде стандартных доз могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или составляющими либо без них, и такие формы стандартных доз могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с назначенной суточной дозой, которую необходимо использовать. Препараты, содержащие один (1) миллиграмм активного ингредиента или, более широко, от 0,01 до ста (100) миллиграммов на таблетку, представляют поэтому наиболее приемлемые стандартные дозы.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде большого разнообразия дозированных форм для перорального и парентерального введения. Специалистам будет ясно, что следующие дозированные формы могут содержать в виде активного компонента как соединение по изобретению, так и его фармацевтически приемлемую соль.
При получении фармацевтических составов из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как в твердом, так и в жидком виде. Препараты в твердой форме представляют собой порошки, таблетки, драже, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергированные гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие средства, связующие, консерванты, разрыхлители таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое присутствует в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент в приемлемых пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован до получения желаемой формы и размера.
Предпочтительно порошки и таблетки содержат от одного до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Приемлемыми носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, воск с низкой температурой плавления, масло какао и им подобные. Термин "препарат" обозначает состав, содержащий активный компонент вместе с инкапсулирующим материалом, используемым в качестве носителя, обеспечивающим получение капсулы, в которой активный компонент, с носителями или без них, находится в окружении носителя, который таким образом оказывается ассоциированным с ним. Подобным же образом это относится к крахмальным облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, драже, крахмальные облатки и лепешки можно применять как твердые формы, подходящие для перорального введения.
Для получения суппозиториев сначала расплавляют имеющий низкую температуру плавления воск типа смеси глицеридов жирной кислоты или масла какао и гомогенно диспергируют в нем активный компонент, например с помощью перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь далее разливают в формы удобного размера, ей дают охладиться и тем самым отвердеть.
Препараты, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту известные из уровня техники соответствующие носители.
Препараты в жидкой форме представляют собой растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы в водных растворах пропиленгликоля. К примеру инъекционные жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены как растворы в водном растворе полиэтиленгликоля.
Соединения по настоящему изобретению могут, таким образом, быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения (например для инъекции, такой как инъекция ударной дозы вещества или непрерывная инфузия) и могут быть представлены в виде формы стандартной дозы в ампулах, заранее заполненных шприцах, сосудах для инфузии малого объема или сосудах с многократной дозой с добавкой консерванта. Данные составы могут принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масле либо водных растворителях и могут содержать агенты типа суспендирующих, стабилизирующих и/или диспергирующих. С другой стороны, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного в результате асептического выделения стерильного твердого содержимого или лиофилизации из раствора, предназначенного для растворения перед применением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.
Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления, при желании, подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов.
Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, и другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Изобретение также охватывает препараты в твердой форме, которые предназначены для перевода, непосредственно перед употреблением, в препараты жидкой формы для перорального введения. Подобные жидкие формы представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты, в дополнение к активному компоненту, могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные или природные подсластители, диспергирующие, загущающие и солюбилизирующие агенты и им подобные вспомогательные вещества.
Для местного нанесения на эпидермис соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов, либо в виде диадерматического пластыря. Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно также содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.
Препараты, пригодные для местного введения в ротовую полость, представляют собой лепешки, содержащие активный агент, заключенный в корригент, являющийся обычно сахарозой и аравийской камедью или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент, заключенный в инертную основу типа желатина и глицерина или сахарозы и аравийской камеди; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Растворы или суспензии непосредственно наносят в носовую полость традиционными способами, например с помощью капельницы, пипетки или аэрозоля. Могут быть предложены препараты в форме однократной или множественной дозы. В последнем случае при использовании капельницы или пипетки это может быть достигнуто введением пациенту целесообразного, предварительно определенного объема раствора или суспензии. В случае аэрозоля это может быть достигнуто, например, при помощи дозированной распылительной подачи аэрозоля.
Введение в дыхательные пути может также быть достигнуто посредством применения препарата в аэрозольной форме, активный ингредиент в котором представлен в герметичной упаковке с приемлемым пропеллантом типа хлорфторуглерода (CFC), например дихлордифторметаном, трихлорфторметаном или дихлортетрафторэтаном, углекислым или другим подходящим газом. Аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, как например лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать, установив дозирующий клапан.
С другой стороны, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например порошкообразной смеси данного соединения в подходящей порошковой основе типа лактозы, крахмала, производных крахмала, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидин (PVP). Хорошо, если порошкообразный носитель будет образовывать в носовой полости гель. Состав в виде порошка может быть представлен в форме стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, в частности, из желатина, либо в блистерных упаковках, порошок из которых может быть введен с помощью ингалятора.
Размер частиц соединения в препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая препараты для внутриназального введения, обычно будет составлять, например порядка 5 микрон или менее. Подобный размер частиц может быть достигнут с помощью известных специалистам способов, например использованием микронной мельницы.
При желании могут быть использованы препараты, адаптированные для длительного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты предпочтительно представлены в формах стандартной дозы. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Форма стандартной дозы может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит разделенные количества препарата, как например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, форма стандартной дозы сама может быть представлена в виде капсулы, таблетки, крахмальной облатки или лепешки, либо она может составлять соответствующее количество любой из них в упакованном виде.
Предпочтительными составами являются таблетки и капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения.
Способ применения
Соединения по настоящему изобретению чрезвычайно полезны при лечении расстройств и заболеваний живого организма животного ввиду их сродства к сайту связывания бенздиазепина ГАМКA-рецептора. Данное свойство делает соединения по настоящему изобретению чрезвычайно полезными при лечении конвульсий, состояния тревоги, расстройств сна, нарушений памяти, равно как и других заболеваний, чувствительных к модуляции ГАМКA-рецептора. Соединения по данному изобретению могут поэтому вводиться субъекту, включая человека, нуждающемуся в лечении, облегчении или ликвидации расстройства или заболевания, связанного с ГАМКA-рецепторами. В особенности это касается конвульсий, состояния тревоги, расстройств сна и нарушений памяти.
Приемлемая доза лежит в интервале 0,01-100 миллиграммов в день, 0,1-50 миллиграммов в день и в особенности 0,1-30 миллиграммов в день, как обычно в зависимости от способа введения, вводимой формы лекарственного средства, указания к применению, субъекта и веса субъекта, для лечения которого применяется лекарственное средство, а также мнения и опыта лечащего врача или ветеринара.
Следующие далее примеры приведены для дальнейшей иллюстрации изобретения, однако они не должны истолковываться как ограничивающие объем изобретения. Соединения по изобретению, полученные в описанных ниже примерах, приведены в таблицах 1-2 в конце описания.
Пример 1. 4-Фтор-1-йод-3-нитробензол (1в): Суспензию 4-фтор-3-нитро- анилина (100 г; 0,64 моль) в концентрированной соляной кислоте (500 мл) охлаждают до -20oC. К ней при перемешивании добавляют раствор нитрита натрия (48,6 г; 0,7 моль) в 100 мл воды, поддерживая температуру ниже -15oC. По окончании добавления смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре от -20oC до -15oC. К полученному раствору добавляют раствор йодида калия (132,8 г; 0,8 моль) в 260 мл воды с такой скоростью, чтобы температура смеси поддерживалась ниже 0oC. Смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение азота. Добавляют водный сульфит натрия (200 мл; 1 М) и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт дважды промывают охлажденным во льду 1 М водным гидроксидом натрия и дважды солевым раствором. В заключение экстракт высушивают над сульфатом магния, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:9). Соединение 1в выделяют в виде масла, которое кристаллизуется в холодильнике. Выход: 132,6 г (78%).
Пример 2. 3-(5-Пиримидил)анилин (2б): Суспензию, содержащую 5-бром-пиримидин (15 г; 94,3 ммоль), гемисульфат 3-аминофенилбороновой кислоты (19,3 г; 104 ммоль), бикарбонат натрия (39,6 г; 472 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (O) (1 г) в смеси воды (75 мл) и диметоксиэтана (150 мл), нагревают в течение ночи при 80oC с продувкой азотом. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая соединение 2б (15 г; 93%). Т.пл. 164- 165oC.
3-(2-Тиазолил)анилин (2у) получали аналогичным образом из 2- бромтиазола. Продукт очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 25%. Т.пл. 43-49oC.
Пример 3. 3-(1-Имидазолил)анилин (2г): Смесь 1-йод-3-нитробензола (90 г; 0,36 моль), имидазола (54 г; 0,79 моль), карбоната калия (54 г; 0,39 моль) и тонкоизмельченного порошка меди (1 г) нагревают до 200oC. Расплав перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов. Водяные пары, выделяющиеся в ходе реакции, улавливают с помощью молекулярных сит, помещенных между реакционным сосудом и холодильником. По окончании реакции смесь охлаждают до 100oC и к ней добавляют воду. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, а неочищенный продукт отфильтровывают и высушивают. Перекристаллизация из толуола (200 - 250 мл) позволяет получить чистый 3-(1-имидазолил)нитробензол (54,2 г; 79%). Т.пл. 101-102oC.
К 3-(1-имидазолил) нитробензолу (51,6 г; 0,27 моль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляют палладиевый катализатор (5 г 5%-ного Pd на активированном угле) и смесь гидрируют под давлением (Pначальное: 4 бар) до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Смесь фильтруют через броунмиллерит и фильтрат упаривают досуха, получая соединение 2г в виде масла светло-коричневой окраски. Выход: 40,4 г (93%).
N-Ацетил-3-(1-имидазолил) анилин(2д): Соединение 2г (5,88 г; 37 ммоль) перемешивают без термостатирования в уксусном ангидриде (30 мл) в течение 1 часа. Смесь выливают в ледяную воду и подщелачивают, добавляя водный гидроксид натрия (12 М). Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая соединение 2д (6,34 г; 85%). Т.пл. 181-183oC.
Пример 4. 3-(2-Пиридил)анилин (2е): К раствору 2-(3-нитрофенил) пиридина (полученному как описано (J.Chem.Soc. 1958 р.1759)) (12,7 г; 63,5 ммоль) в абсолютном этаноле добавляют палладиевый катализатор (1,3 г 5%-ного Pd на активированном угле) и смесь гидрируют под атмосферным давлением до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Смесь фильтруют через броунмиллерит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (9:1), получая соединение 2е (9,5 г; 88 %) в виде масла светло-коричневой окраски.
5-(3-фуранил)-2-(3-карбоксифенил)аминоанилин (13с) получали аналогичным образом из соединения 12с (Пример 21). В качестве элюента на хроматографическом этапе очистки использовали этилацетат. Выход: 91%. Т.пл. 211-212oC.
Пример 5. O2-(Диметиламино)пиримидин: Раствор 2-хлорпиримидина (5 г; 43,65 ммоль) в сухом THF (тетрагидрофуране) (50 мл) насыщают газообразным диметиламином. Смесь перемешивают без термостатирования в течение 1 часа с последующим упариванием растворителя. Остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая продукт в виде масла коричневатой окраски. Выход 5,07 г (94%).
5-Бром-2 -(диметиламино)пиримидин. Полученный выше продукт (5,07 г; 41,22 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (25 мл) и к нему добавляют бром (2,15 мл; 41,95 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин без термостатирования, после чего ее выливают в ледяную воду. Смесь подщелачивают, добавляя 10 М гидроксид натрия. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 4,72 г (57 %). Т.пл. 162-164oC.
3-(2-(Диметиламино)-5-пиримидил) анилин (2з) : Смесь, содержащую 5-бром-2-(диметиламино)пиримидин (6,76 г; 33,17 ммоль), гемисульфат 3-аминофенилбороновой кислоты (7,4 г; 39,78 ммоль), карбонат калия (13,73 г; 99,49 ммоль), 1,3-пропандиол (12 мл; 166 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (O) (0,2 г) в смеси воды (30 мл) и диметоксиэтана (60 мл), нагревают в течение ночи при 80oC в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляют водой и этилацетатом и фильтруют через складчатую фильтровальную бумагу. Производят разделение слоев и водную фазу один раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растирают со смесью этилацетата и петролейного эфира (1: 1), получая соединение 2з в кристаллическом виде (5,26 г; 74%). Т.пл. 115,5-117oC.
N-Ацетил-3-(2-метилимидазол-1-ил) анилин (2к): К уксусному ангидриду (100 мл) порциями без термостатирования добавляют 3-(2- метилимидазол-1-ил)анилин (11 г; 63,6 ммоль). По окончании перемешивания в течение 1 часа смесь выливают в воду (300 мл). Полученный раствор охлаждают в ледяной бане и подщелачивают с помощью водного гидроксида натрия (12 М). Продукт отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают, получая соединение 2к (12,3 г; 97%). Т.пл. 238-240oC.
Пример 6. 1-(3-Нитрофенил) пиррол: Смесь 3-нитроанилина (15 г; 0,11 моль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (42 мл; 0,33 ммоль) и каталитических количеств pTSA в сухом толуоле (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 16 г (78%). Т.пл. 65-70oC.
3-(1 -Пирролил) анилин: К суспензии полученного выше продукта (16 г; 85,1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) добавляют палладиевый катализатор (1,5 г 5%-ного Pd на активированном угле) и смесь гидрируют (Pначальное: 4 бар) до тех пор, пока не прекратится, поглощение водорода. Смесь фильтруют через целит и растворитель удаляют упариванием. Полученный неочищенный продукт используют без очистки на следующей стадии.
N-Ацетил-3-(1 -пирролил) анилин (2л): К полученному выше продукту добавляют уксусный ангидрид (40 мл) и смесь перемешивают без термостатирования в течение ночи. Далее смесь выливают в воду. Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Перекристаллизация из смеси воды и этанола (3:2) позволяет получить чистое соединение 2л. Выход: 9,93 г (58 %). Т. пл. 134-136oC.
Пример 7. 3-(2-Аминопиримид-5-ил) анилин (2м): Смесь, содержащую 2-(ацетамино)-5-бромпиримидин (5,4 г; 25 ммоль), гемисульфат 3-аминофенилбороновой кислоты (5,58 г; 30 ммоль), карбонат калия (10,4 г; 75 ммоль), 1,3-пропандиол (9 мл; 0,13 моль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0) (0,5 г) в смеси воды (25 мл) и диметоксиэтана (50 мл), перемешивают с продувкой азотом в течение ночи при 80oC. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Продукт (деацетилированный в ходе реакции) отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая соединение 2м (4,19 г; 90%). Т.пл. 171-172oC.
Пример 8. N-Ацетил-N-(3-(1-имидазолил) фенил)-2-нитро-4- йоданилин (6в): Раствор соединения 2д из Примера 3 (30 г; 0,15 моль) в сухом DMF (200 мл) охлаждают в атмосфере азота до 0oC. К раствору порциями добавляют гидрид натрия (7,2 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле). По окончании выделения водорода к смеси добавляют раствор соединения 1в из Примера 1 (52 г; 0,19 моль) в 50 мл DMF. Смесь перемешивают при 120oC в течение 5 часов и оставляют на ночь без термостатирования. Реакционную смесь выливают в четырехкратный объем воды, после чего отфильтровывают неочищенный продукт. Очистка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (3: 17) позволяет получить чистое соединение 6в в виде масла (17 г; 25%).
Пример 9. N-(3-(2-Метил-1-имидазолил)фенил)-2-нитро-4-йоданилин (6к): К раствору соединения 2к из Примера 5 (2 г; 9,3 ммоль) в сухом N-метил-2-пирролидоне (20 мл) при 0oC в атмосфере азота порциями добавляют гидрид натрия (0,37 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение 1 часа, последние 30 мин - при комнатной температуре. К смеси добавляют соединение 1в из Примера 1 (2,67 г; 10 ммоль), температуру повышают до 40-50oC и смесь выдерживают при этой температуре в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в воду (100 мл) и производят экстракцию дихлорметаном. Органическую фазу экстрагируют 4 М соляной кислотой. Кислотный экстракт охлаждают во льду, подщелачивают, добавляя гидроксид натрия (12 М) и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток экстрагируют смесью дихлорметана и диэтилового эфира (1:1). Данный экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в диметоксиэтане (60 мл). Добавляют водный гидроксид натрия (28 мл; 1 М) и смесь перемешивают в течение ночи без термостатирования. Далее смесь выливают в воду (200 мл) и к ней при перемешивании добавляют небольшой объем этанола. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая соединение 6к (2 г, 51%). Т.пл. 135-136oC.
N-(3-(1 -Пирролил)фенил)-2-нитро-4-нитроанилин (6л) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 2л (Пример 6). Выход: 30%. Т.пл. 116-118oC.
Пример 10. Гидрофторид N-(3-(2-(диметиламино)пиримид-5-ил) фенил-2-нитро-4-йоданилина (6з): Смесь соединений 1в из Примера 1 (3 г; 11,2 ммоль) и 2з из Примера 5 (2,4 г; 11,2 ммоль) в сухом Nметил-2-пирролидоне (10 мл) перемешивают в атмосфере азота в течение 6 часов при температуре 120-135oC. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. К полученной суспензии добавляют воду. Продукт отфильтровывают, высушивают и промывают этилацетатом, что позволяет получить соединение 6з (3,46 г; 64%). Т.пл. 202-203oC.
Гидрофторид N-(3-(2-аминопиримид-5-ил) фенил)-2-нитро- 4-йоданилина (6м) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 2м (Пример 7). Выход: 79%. Т.пл. 236-238oC.
N-(3-(1-Пиразолил)фенил)-4-йод-2-нитроанилин (6н) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 2н (Пример 16). Основание выделяли путем обработки водным карбонатом натрия. Выход: 23%. Т.пл. 165-166oC.
N-(3-(2-Метилтиазол-4-ил)фенил)-4-йод-2- нитроанилин (6о) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 20 (Пример 17). Выход: 32%. Т.пл. 137-138oC.
N-(3-(5-Пиримидил) фенил)-4-йод-2-нитроанилин (6б) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 2б (Пример 2). Выход: 79%. Т.пл. 214-217oC.
N-(3-(2-Пиридил)фенил)-4-йод-2-нитроанилин (6е) получали аналогичным образом из соединений 1в (Пример 1) и 2е (Пример 4). Выход: 40%. Т.пл. 195-196oC.
Пример 11. N-(3-(1-Имидазолил)фенил)-4-(3-фуранил)-2-нитроанилин (7в) : Смесь, содержащую соединение 6в из Примера 8 (17 г, 38 ммоль), 3-фуранилбороновую кислоту (5,6 г; 50 ммоль), 1,3-пропандиол (14 мл; 0,17 моль), карбонат калия (15,7 г; 0,11 моль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (O) (0,5 г) в смеси воды (60 мл) и диметоксиэтана (120 мл), кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения смесь выливают в воду (800 мл) и перемешивают при 0oC до тех пор, пока не закончится выпадение маслообразных кристаллов. Неочищенный продукт (смесь ацетилированного и деацетилированного продукта) отфильтровывают и растворяют в диметоксиэтане (200 мл). Добавляют водный гидроксид натрия (114 мл, 1 М) и смесь перемешивают без термостатирования в течение ночи. Смесь выливают в воду (500 мл) и продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 13,1 г (100 %). Т.пл. 129-131oC.
N-(3-(1-Имидазолил)фенил)-4-(2-фуранил)-2-нитроанилин (7п) получали аналогичным образом из соединения 6в (Пример 8) и 2-фуранилбороновой кислоты. Выход: 77%. Т.пл. 147-149oC.
Пример 12. N-(3-(2-Метилимидазол-1-ил)фенил)-4-(3-фуранил)-2- нитроанилин (7к): Смесь, содержащую соединение 6к из Примера 9 (1 г; 2,38 ммоль), 3-фуранилбороновую кислоту (0,4 г; 3,57 ммоль), карбонат калия (1 г; 7,25 ммоль), 1,3-пропандиол (0,9 мл; 11,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (O) (50 мг) в смеси диметоксиэтана (7 мл) и воды (3,5 мл), кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 часов. После охлаждения смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этанола и этилацетата (1:4). Выход: 0,8 г (93%). Продукт был выделен в виде масла.
N-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-4-(3 - фуранил)-2-нитроанилин (7з) получали аналогичным образом из соединения 6з (Пример 10) с 87%-ным выходом. Т.пл. 181-182oC.
N-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-4-(2-фуранил) -2-нитроанилин (7н) получали аналогичным образом из соединения 6з (Пример 10) и 2-фуранилбороновой кислоты с 89%-ным выходом. Т. пл. 160-161oC.
N-(3-(1 -Пирролил)фенил)-4-(3 -фуранил)-2-нитроанилин (7л) получали аналогичным образом из соединения 6л (Пример 9) и 3-фуранилбороновой кислоты. Выход: 86%. Т.пл. 129-131oC.
N-(3-(1-Пирролил)фенил)-4-(2-фуранил)-2-нитроанилин (7о) получали аналогичным образом из соединения 6л (Пример 9) и 2-фуранилбороновой кислоты. Выход: 83%. Выделено в виде масла коричневато-красной окраски.
N-(3-(2-Аминопиримид-5-ил)фенил)-4-(3-фуранил)-2- нитроанилин (7м) получали аналогичным образом из соединения 6м (Пример 10) и 3-фуранилбороновой кислоты с количественным выходом. Т.пл. 185-186oC.
N-(3-(2-Аминопиримид-5-ил) фенил)-4-(2-фуpaнил)-2- нитроанилин (7р) получали аналогичным образом из соединения 6м (Пример 10) и 2-фуранилбороновой кислоты с количественным выходом. Т.пл. 178-180oC.
1-(3-(5-Пиримидил) фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9б) получали аналогичным образом из соединения 116 (Пример 15) и 3-фуранилбороновой кислоты. На стадии хроматографической очистки в качестве элюента использовали смесь дихлорметана и метанола (19:1). Выход: 48%. Т.пл. 216-218oC.
1-(3-(2-Метилтиазол-4-ил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9о) получали аналогичным образом из соединения 11о (Пример 15) и 3-фуранилбороновой кислоты. На стадии хроматографической очистки в качестве элюента использовали смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 73%. Т.пл. 136-138oC.
1-(3-(1-Пиразолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9н) получали аналогичным образом из соединения 11н (Пример 15) и 3-фуранилбороновой кислоты. Выход: 64%. Т.пл. 170-173oC.
1-(3-(2-Пиридил)фенил)-5-(2-фуранил)бензимидазол (9е) получали аналогичным образом из соединения 11е (Пример 15) и 2-фуранилбороновой кислоты. Неочищенный продукт очищали посредством обработки этанольного раствора активированным углем. Выход: 42%. Т.пл. 135-136oC.
1-(3-(3-Фуранил)фенил)-5-(3-фуранил) бензимидазол (9с) получали аналогичным образом из соединения 14с (Пример 15). Выход: приблизительно 15%. Т. пл. 149-150oC.
N-(2-(1-Имидазолил) пиридин-6-ил)-4-(3-фуранил)-2- нитроанилин (16в) получали аналогичным образом из соединения 16а (Пример 25). Хроматографическую очистку не проводили. Продукт кристаллизуется с количественным выходом в результате добавления воды. Т.пл. 173-174oC.
Пример 13. N-(3-(1-Имидазолил)фенил)-2-амино-4-(3-фуранил)анилин (8в) К раствору соединения 7в из Примера 11 (13 г; 37,6 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют хлорид аммония (6,03 r; 113 ммоль) и сульфид натрия нонагидрат (27,05 г; 113 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения смесь выливают в 700 мл воды. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе, получая соединение 8в (8,7 г; 73%). Т.пл. 188-189oC.
N-(3-(2-Метилимидазол-1-ил)фенил)-2-амино-4-(3-фуранил)- анилин (8к) получали аналогичным образом из соединения 7к (Пример 12) с количественным выходом. Т.пл. 98-99oC.
N-(3-(1-Пирролил)фенил)-2-амино-4-(3-фуранил)анилин (8л) получали аналогичным образом из соединения 7л (Пример 12). Выход: 80%. Т.пл. 194-195oC.
N-(3-(1-Имидазолил)фенил)-2-амино-4-(2-фуранил)анилин (8п) получали аналогичным образом из соединения 7п (Пример 11). Выход: 94%. Т.пл. 191-194oC.
N-(3-(1-Пирролил)фенил)-2-амино-4-(2-фуранил)анилин (8о) получали аналогичным образом из соединения 7о (Пример 12). Выход: 77%. Т.пл. 163-164oC.
N-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-2-амино-4-(3- фуранил)анилин (8з) получали аналогичным образом из соединения 7з (Пример 12). Соединение выделено в виде масла.
N-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-2-амино-4-(2- фуранил)анилин (8н) получали аналогичным образом из соединения 7н (Пример 12). Соединение выделено в виде масла.
N-(3-(1-Пиразолил)фенил)-2-амино-4-йоданилин (10н) получали аналогичным образом из соединения 6н (Пример 10). Выход: 75%. Т.пл. 134-135oC.
N-(3-(5-Пиримидил)фенил)-2-амино-4-йоданилин (10б) получали аналогичным образом из соединения 6б (Пример 10). Выход: 82%. Т.пл. 166-169oC.
N-(3-(2-Пиридил)фенил)-2-амино-4-йоданилин (10е) получали аналогичным образом из соединения 6е (Пример 10). Продукт непосредственно использовали на следующей стадии. См. Пример 15.
N-(3-(2-Метилтиазол-4-ил)фенил)-2-амино-4-йоданилин (10о) получали аналогичным образом, из соединения 6о (Пример 10). Выход: 73%. Т.пл. 151-152oC.
N-(3-Бромфенил)-2-амино-4-(3-фуранил) анилин в смеси с N (3-йодфенил)-2-амино-4-(3-фуранил)анилином (13с) получали аналогичным образом из соединения 12с (Пример 20). Смесь продуктов была выделена в виде масла. Выход: приблизительно 76%.
N-(3-(2-Тиазолил)фенил)-2-амино-4-нитроанилин (20ф) получали аналогичным образом из соединения 19ф (Пример 27). Выход: 96%. Т.пл. 146-159oC.
Пример 14. N-(3-(2-Аминопиримид-5-ил)фенил)-2-амино-4-(2-фуранил) -анилин (8м).
К суспензии соединения 7р из Примера 12 (0,87 г; 2,33 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 0,1 г палладиевого катализатора (5%-ного Pd на активированном угле) и смесь гидрируют при атмосферном давлении до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют через броунмиллерит, который последовательно промывают этанолом и DMF. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с водой. Продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают воздушной сушке, получая соединение 8м (0,5 г; 63 %). Т.пл. 211-212oC.
N-(3-(2-Аминопиримид-5-ил)фенил)-2-амино-4-(3-фуранил) -анилин (8р): Соединение 7м (Пример 12) гидрируют так же, как описано выше, получая соединение 8р (43 %). Т.пл. 208-209oC.
Пример 15. 1-(3-(1-Имидазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9в) : Раствор соединения 8в из Примера 13 (8,7 г; 27,5 ммоль) в муравьиной кислоте (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь выливают в воду (500 мл) и подщелачивают, добавляя водный гидроксид натрия (12 М). Неочищенный продукт отфильтровывают, промывают водой и подвергают воздушной сушке. Раствор данного неочищенного продукта в смеси этанола (200 мл) и дихлорметана (400 мл) обрабатывают активированным углем при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Смесь фильтруют через броунмиллерит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до начала выпадения осадка. Осаждение завершают, охлаждая смесь в ледяной бане. Продукт отфильтровывают и высушивают. Выход: 7,5 г (84%). Т.пл. 203-204oC.
1-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-5-(3- фуранил)-бензимидазол (9з) получали аналогичным образом из соединения 8з (Пример 13). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и ацетона (9:1). Выход: 32 % (из 7з). Т.пл. 183-184oC.
1-(3-(2-Метилимидазол-1-ил)фенил)-5-(3-фуранил) бензимидазол (9к) получали аналогичным образом из соединения 8к (Пример 13). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9:1). Выход: 71%. Т.пл. 105-107oC.
1-(3-(1-Пирролил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9л) получали аналогичным образом из соединения 8л (Пример 13). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 42%. Т.пл. 144-145oC.
1-(3-(2-Аминопиримид-5-ил)фенил)-5-(2- фуранил)бензимидазол (9м) получали аналогичным образом из соединения 8м (Пример 14). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9:1). Выход: 11%. Т.пл. 220-222oC.
1-(3-(2-(Диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-5-(2-фуранил) -бензимидазол (9н) получали аналогичным образом из соединения 8н (Пример 13). Очистку осуществляли колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 42% (начиная с соединения 7н). Т.пл. 170-172oC.
1-(3-(1-Пирролил)фенил)-5-(2-фуранил) бензимидазол (9о) получали аналогичным образом из соединения 8о (Пример 13) и очищали так же, как описано для соединения 9н. Выход: 53%. Т.пл. 137-139oC.
1-(3-(1-Имидазолил)фенил)-5-(2-фуранил) бензимидазол (9п) получали аналогичным образом из соединения 8п (Пример 13) и очищали так же, как описано для соединения 9в. Выход: 46%. Т.пл. 175-177oC.
1-(3-(2-Аминопиримид-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил) бензимидазол (9р) получали аналогичным образом из соединения 8р (Пример 14) и очищали так же, как описано для соединения 9м. Выход: 5%. Т.пл. 222-223oC.
1-(3 -(5 -Пиримидил) фенил)-5-йодбензимидазол (11б) получали аналогичным образом из соединения 10б (Пример 13). Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки. Выход: 91%. Т.пл. 197-199oC.
1-(3-(2-Метилтиазол-4-ил)фенил)-5-йодбензимидазол (11о) получали аналогичным образом из соединения 10о (Пример 13). Выход: 98%. Т.пл. 163-164oC.
1-(3-(1-Пиразолил)фенил)-5-йодбензимидазол (11н) получали аналогичным образом из соединения 10н (Пример 13). Выход: 86%. Т. пл. 209-211oC.
1-(3-(2-Пиридил)фенил)-5-йодбензимидазол (11e) получали аналогичным образом из соединения 10е (Пример 13). Выход: 53% (начиная с соединения 6f). Т.пл. 157-158oC.
1-(3-Бромфенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол в смеси с 1-(3- йодфенил)-5-(3-фуранил)бензимидазолом (14с) получали аналогичным образом из соединения 13с (Пример 13). Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки (Пример 12). Выход: 47%.
1-(4-(1-Имидазолил)пиримид-6-ил)-5-(3-фуранил) бензимидазол (18б) получали аналогичным образом из соединения 17б (Пример 26). Выход: 27% (из 16б). Т.пл. 294-296oC.
1-(2-(1-Имидазолил)пиридин-6-ил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (18в) получали аналогичным образом из соединения 17в (Пример 26). Продукт выделяли экстракцией и кристаллизацией из этилацетата. Выход: 29%. Т.пл. 170-173oC.
1-(3-(2-Тиазолил)фенил)-5-нитробензимидазол (21ф) получали аналогичным образом из соединения 20ф (Пример 13) с количественным выходом. Т.пл. 251-260oC.
Пример 16. 1-(3-Нитрофенил)пиразол. Смесь 1-йод-3-нитробензола (18,7 г; 75 ммоль), пиразола (7,66 г; 113 ммоль), карбоната калия (11,2 г; 81 ммоль) и каталитических количеств йодида меди и медной бронзы в сухом N-метил-2-пирролидоне (50 мл) нагревают до 180oC в течение 4,5 часов. После охлаждения смесь фильтруют через броунмиллерит. Фильтрат выливают в ледяную воду (700 мл) и продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 13,57 г. Выход: 96%. Т.пл. 85-87oC.
3-(1-Пиразолил)анилин (2н): Суспензию 3-(1-пиразолил)-1- нитробензола (5,5 г; 34,6 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (50 мл) нагревают до температуры дефлегмации. К суспензии порциями добавляют хлорид двухвалентного олова дигидрат (24,2 г; 0,11 моль) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение получаса. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в 200 мл воды. Полученный раствор охлаждают в ледяной бане, подщелачивают, добавляя 12 М водный гидроксид натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая продукт в виде масла коричневатой окраски. Выход: 3,9 г (71%).
1-(3-(2-Тиазолил)фенил)-5-аминобензимидазол (22ф) получали аналогичным образом из соединения 21ф (Пример 15). Соединение было выделено в виде масла. Выход: 65%.
Пример 17. 3-(2-Метилтиазол-4-ил) анилин (2о): Смесь 2-бром-3'- нитроацетофенона (5 г; 20,5 ммоль) и тиоацетамида (1,4 г; 18,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 2-метил-4- (3-нитрофенил)тиазол (3,47 г; 85%). Т.пл. 87-88oC. Данный продукт гидрируют так же, как описано в Примере 4, получая соединение 2о с количественным выходом. Т.пл. 80-81oC.
Пример 18. N-Ацетил-4-6ром-2-нитроанилин (1г): Раствор 4-бромацетанилида (20 г; 93,4 ммоль) в метансульфоновой кислоте охлаждают до 10oC. К раствору добавляют концентрированную азотную кислоту (12,6 мл) и смесь перемешивают при 40oC в течение 2 часов. Смесь выливают в ледяную воду. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 23,59 г (97%). Т.пл. 99-100oC.
4-Бром-2-нитроанилин (1e): Смесь соединения 1г (3,5 г; 13,5 ммоль), диметоксиэтана (100 мл) и водного гидроксида натрия (50 мл; 1 М) нагревают до 80oC в течение 1 часа. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 2,77 г (94%). Т.пл. 109-110oC.
Пример 19. N-Ацетил-4-(3-фуранил)-2-нитроанилин (1д): Смесь соединения 1г из Примера 18 (8,5 г; 32,8 ммоль), 3- фуранилбороновой кислоты (3,67 г; 32,8 ммоль), бикарбоната натрия (13,8 г; 0,16 моль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (O) (0,5 г) в смеси воды (40 мл) и диметоксиэтана (80 мл) нагревают в течение ночи до 80oC с продувкой азотом. После охлаждения смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. (*). Остаток растворяют в 40 мл диметоксиэтана. Добавляют водный гидроксид натрия (78 мл, 1 М) и смесь перемешивают без термостатирования в течение ночи. Смесь выливают в воду и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая соединение 1д (5,09 г; 76%). Т.пл. 152-154oC.
1-(3-(2-Тиазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (9ф) получали аналогичным образом из соединения 23ф (Пример 28) до этапа (*). Остаток элюировали через силикагель с помощью смеси этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 9%. Т.пл. 102-105oC.
Пример 20. N-(3-Бромфенил)-4-(3-фуранил)-2-нитроанилин в смеси с N(3-йодфенил)-4-(3-фуранил)-2-нитроанилином (12с): Смесь 1-бром -3- йодбензола (2,65 мл; 20,8 ммоль), соединения 1д из Примера 19 (4 г; 19,6 ммоль), карбоната калия (2,93 г; 21,2 ммоль) и каталитических количеств медной бронзы в сухом N-метил-2- пирролидоне нагревают до 180oC в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в воду. Добавляют этилацетат и смесь фильтруют через броунмиллерит. Разделяют фазы и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:9). Смесь продуктов (12с) выделяют в виде масла красного цвета (1,44 г), которое используют непосредственно на следующем этапе (см. Пример 13).
Пример 21. N-(3-Карбоксифенил)-4-(3-фуранил)-2-нитроанилин (12т): Смесь соединения 1д из Примера 19 (5 г; 24,5 ммоль), 3-йодбензойной кислоты (6,69 г; 27 ммоль), карбоната калия (3,79 г; 27,5 ммоль) и каталитических количеств медной бронзы в 30 мл N-метил-2- пирролидона нагревают до температуры 180oC в течение ночи. После охлаждения добавляют воду и смесь дважды промывают этилацетатом. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают маслообразный осадок. Осадок экстрагируют этилацетатом и экстракт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход: 2,56 г (32 %). Т.пл. 203- 205oC.
Пример 22. 1-(3-Карбоксифенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол (14т): К соединению 13т из Примера 4 (2,4 г; 8,16 ммоль) добавляют муравьиную кислоту (25 мл) и смесь перемешивают при 80oC в течение 1,5 часа. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получая соединение 14т (0,89 г; 40 %). Т.пл. 272-274oC.
1-(3-(3-(2-Пиридил)оксадиазол-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил) -бензимидазол (9т): Раствор соединения 14т (0,43 г; 1,41 ммоль) в сухом THF (10 мл) нагревают в атмосфере азота до дефлегмации. Добавляют карбонилдиимидазол (0,4 г; 2,48 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 3 часов. Добавляют 2-(оксимимидо)пиридин (0,48 г; 3,54 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляют упариванием и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в толуоле (15 мл), добавляют каталитические количества pTSA и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира (1:1). Выход соединения 9т: 0,16 г (28%). Т.пл. 183-186oC.
1-(3-(3-Циклопропилоксадиазол-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил) -бензимидазол (9д) получали аналогичным образом из соединения 14т и циклопропилоксимимида. Выход: 19%. Т.пл. 144-146oC.
Пример 23. 2-Хлор-6-(1-имидазолил) пиридин (15а): Смесь 2,6-дихлорпиридина (5 г; 33,78 ммоль), имидазола (2,3 г; 33,78 ммоль) и карбоната калия (4,66 г; 33,78 ммоль) в DMF (50 мл) нагревают до 85oC в течение ночи. Охлажденную смесь выливают в ледяную волу и непрореагировавший исходный материал отфильтровывают. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и один раз экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подщелачивают, добавляя водный гидроксид натрия (10 М) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт высушивают над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и элюируют через силикагель с помощью смеси этилацетата и метанола (9:1). Упаривание растворителя дает соединение 15а. Выход: 2,37 г (39%). Т.пл. 71-73oC.
Пример 24. 4-Хлор-6-(1-имидазолил)пиримидин (15б): Смесь 4,6-дихлорпиримидина (5 г; 33,56 ммоль), имидазола (2,28 г; 33,56 ммоль) и карбоната калия (4,63 г; 33,56 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют четырьмя объемами воды и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт концентрируют при пониженном давлении и элюируют через силикагель с помощью смеси этилацетата и метанола (9: 1). Упаривание растворителя и растирание остатка в смеси диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1) дает соединение 15б (4,07 г; 67%). Т.пл. 198-200oC.
Пример 25. N-(2-(1-Имидазолил)пиридин-6-ил)-4-бром-2-нитроанилин (16а): К раствору соединения 1е из Примера 18 (2,7 г; 12,5 ммоль) в сухом DMF (25 мл) добавляют гидрид натрия (0,5 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют соединение 15а (Пример 23) (2,25 г; 12,5 ммоль) и смесь нагревают при 100oC в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, высушивают и перерастворяют в этилацетате. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенные растворы продукта концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9: 1). Упаривание растворителя и растирание остатка в смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (1:1) позволяет получить соединение 16а (0,93 г; 21%). Т.пл. 194-195oC.
N-(4-(1-Имидазолил)пиримид-6-ил)-4-(3-фуранил)-2-нитроанилин (16б) получали аналогичным образом из соединения 15б (Пример 24) и соединения 1д (Пример 19). В качестве элюента на хроматографическом этапе очистки использовали этилацетат. Выход: 23%. Т.пл. 198-200oC.
Пример 26. N-(4-(1-Имидазолил)пиримид-6-ил)-2-амино-4-(3-фуранил) анилин (17б): Суспензию соединения 16б (Пример 25) (0,38 г; 1,1 ммоль) в смеси этанола и дихлорметана гидрируют без термостатирования, используя в качестве катализатора никель Ренея (50%-ную взвесь в воде). По окончании поглощения водорода смесь фильтруют через броунмиллерит и фильтрат упаривают, получая соединение 17б в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.
N-(2-(1-Имидазолил)пирид-6-ил)-2-амино-4-(3-фуранил) анилин (17в): К суспензии соединения 16в из Примера 12 (0,9 г; 2,6 ммоль) в 50 мл смеси этанола и дихлорметана (4:1) добавляют Pd-катализатор (0,15 г 5%-ного на активированном угле) и гидрируют без термостатирования до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют через броунмиллерит и фильтрат упаривают, получая соединение 17в в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 27. N-(3-(2-Тиазолил)фенил)-2,4-динитроанилин (19ф): Смесь 2,4-динитрофторбензола (1,14 мл; 9,1 ммоль), соединения 2ф из Примера 2 (1,6 г; 9,1 ммоль) и карбоната натрия (1,51 г; 10,9 ммоль) в сухом N-метил-2-пирролидоне (10 мл) нагревают до 80oC в течение 2 часов. Охлажденную смесь выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 3,05 г (98%). Т.пл. 197-203oC.
Пример 28. 1-(3-(2-Тиазолил)фенил)-5-йодбензимидазол (23ф): Суспензию соединения 22ф из Примера 16 (0,85 г; 2,91 ммоль) в соляной кислоте охлаждают до -5oC. К ней по каплям добавляют раствор нитрита натрия (0,22 г; 3,2 ммоль) в 3 мл воды, поддерживая температуру ниже 0oC. По окончании добавления смесь перемешивают при температуре от -5oC до 0oC в течение 20 минут. Добавляют раствор йодида калия (0,6 г; 3,64 ммоль) в 3 мл воды и смесь перемешивают без термостатирования в течение ночи. К реакционной смеси добавляют водный сульфит натрия до тех пор, пока не исчезнет йодная окраска. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным карбонатом натрия, высушивают над сульфатом натрия и фильтруют через силикагель. Фильтрат упаривают досуха, получая соединение 23ф. Выход: 23%. Плавится с разложением, начиная со 175oC.
Пример 29. N-(3-Йодфенил)-4-циано-2-нитроанилин (29): К раствору 4-хлор-3-нитробензонитрила (1,82 г; 10 ммоль) в сухом DMF (25 мл) добавляют триэтиламин (1,54 мл; 11 ммоль) и 3-йоданилин (1,2 мл; 10 ммоль) и смесь нагревают до 80-100oC в течение ночи. После охлаждения смесь выливают в четырехкратный объем ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Данный неочищенный продукт промывают теплым этанолом, получая 2,1 г (58%) поименованного в заголовке соединения. Т. пл. 211-212oC.
Пример 30. 2-Амино-(N-(3-йодфенил))-4-цианоанилин (30): К суспензии соединения (29) (2,1 г; 5,75 ммоль)в метаноле (50 мл) добавляют хлорид аммония (0,92 г; 17,25 ммоль) и сульфид натрия нонагидрат (4,14 г; 17,25 ммоль) и смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 1,5 часов. После охлаждения смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 1,8 г (93%) поименованного в заголовке соединения. Т. пл. 170-172oC.
Пример 31. 5-Циано-1-(3-йодфенил)бензимидазол (31): Суспензию соединения (30) (1,8 г; 5,36 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) нагревают до 80-100oC в течение 1,5 часов. Реакционную смесь в горячем состоянии фильтруют через хлопковую подложку в ледяную воду (100 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Неочищенный продукт растворяют в дихлорметане и, добавляя петролейный эфир, добиваются выпадения его в осадок. Продукт отфильтровывают и высушивают. Выход поименованного в заголовке соединения: 1,38 г (75%). Т.пл. 177-179oC.
Пример 32. 5-Циaнo-1-(3-(3-пиpидил)фeнил)бeнзимидaзoл (32а): Смесь, содержащую соединение (31) (4 г; 11,6 ммоль), диэтил-3- пиридилборан (2,04 г; 13,9 ммоль), карбонат калия (4,8 г; 34,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (O) (0,2 г) в смеси воды (20 мл) и диметоксиэтана, перемешивают при температуре 80oC в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения полученную суспензию выливают в воду и неочищенный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Очистку осуществляют колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (9: 1). Выход поименованного в заголовке соединения: 2,46 г (72%). Т.пл. 191-193oC.
5 -Циано-1-(3-(1-имидазолил)фенил) бензимидазол (32б) получали аналогичным образом.
Пример 33. 2-Трибутилстаннил(тиазол) (33): К раствору тиазола (0,71 мл; 10 ммоль) в сухом THF (20 мл) по каплям в атмосфере аргона при температуре -78oC добавляли 1,6 М BuLi в гексане (6,9 мл; 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78oC в течение 0,5 часа, после чего к ней по каплям добавляли Bu3SnCl (3,1 мл; 11 ммоль). По окончании перемешивания в течение 1 ч при -78oC и 1 ч при комнатной температуре смесь концентрировали, растирали с водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл х 3). Экстракт промывали рассолом, высушивали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение (33) в виде бесцветного масла. (3,7 г; колич.).
Пример 34. 5-Ацетил-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол (34): К раствору соединения (33) (3,6 г; 9,7 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере аргона добавляли 5-ацетил-1-(3-бромфенил)бензимидазол (1,5 г; 4,8 ммоль) и (PPh3)2PdCl2 (340 мг; 0,48 ммоль). Реакционную смесь в запаянном сосуде емкостью 50 мл перемешивали при температуре 80oC в течение 24 ч. После охлаждения смесь концентрировали, растирали с водой (100 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (200 мл х 3). Экстракт промывали рассолом, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали эфиром, что позволяло получить соединение (34) в кристаллическом виде (1,5 г; 89%).
5-Ацетил-1-(3-бромфенил)бензимидазол получали следующим образом:
4-Ацетил-2-нитроанилин: К смеси воды и концентрированной серной кислоты, 150 мл (1: 2), добавляли N-(4-ацетил-2-нитрофенил) ацетамид (26,5 г; 11,94 ммоль). По истечении 15 минут смесь выливали в воду. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали.
N-(3-бромфенил)-4-ацетил-2-нитроанилин: Смесь 4-ацетил-2- нитроанилина (3,41 г; 18,94 ммоль), 1,3-дибромбензола (4,6 мл; 38,06 ммоль), карбоната калия (2,62 г; 19 ммоль) и каталитических количеств медной бронзы нагревают до 180oC с продувкой азотом с перемешиванием в течение 2 дней. После охлаждения твердый реакционный осадок экстрагируют смесью дихлорметана и метанола (9: 1). Экстракт концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Данный экстракт концентрируют при пониженном давлении и остаток элюируют через силикагель с помощью смеси петролейного эфира и этилацетата (4: 1), что позволяет получить чистый продукт. Выход: 0,67 г (10,6%). Т.пл. 142-144oC.
5-Ацетил-1-(3-бромфенил)бензимидазол: N-(3-бромфенил)- 4-ацетил-2-нитроанилин (9,0 г; 26,63 ммоль) суспендировали в 99%-ном этаноле (100 мл). Добавляли никель Ренея и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 часов. Добавляли хлороформ, смесь фильтровали через броунмиллерит и упаривали в вакууме, получая 8,03 г масла. К полученному маслу добавляли 80 мл муравьиной кислоты и смесь нагревали при 80oC в течение 1,5 часов. Избыток муравьиной кислоты удаляли в вакууме. Остаток перемешивали в воде и подщелачивали водным гидроксидом натрия. Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали.
Пример 35. 5-Циано-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол (35): 5-циано-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол синтезировали так же, как описано в Примере 34, используя соединение (31) (2,0 г; 5,9 ммоль) вместо 5-ацетил-1-(3-бромфенил)бензимидазола, (PPh3)2PdCl2 (100 мг; 0,14 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)тиазол (3,6 г; 9,7 ммоль). В результате реакции получали 5-циано-1-(3-(2- тиазолил)фенил)бензимидазол (1,5 г; 86%).
Пример 36. 4-(3-Нитрофенил) пиримидин (36): Смесь 4-фенилпиримидина (10 г; 64 ммоль) и конц. H2SO4 (33 мл) добавляли при температуре 0oC к смеси конц. H2SO4 (22 мл) и конц. HNO3 (16 мл). Полученную смесь перемешивали при 0oC в течение 2 ч, выливали в дробленый лед и экстрагировали CH2Cl2 Экстракт промывали 5%-ным водным раствором NaHCO3, высушивали на MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с изопропанолом, осадок отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении, получая соединение (36) (6,4 г; 50 %).
Пример 37. 4-(3-Аминофенил)пиримидин (37): К суспензии соединения (36) (6,3 г; 31 ммоль) в смеси MeOH (60 мл) и THF (30 мл) добавляли 5%-ный палладий на активированном угле (300 мг) и смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (3:1), и получали соединение (37) (5,1 г; 96%).
Пример 38. N-(3-(4-Пиримидил)фенил)-4-циано-2-нитроанилин (38): К смеси соединения (37) (5,5 г; 30 ммоль) и 4-хлор-3- нитробензнитрила (5,1 г; 30 ммоль) в THF (120 мл) добавляли гидрид натрия (2,3 г; 50%-ная суспензия в минеральном масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней, смесь выливали в воду и экстрагировали CH2Cl2. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая соединение (38) в кристаллическом состоянии (9,2 г; 96%).
Пример 39. N-(3-(4-Пиримидил)фенил)-4-циано-2-аминоанилин (39): синтезировали так же, как описано в Примере 37, используя соединение (38) (9,2 г; 29 ммоль) вместо 4-(3-нитрофенил)пиримидина и 600 г катализатора. В результате реакции получали соединение (39) (8,3 г; колич.).
Пример 40. 5-Циано-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазол (40): Смесь соединения (39) (3,0 г; 10 ммоль) и HCO2H (20 мл) перемешивали при температуре 110oC в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 5%-ным водным NaHCO3 CH2Cl2. Органическую фазу высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли упариванием. Остаток растирали с этилацетатом, получая соединение (40) в кристаллическом состоянии (2,6 г; 85%).
Пример 41. 5-Формил-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазол (41а): К раствору соединения (40) (3,9 г) в смеси HCO2H (48 мл) и воды (18 мл) добавляли никель Ренея (2,2 г). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100oC в течение 0,5 часа. После охлаждения смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и распределяли между 1 М раствором NaHCO3 и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение (41а) (2,7 г; 69%).
5-Формил-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол (41б) получали аналогичным образом из соединения (35);
5-Формил-1-(3-(1-имидазолил)фенил)бензимидазол (41в) получали аналогичным образом из соединения (32б);
5-Формил-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазол (41г) получали аналогичным образом из соединения (32а).
Пример 42. Оксим 5-формил-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазола (42а): К смеси этанола (100 мл), NH2OH·HCl (1,9 г; 3 экв.) и триэтиламина (1,3 мл; 1 экв. ) добавляли соединение 41а (2,7 г) и смесь перемешивали при 60oC в течение одного часа. Смесь охлаждали до 0oC, осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая соединение (42а) (2,2 г; 77 %).
Оксим 5-формил-1-(3-(2-тиазолил)фенил) бензимидазола (42б) получали аналогичным образом из соединения (41б);
Оксим 5-формил-1-(3-(1-имидазолил)фенил)бензимидазола (42в) получали аналогичным образом из соединения (41в) ;
Оксим 5-формил-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазола (42г) получали аналогичным образом из соединения (41г).
Пример 43. 5-(3-Изоксазолил)-1-(3-(4- пиримидинил)фенил)бензимидазол (43а): Смесь соединения 42а (2,1 г) и N-хлорсукцинимида (1,1 г; 1,2 экв.) в DMF (100 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре 60oC в течение 0,5 часа. К реакционной смеси, охлаждаемой во льду, добавляли винилбромид (25 мл) с последующим добавлением по каплям в течение одного часа триэтиламина (4,8 мл; 5 экв.) в 15 мл DMF. Смесь перемешивали при 0oC в течение 3 часов и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2 метанола (30:1), и получали 5-(3-изоксазолил)-1 -(3-(4- пиримидинил)фенил)бензимидазол (1,5 г; 64%). Т.пл. 214-215oC.
5-(3-Изоксазолил)-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол (43б) Т.пл. 157-158oC получали аналогичным образом из соединения (42б).
5-(3-Изоксазолил)-1-(3-(1-имидазолил)фенил) бензимидазол (43в) получали аналогичным образом из соединения (42в). Т.пл. 230-234oC.
5-(3-Изоксазолил)-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазол (43г) получали аналогичным образом из соединения (42г). Т.пл. 208-210oC.
Пример 44. 5-Ацетил-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазол (44а): 4-Фтор-3-нитроацетофенон: Концентрированную серную кислоту (200 мл) охлаждают до 5oC. Добавляют 4-фторацетофенон (20 мл; 164,76 ммоль) таким образом, чтобы температура смеси не превышала 10oC. Смесь охлаждают до 0-5oC и к ней порциями в течение 2 часов добавляют нитрат калия (25 г; 247,14 ммоль), поддерживая температуру в интервале 0-5oC. По окончании добавления смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Смесь выливают на лед (600 г) и отфильтровывают неочищенный продукт. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира (1: 9) позволяет получить 18,9 г чистого 4- фтор-3-нитроацетофенона (60%).
3-(3-Пиридил) нитробензол: К 3 бромпиридину (8,53 г; 54 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (180 мл) добавляют 3-нитрофенилбороновую кислоту (10 г; 59,95 ммоль), водный карбонат калия (90 мл; 2 М) и тетракис(трифенилфосфин) палладий (0,5 г; 0,43 ммоль). Смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и к фильтрату добавляют воду (600 мл). Осадок отфильтровывают и промывают водой. Неочищенный продукт растворяют в горячей воде (400 мл) с добавлением соляной кислоты (25 мл; 4 М). Смесь фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают в ледяной бане и чистый 3-(3-пиридил) нитробензол осаждают, добавляя 12 М NaOH. Выход 9,14 г (85%).
3-(3-Пиридил)анилин: 3-(3-пиридил) нитробензол (9,1 г; 45,5 ммоль) в этаноле (125 мл) гидрируют при атмосферном давлении в течение 1,75 часа, используя в качестве катализатора никель Ренея. Фильтрование полученного раствора через броунмиллерит с последующим упариванием растворителя дает 3-(3-пиридил)анилин с количественным выходом.
4-Ацетил-2-нитро-N-(3-(3-пиридил)фенил)анилин: Смесь 4-фтор-3-нитроацетофенона (5 г; 27,3 ммоль) и 3-(3-пиридил) анилина (4,62 г; 27,2 ммоль) в сухом 1-метил-2-пирролидоне (10 мл) перемешивают при температуре 40-50oC в течение ночи. Полученную твердую реакционную смесь суспендируют в ледяной воде (50 мл) и подщелачивают, добавляя 1 М NaHCO3. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 7,68 г 4-ацетил-2-нитро-N- (3-(3-пиридил)фенил)анилина (85%).
5-Ацетил -2-(3-(3 -пиридил)фениламино)анилин: 4-ацетил-2-нитро-N-(3-(3-пиридил)фенил)анилин (2 г; 6 ммоль) суспендируют в смеси этанола (50 мл) и дихлорметана (10 мл) и гидрируют при атмосферном давлении, используя в качестве катализатора палладий (5%-ный на активированном угле). Фильтрование полученного раствора через броунмиллерит с последующим упариванием растворителя дает масло, растирание которого со смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1: 1) позволяет получить 1,46 г чистого 5-ацетил-2-(3-(3-пиридил)фениламино)анилина (80%).
5-Ацетил-1-(3-(3-пиридил)фенил) бензимидазол: 5-ацетил -2-(3-(3-пиридил)фениламино)анилин (5 г; 16,5 ммоль) в муравьиной кислоте (50 мл) перемешивают при 90oC в течение 1,5 часа. Охлажденную реакционную смесь подщелачивают, добавляя 12 М NaOH. 5-Ацетил-1-(3-(3-пиридил)фенил) бензимидазол отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход количественный. Т.пл. 195-197oC.
Следующее соединение было получено аналогичным образом: 5 -
Ацетил-1-(3-(4-пиримидинил)фенил) бензимидазол (44б).
Пример 45. 5-(5-Изоксазолил)-1-(3-(4-пиримидинил)фенил) бензимидазол (45а) получали следующим образом:
5-(3-Диметиламино-1-оксо-2-пропен-1-ил)-1-(3-(4- пиримидинил)фенил)бензимидазол: Проводили реакцию соединения (44б) (314 мг) с DMF-диметилацеталем (1,5 мл) в атмосфере аргона в DMF (3 мл) при 120oC в течение 5 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH2Cl2 и метанола (30:1), и получали 5-(3-диметиламино-1-оксо-2-пропен-1 -ил)-1-(3-(4- пиримидинил)фенил)бензимидазол (320 мг; 87%).
5-(5-Изоксазолил)-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазол: Смесь 5-(3-диметиламино-1-оксо-2-пропен-1-ил)-1-(3-(4-пиримидинил) фенил) бензимидазола (307 мг) и NH2OH·HCl (135 мг; 2,5 экв.) в метаноле (14 мл) перемешивали при 80oC в течение 2 часов. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (CH2Cl2-метанол 40: 1 (о/о)), получая 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(4- пиримидинил)фенил)бензимидазол (226 мг; 80%).
Следующие соединения были получены аналогичным образом:
5-(5-Изоксазолил)-1-(3-(2- тиазолил)фенил)бензимидазол (45б) получали аналогичным образом из соединения (34). Т.пл. 186-188oC.
5-(5-Изоксазолил)-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазол (45в) получали аналогичным образом из соединения (44а). Т.пл. 218-219oC. Соединения, полученные в приведенных выше примерах, перечислены в последующих таблицах 1 и 2.
Формула изобретения: 1. Производное бензимидазола формулы I

и его фармацевтически приемлемая соль либо оксид, где R3 представляет собой

в котором каждый из A, B и D представляет собой CH или один либо два из A, B и D представляют собой N, а остальные являются CH;
R11 представляет собой моноциклический гетероарил, выбираемый из пиримидина, имидазола, пиррола, тиазола, оксадиазола, пиразола, пиридина, фурана, возможно замещенного низшим алкилом, амино-, пиридилом, оксадиазолилом;
один из R6 и R7 представляет собой водород, а другой представляет собой фуранил или изоксазолил.
2. Производное по п. 1, которое представляет собой 1-(3-(1-имидазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-метил-1-имидазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; или 1-(3-(5-пиримидил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; или его фармацевтически приемлемая соль или оксид.
3. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(3-(2-(диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил)-бензимидазол; 1-(3-(1-пирролил)фенил)-5(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-аминопиримид-5-ил)фенил)-5-(2-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-(диметиламино)пиримид-5-ил)фенил)-5-(2-фуранил)-бензимидазол; 1-(3-(1-пирролил)фенил)-5-(2-фуранил)бензимидазол; 1-(3(1-имидазолил)фенил)-5-(2-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-аминопиримид-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(4-(1-имидазолил)пиримидин-6-ил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(2-(1-имидазолил)пиридин-6-ил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-тиазолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-метилтиазол-4-ил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(1-пиразолил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(2-пиридил)фенил)-5-(2-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(3-фуранил)фенил)-5-(3-фуранил)бензимидазол; 1-(3-(3-(2-пиридил)оксадиазол-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил)-бензимидазол; 1-(3-(3-циклопропилоксадиазол-5-ил)фенил)-5-(3-фуранил)-бензимидазол; 5-(3-изоксазолил)-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазол; 5-(3-изоксазолил)-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол; 5-(3-изоксазолил)-1-(3-(1-имидазолил)фенил)бензимидазол; 5-(3-изоксазолил)-1-(3-пиридил)фенил)бензимидазол; 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(4-пиримидинил)фенил)бензимидазол; 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(2-тиазолил)фенил)бензимидазол; или 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(3-пиридил)фенил)бензимидазол; или его фармацевтически приемлемая соль или оксид.
4. Фармацевтический состав, обеспечивающий модуляцию ГАМКА - рецепторного комплекса центральной нервной системы живого организма, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 3 или его фармацевтически приемлемой соли или оксида вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
5. Способ модуляции ГАМКА - рецепторного комплекса центральной нервной системы организма, включающий в себя введение в указанный живой организм терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1 - 3.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что модуляция ГАМКА - рецепторного комплекса центральной нервной системы живого организма является позитивной модуляцией.
7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что модуляцию ГАМКА - рецепторного комплекса центральной нервной системы живого организма проводят при лечении состояния тревоги, расстройств сна, нарушений памяти, эпилепсии или любого другого судорожного синдрома.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что активный ингредиент вводят в форме его фармацевтического состава, в котором он присутствует вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.